Praegu on mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) hepatoloogias üks levinumaid haigusi, mis toob kaasa elukvaliteedi halvenemise, puude ja surma. Esiteks on see tingitud NAFLD progresseerumise suurest riskist mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH), maksapuudulikkuse ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkega. NAFLD üldine levimus elanikkonnas on vahemikus 10–40%, samas kui NASH esinemissagedus on 2–4%.

NAFLD epidemioloogia ja patogenees

NAFLD kontseptsioon ühendab maksa kliiniliste ja morfoloogiliste muutuste spektri, mida esindavad steatoos, NASH, fibroos ja tsirroos, mis arenevad patsientidel, kes ei tarbi alkoholi hepatotoksilistes annustes (mitte rohkem kui 40 g etanooli päevas meestel ja mitte rohkem kui 20 g naistele). NAFLD esineb kõigis vanuserühmades, kuid metaboolse sündroomi (MS) tunnustega naistel vanuses 40–60 on suurim risk selle tekkeks.

NAFLD patogenees on tihedalt seotud insuliiniresistentsuse sündroomiga (IR), mille tulemusena kogunevad maksa triglütseriidid (TG) ja moodustub rasvhepatoos (FG) – haiguse esimene staadium ehk "tõuge". Seejärel vabanevad rasvkoest vabad rasvhapped (FFA) ja sünteesitakse de novo hepatotsüütides, aidates kaasa oksüdatiivse stressi tekkele, mis on haiguse teine ​​"tõukejõud" ja viib põletikuliste ja destruktiivsete muutuste tekkeni. maks steatohepatiidi kujul.

Maksimaalne risk NAFLD tekkeks märgiti MS-ga inimeste rühmas - need on II tüüpi suhkurtõve (DM), rasvumise ja hüpertriglütserideemiaga patsiendid. NAFLD esinemissagedus II tüüpi diabeedi ja rasvumisega patsientidel varieerub erinevate uuringute kohaselt 70-100%. Samal ajal täheldatakse II tüüpi diabeeti või glükoositaluvuse häireid (IGT) 10–75%, rasvumist 30–100%, hüpertriglütserideemiat 20–92% NAFLD-ga patsientidest. Samal ajal leitakse NAFLD märke 10-15% ilma inimestest kliinilised ilmingud SM, mille põhjuseks võivad olla muud NAFLD tekke patogeneetilised mehhanismid, näiteks soolestikus esinevate bakterite liigse vohamise sündroom või düsbioos, nagu kodumaises kirjanduses on kombeks sõnastada.

NAFLD arengu peamised mehhanismid soole düsbioosi korral on seotud A- ja C-klassi apo-lipoproteiinide sünteesi häirega, mis on TG transpordivorm väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL) moodustumise protsessis, aga ka soolestiku endotoksikoos, mis võimaldab seda seisundit pidada täiendavaks oksüdatiivse stressi allikaks (joonis).

Seos NAFLD ja IR patogeneesi vahel võimaldab pidada seda haigust üheks SM iseseisvaks komponendiks, mille kliiniline tähtsus seisneb aterosklerootiliste vaskulaarsete kahjustuste olulises progresseerumises.

Mitmed uuringud on näidanud, et NAFLD suurendab riski südame-veresoonkonna haigus(CVD) sõltumata muudest SM ennustajatest ja ilmingutest. Seda toetavad mitmed faktid, mis hõlmavad seost NAFLD ja plasma adiponektiini kontsentratsiooni vahel. On teada, et adiponektiinil on antiaterogeenne toime ja paljude prospektiivsete uuringute andmetel on selle taseme langus CVD ja SM varane ennustaja. NAFLD-ga patsientidel oli plasma adiponektiini kontsentratsioon madalam kui tervetel inimestel.

Lisaks on selles patsientide kategoorias võrreldes kontrollrühmaga oluliselt suurenenud unearteri intima (TI) paksus, mida peetakse ka usaldusväärseks ateroskleroosi subkliiniliseks tunnuseks. On tõestatud, et TI väärtus alla 0,86 mm on seotud madala CVD riskiga ja suurem kui 1,1 - kõrge riskiga. NAFLD-ga patsientidel on selle väärtus keskmiselt 1,14 mm.

Teine NAFLD-ga patsientidel leitud ateroskleroosi subkliiniline märk on endoteeli düsfunktsiooni tuvastamine, mida kinnitab õlavarrearteri endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni vähenemine NAFLD-ga patsientidel. Samal ajal on selle näitaja langus korrelatsioonis maksa morfoloogiliste muutuste astmega, sõltumata soost, vanusest, IR-st ja muudest SM komponentidest.

Seega on NAFLD patogenees lahutamatult seotud MS-ga ja juba selle patoloogia arengu fakt muudab nende patsientide prognoosi nii maksapuudulikkuse progresseerumise kui ka haigestumuse esinemissageduse olulise suurenemise näol. CVD tüsistused.

Kliinik ja diagnostika

Üldiselt iseloomustab NAFLD-d asümptomaatiline kulg, seetõttu seisab arst praktikas kõige sagedamini silmitsi biokeemilise uuringu käigus kogemata avastatud tsütolüüsi sündroomiga. Sel juhul NAFLD-ga patsient reeglina kas ei esita kaebusi või on need mittespetsiifilised asthenovegetatiivse sündroomi (nõrkus, väsimus) ja ebamugavustunde kujul paremas hüpohondriumis. Sügeluse, düspeptilise sündroomi esinemine koos kollatõve ja portaalhüpertensiooni tekkega viitavad NAFLD kaugelearenenud staadiumile.

NAFLD-ga patsientide objektiivsel uurimisel juhitakse tähelepanu hepatomegaaliale, mis esineb 50–75% -l, ja splenomegaaliale, mis avastati 25% -l patsientidest.

Laboratoorses uuringus iseloomustavad NAFLD-d järgmised muutused:

Alaniini (ALT) ja asparagiinhappe (AST) aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine mitte rohkem kui 4-5 korda, AST / ALT indeks ei ole suurem kui 2, sagedamini suureneb ALT aktiivsus;

Leeliselise fosfataasi (ALP) ja g-glutamüültranspeptidaasi (GGTP) aktiivsuse suurenemine;

Hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia;

Hüperglükeemia (NTG või 2. tüüpi diabeet);

Hüpoalbumineemia, suurenenud bilirubiini tase, trombotsütopeenia, suurenenud protrombiiniaeg kaugelearenenud NAFLD-ga patsientidel.

Peamine erinevus GH ja NASH vahel, saadaval kliiniline praktika, võib esineda tsütolüüsi biokeemilise sündroomi tõsidus.

Tuleb siiski märkida, et iseloomustavates laboratoorsetes parameetrites muutuste puudumine funktsionaalne seisund maks (ALT, AST, ALP, GGTP), ei välista põletikulise ja destruktiivse protsessi ning fibroosi esinemist.

Nagu eespool mainitud, tehakse diagnostiline otsing seoses tsütolüüsi sündroomi tuvastamisega patsiendil, samas kui II tüüpi diabeedi, kõhu rasvumise, arteriaalse hüpertensiooni ja lipiidide metabolismi häirete esinemine viitab NAFLD suurele tõenäosusele. Selle diagnoosi panemine on üsna keeruline, kuna on vaja välistada kõik muud tsütolüüsi, makrovesikulaarse steatoosi ning põletikuliste ja destruktiivsete muutuste põhjused maksas. Maksakahjustuse sekundaarne olemus tuleb välistada (tabel 1).

Diagnoosi selgitamiseks võib kasutada instrumentaalsed meetodid(ultraheliuuring (ultraheli), kompuutertomograafia (CT), magnetresonantstomograafia (MRI)), mis võimaldavad kontrollida hepatomegaaliat, hinnata kaudselt maksa steatoosi astet ja registreerida portaalhüpertensiooni teket.

Ultraheli on odav ja mõnede autorite sõnul üsna informatiivne instrumentaalne meetod maksa steatoosi diagnoosimiseks. Maksa steatoosil on 4 peamist ultraheli tunnust:

Distaalne kaja sumbumine;

Maksa difuusne hüperehhogeensus ("hele maks");

Maksa ehhogeensuse suurenemine võrreldes neerudega;

Veresoonte mustri ebaselgus.

Ultraheli eelised hõlmavad ka võimalust registreerida steatoosi tunnuste dünaamikat, sealhulgas ravi ajal.

Maksa CT-skaneerimisel on peamised steatoosi esinemise tunnused järgmised:

Maksa röntgenikiirguse tiheduse vähenemine, mis on tavaliselt 50-75 ühikut, 3-5 ühikuni (KT tegemisel ilma kontrastaine intravenoosse suurendamiseta väheneb steatoosiga maksakoe tihedus ligikaudu 1,6 ühiku võrra iga ühes sisalduva TG milligrammi kohta gramm maksakude) ;

Steatoosiga maksa röntgenikiirguse tihedus on väiksem kui põrna röntgenikiirgus;

Maksasiseste veresoonte, portaali ja alumise õõnesveeni visualiseerimine kui maksakoega võrreldes tihedamad struktuurid;

Ületamine normaalne veresooned maks madala radioaktiivse läbilaskvusega piirkondades (tüüpiline fokaalse rasvkoe degeneratsiooni korral).

Üldiselt on CT difuussete maksakahjustuste puhul vähem informatiivne kui ultraheli, kuid fokaalsete haiguste puhul on see valikmeetod.

Tänapäevase kõrgvälja MRT eelised võrreldes teiste pildistamismeetoditega on järgmised: pildi kõrge kudede kontrastsus tänu soodsale signaali-müra suhtele, võimalus saada elundist terviklik pilt mis tahes projektsioonis, samuti suur ressursse tarkvara kasutatud diferentsiaaldiagnostika.

Kuid kõik pildidiagnostika meetodid ei võimalda vaatamata üsna kõrgele teabesisaldusele hinnata steatohepatiidi nähtude olemasolu, selle aktiivsuse astet ja fibrootiliste muutuste staadiumi maksas. Seetõttu on diagnoosi kontrollimiseks vaja läbi viia punktsioonibiopsia.

Maksa punktsiooni biopsia tähtsus kliinilises praktikas on mitmetähenduslik. Ühelt poolt võimaldab ainult maksa biopsia teha diferentsiaaldiagnoosi steatoosi ja steatohepatiidi vahel, hinnata fibroosi staadiumi ning histoloogiliste andmete põhjal prognoosida haiguse edasist kulgu, samuti välistada muud maksakahjustuse põhjused. Arstide ja patsientide vähest teadlikkust meetodi teostatavuse ja ohutuse osas takistab aga punktsioonibiopsia aktiivne juurutamine praktikas.

Lisaks arutatakse endiselt aktiivselt NAFLD morfoloogilisi kriteeriume. Siiani on praktikas laialdaselt kasutatud Brunt E. (1999, 2001) pakutud klassifikatsiooni, mis jagab NAFLD-d sõltuvalt steatoosi astmest, põletiku aktiivsusest ja maksafibroosi staadiumist:

I. Jäme steatoosi astmed:

0 kraad: steatoosi pole;
1 aste: steatoos kuni 33% hepatotsüütidest;
2 aste: steatoos 33-66% hepatotsüütidest;
3. aste: steatoos üle 66%.

II. NASH kraadid:

1. aste (kerge NASH) - steatoos 1-2 kraadi, minimaalne balloondüstroofia 3. acinuse tsoonis, lobulaarne põletik - difuusne või minimaalne lümfoplasmatsüütiline infiltratsioon, portaalpõletik puudub või on minimaalne;
2. aste (mõõdukas NASH) - mis tahes astme steatoos (suured ja väikesed tilgad), mõõdukas balloondüstroofia 3. acinuse tsoonis, kerge või mõõdukas portaal- ja lobulaarne põletik 3. acinuse tsoonis, võib esineda perisinusoidset fibroosi;
3 kraadi NASH (raske NASH) - panatsinaarne steatoos (sega), raske balloondüstroofia, väljendunud lobulaarne põletik, kerge või mõõdukas portaalpõletik.

III. Fibroosi etapid:

1. etapp - perisinusoidne / peritsellulaarne fibroos 3. acinuse tsoonis, fokaalne või laialt levinud;
2. staadium - perisinusoidaalne / peritsellulaarne fibroos 3. acinuse tsoonis, fokaalne või laialt levinud periportaalne fibroos;
3. etapp - fokaalne või laialt levinud sildfibroos;
4. etapp - maksatsirroos.

Kuid mitmete autorite sõnul ei kajasta see klassifikatsioon kogu NAFLD-ga patsientidel histoloogilise uuringu käigus tuvastatud morfoloogiliste tunnuste spektrit. Hiljuti töötati olemasoleva klassifikatsiooni põhjal välja ja pakuti välja NAFLD aktiivsusskoor (NAS), mis kujutab endast punktide morfoloogiliste muutuste igakülgset hindamist ja ühendab sellised kriteeriumid nagu steatoos (0-3), lobulaarne põletik (0-2) ja balloondüstroofia.hepatotsüüdid (0-2). Punktide summa alla 3 võimaldab NASH-i välistada ja üle 5 näitab hepatiidi esinemist patsiendil. Seda skaalat kasutatakse peamiselt NAFLD-ravi efektiivsuse hindamiseks, kuna see võimaldab suhteliselt lühikese aja jooksul määrata morfoloogiliste muutuste dünaamika usaldusväärsust ravi ajal.

Juhtudel, kui punktsioonibiopsia pole võimalik, määratakse NAFLD diagnoos vastavalt algoritmile, mis võimaldab samm-sammult välistada muid maksahaigusi (tabel 2).

Tulenevalt asjaolust, et kõigil SM-ga patsientidel on risk haigestuda NAFLD-sse, rasvumise, 2. tüüpi diabeedi või IGT-ga patsiendid, lipiidide metabolismi häired vajavad täiendavat uurimist, sealhulgas kliinilisi, laboratoorseid ja instrumentaalseid meetodeid NAFLD ja eriti NASH diagnoosimiseks. Siiski ei ole NAFLD ega selle ilmingud siiani sisaldunud ei SM diagnoosi kriteeriumides ega selle esinemise kahtlusega patsientide uurimise algoritmis (tabel 3).

Patsientide sõeluuring SM prekliiniliste ilmingute staadiumis hõlmab:

Anamnees (pärilikkus, elustiil, toitumisharjumused, füüsiline aktiivsus);

Antropomeetrilised mõõtmised (kehamassiindeks (BMI), vöökoht (OT) ja puusad (OB), OT / OB indeks);

Vererõhu (BP) jälgimine, elektrokardiograafiline uuring;

Lipiidide profiili hindamine (TG, üldkolesterool, kõrge ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterool (HDL-kolesterool, LDL-kolesterool), apo-B plasma);

Tühja kõhu glükoosisisalduse määramine, glükoositaluvuse test vastavalt näidustustele;

Vere insuliin tühja kõhuga.

Võttes arvesse NAFLD sagedust, rolli ja väärtust, peaks SM-iga patsientide uurimise algoritm sisaldama kliinilisi, laboratoorseid ja instrumentaalseid meetodeid, mis võimaldavad hinnata maksa morfofunktsionaalset seisundit:

Objektiivne uurimine (hepatomegaalia, splenomegaalia hindamine, telangiektaasiate tuvastamine, palmi erüteem jne);

Kliiniline vereanalüüs (trombotsütopeenia, aneemia olemasolu);

Maksa funktsionaalset seisundit kajastavate biokeemiliste parameetrite hindamine (ALT, AST, GGTP, ALP, üldbilirubiin, protrombiin, proteinogramm);

Maksa ultraheli (steatoosi aste, hepatomegaalia, portaalhüpertensioon);

Fibrogastroduodenoskoopia (söögitoru veenilaiendite sõeluuring);

CT, MRI, maksa radioisotoopide skaneerimine;

Maksa punktsioonibiopsia.

Biopsia kohustuslikud näidustused on:

Vanus üle 45 aasta ja teadmata etioloogiaga krooniline tsütolüüs;

Teadmata etioloogiaga kroonilise tsütolüüsi kombinatsioon vähemalt kahe SM-i ilminguga, olenemata vanusest.

NAFLD kulgu on võimalik hinnata maksa histoloogilise uuringu andmete põhjal. Siiski, kui biopsia pole saadaval, on ennustajaid, mis viitavad suurele NAFLD progresseerumisriskile koos hepatiidi ja fibroosi tekkega, mis tehti kindlaks paljude vaatluste tulemuste statistilise töötlemise teel.

Need sisaldavad:

Vanus üle 45 aasta;

Naine;

KMI üle 28 kg / m 2;

ALT aktiivsuse suurenemine 2 korda või rohkem;

TG tase on üle 1,7 mmol / l;

Arteriaalse hüpertensiooni esinemine;

2. tüüpi diabeet;

IR indeks (NOMA-IR) üle 5.

Rohkem kui 2 kriteeriumi tuvastamine näitab maksafibroosi suurt riski.

Täieliku kliinilise diagnoosi koostamiseks on vaja arvesse võtta kliinilise labori- ja instrumentaaluuringu andmeid, haiguse ebasoodsa kulgemise tegurite ja muude MS komponentide tuvastamist. Kuna RHK-10 (WHO, 1998) "mittealkohoolse rasvmaksahaiguse" diagnoos ei ole veel kättesaadav, saavad selle sõnastamise praktikud teha, võttes arvesse alkohoolse maksahaiguse ja viirusliku hepatiidi diagnoosimise reegleid. Diagnoosimisel on esiteks parem märkida tunosoloogiline üksus, mille vastu NAFLD arenes, millele järgneb haiguse vorm (hepatoos või NASH), steatoosi aste (ultraheli järgi), hepatiidi aktiivsus. ja maksa fibrootiliste muutuste staadium hepatobiopsia korral. Kui morfoloogilist uuringut ei ole tehtud, on järeldus, nagu ka teiste maksahaiguste puhul, vastuvõetav: tuvastamata fibroos. Diagnostiliste leidude näited:

Rasvumine II aste. Mittealkohoolne rasvmaksa haigus: II astme steatoos (ultraheli abil), tuvastamata fibroos (biopsiat ei tehtud).

Hüpertensioon II staadium. I astme arteriaalne hüpertensioon, risk on kõrge. Sekundaarne düslipoproteineemia, kombineeritud. Esmadiagnoositud suhkurtõbi. Rasvumine I aste. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus: mittealkohoolne steatohepatiit, mõõdukas aktiivsus, 2. staadiumi fibrootilised muutused (periportaalne fibroos).

2. tüüpi suhkurtõbi, kompenseeritud. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus: mittealkohoolne steatohepatiit, väljendunud aktiivsus ( raske kurss), väljendunud (sild)fibroos.

II tüüpi suhkurtõbi, dekompenseeritud. Maksatsirroos raske mittealkohoolse steatohepatiidi tagajärjel, subkompenseeritud, B klass, raske portaalhüpertensioon, astsiit, II astme söögitoru veenilaiendid.

NAFLD ravi

NAFLD ebasoodsa kulgemise suure tõenäosuse tõttu, eriti kombinatsioonis SM teiste ilmingutega, vajavad kõik patsiendid, olenemata haiguse tõsidusest, dünaamilist jälgimist ja ravi. Siiski ei ole NAFLD-ga patsientide raviks standardiseeritud ravimeetodeid veel välja töötatud.

NAFLD-ga patsientidel kasutatavad ravisuunad põhinevad haiguse arengu mehhanismidel, mis hõlmavad eelkõige IR-sündroomi ja oksüdatiivset stressi, mistõttu on selle patsientide kategooria olulisemad ülesanded:

1. metaboolsete häirete korrigeerimine:

Kaalulangus (dieet ja treening);

raku retseptorite tundlikkuse suurendamine insuliini suhtes (metformiin, tiasolidiindioonid);

TG taseme langus (fibraadid, statiinid);

TNFa (pentoksüfülliini) kontsentratsiooni langus;

Antihüpertensiivne ravi (angiotensiin II retseptori antagonistid);

oksüdatiivse stressi ravi:

Antioksüdandid ja hepatoprotektorid (E-vitamiin, silibiniin, betaiin, N-atsetüültsüsteiin, ursodeoksükoolhape (UDC), a-lipoehape (ALA));

soolestiku mikrobiotsenoosi taastamine (eubiootikumid, probiootikumid, prebiootikumid).

Dieet. Võttes arvesse kaasaegseid ideid NAFLD etioloogia, patogeneesi ja progresseerumistegurite kohta, soovitatakse patsientidel järgmist. toitumispõhimõtted:

Ülekaalulisuse ja rasvumisega patsientidele - dieedi koguenergia väärtuse vähenemine. Päevane kalorisisaldus valitakse individuaalselt sõltuvalt kehakaalust, vanusest, soost, kehalise aktiivsuse tasemest spetsiaalsete valemite abil. Esiteks arvutatakse põhiainevahetuseks vajalik kalorite arv:

naistele:

18–30 aastat vana: (0,06 × kaal kg + 2,037) × 240
31–60 aastat: (0,034 × kaal kg + 3,54) × 240
üle 60: (0,04 × kaal kg + 2,76) × 240

meeste:

18–30 aastat vana: (0,06 × kaal kg + 2,9) × 240
31–60 aastat: (0,05 × kaal kg + 3,65) × 240
üle 60-aastased: (0,05 × kaal kg + 2,46) × 240.

Saadud väärtus korrutatakse kehalise aktiivsuse koefitsiendiga (1,1 - madal aktiivsus, 1,3 - mõõdukas, 1,5 - raske füüsiline töö või aktiivne sport) ja saadakse päevase dieedi kalorisisaldus. Kehakaalu vähendamiseks lahutatakse päevase energiatarbimise arvestuslikust väärtusest 500-700 kcal. Minimaalne päevane kalorikogus peaks aga naistel olema vähemalt 1200 kcal ja meestel vähemalt 1500 kcal. On tõestatud, et 5-10% kehakaalu langusega kaasneb hepatosplenomegaalia, ALAT, AST aktiivsuse vähenemine ja korrelatsioon maksa steatoosi regressiooniga. Tuleb märkida, et kiire kaalulangus võib põhjustada "ägeda" NASH väljakujunemist koos portaalfibroosi moodustumisega, tsentraalset nekroosi põletikulise aktiivsuse olulise suurenemise taustal, mis on tingitud maksa FFA-ga varustatuse suurenemisest. perifeerse lipolüüsi taustal. NAFLD-ga rasvunud patsientide puhul on ohutu ja tõhus vähendada kehakaalu 500 g nädalas lastel ja 1600 g nädalas täiskasvanutel.

Rasvade piiramine 25-30% toidu energiasisaldusest;

Polüküllastumata ja küllastunud rasvhapete (FA) suhe toidus on üle 1 (v.a või, loomsed rasvad, kõva margariin jm, polüküllastumata rasvhapete rikka toidu söömine - taimeõli, mereannid, kala, linnuliha, oliivid, pähklid , võttes arvesse energianõudlust);

Kõrge kolesteroolisisaldusega toiduainete tarbimise vähendamine (mitte üle 300 mg päevas) – välja arvatud kõrvalsaadused (maks, neerud), kaaviar, munakollane, toorsuitsuvorstid, rasvane liha ja piimatooted;

Selliste toiduainete töötlemise tulemusena valmistatud toitude kõrvaldamine nagu praadimine, praadimine jne;

Toidu rikastamine vitamiinide ja looduslike prebiootikumidega (puuviljad, maapirn, porrulauk, artišokk);

IGT ja II tüüpi diabeediga patsientide jaoks on oluline dieet, mis välistab lihtsad ja komplekssüsivesikud, mis aitab kaasa metaboolse kontrolli saavutamisele.

... Harjutus on NAFLD-ga patsientide ravimise eeltingimus. Sellel on positiivne mõju kehakaalu langusele ja insuliinitundlikkusele, suurendades samal ajal FFA-de voolu lihaskoesse, kus need oksüdeeritakse, vähendades seeläbi IR-i. IR-i vähenemise aste on reeglina korrelatsioonis füüsilise koormuse intensiivsusega, mida soovitatakse teha vähemalt 3-4 korda nädalas, kestus 30-40 minutit.

Rakuretseptorite tundlikkuse suurendamine insuliini suhtes ... Põhiliseks ravimid IR-sündroomi raviks NAFLD-ga patsientidel võib omistada insuliini sensibilisaatoreid - biguaniidid (metformiin) ja tiasolidiindioonid (pioglitasoon, rosiglitasoon) - ravimid, mis suurendavad rakuretseptorite tundlikkust insuliini suhtes. Andmerakenduse kogemus ravimid näitab positiivset mõju NAFLD kliinilistele ja morfoloogilistele ilmingutele tsütolüütilise sündroomi näitajate aktiivsuse, steatoosi ja põletiku astme vähenemise näol. Kuid üldiselt nõuab nende ravimite kasutamise küsimus NAFLD-ga patsientidel täiendavaid uuringuid, mis on tingitud adekvaatsete meetodite puudumisest ravi (hepatobiopsia) efektiivsuse jälgimiseks tehtud töödes.

Lipiidide taset alandavad ravimid ... Arvestades haiguse patogeneesi, võib NAFLD-ga patsientidel kasutada fibraadirühma lipiidide taset alandavaid ravimeid. Klofibraadi määramise uuringu tulemused NAFLD-ga patsientidel näitasid aga selle ebaefektiivsust. Ei tohiks unustada võimalust haigestuda fibraadist põhjustatud hepatiiti. Seoses statiinidega on ka mitmeid vastunäidustusi, mis on seotud nende hepatotoksilise toimega. Üldiselt on tehtud töö andmed vastuolulised ja viitavad vajadusele täiendavalt uurida nende ravimite kasutamise võimalust NAFLD-ga patsientidel.

Pentoksüfülliin. Kasvaja nekrotiseeriva faktori a (TNFa) kontsentratsiooni vähenemine on NAFLD progresseerumise jaoks oluline. Kõrge bioloogilise aktiivsusega TNFa suurendab IR-d ja põhjustab oksüdatiivse stressi teket. Selle taseme langus veres on seotud NAFLD kliiniliste ja morfoloogiliste ilmingute regressiooniga. Sarnane toime ilmnes ka pentoksüfülliini puhul. Selle ravimi väljakirjutamine NASH-ga patsientidele ööpäevases annuses 1200 mg 12 kuu jooksul oli seotud tsütolüütilise sündroomi näitajate vähenemisega ja histoloogiliste näitajate olulise paranemisega 67% patsientidest.

Angiotensiin II retseptori antagonistid. Selle lähenemisviisi kujunemine on tingitud angiotensiini rollist NASH progresseerumisel. Leiti, et see, soodustades müofibroblastide proliferatsiooni, rakkude migratsiooni, kollageeni ja põletikueelsete tsütokiinide sünteesi, aktiveerib fibrogeneesi protsesse maksas. Seetõttu uuritakse praegu võimalust kasutada angiotensiini retseptori blokaatoreid NAFLD-ga patsientidel. Niisiis, losartaani võtmine NASH-ga patsientidel ja arteriaalne hüpertensioon päevaannuses 50 mg 38 nädala jooksul põhjustas ALT ja GGTP olulise languse, mis kaasnes steatoosi ja põletikulise aktiivsuse vähenemisega.

Antioksüdandid Antioksüdantide kasutamine NAFLD-ga patsientidel on õigustatud oksüdatiivse stressi olemasoluga, mida kinnitab oksüdatiivse stressi markeri - tioredoksiini - NASH-ga patsientide plasma suurenemine ja antioksüdantsete tegurite kontsentratsiooni vähenemine. Praegu uuritakse aktiivselt E-vitamiini kasutamise võimalust, mille tõhusust on tõestanud mitmed uuringud. Samuti on mitmeid välis- ja kodumaiseid töid, mis on pühendatud UDC mõju hindamisele maksa morfofunktsionaalsele seisundile. Selle hüdrofiilse happe toimemehhanismid on seotud asjaoluga, et normaliseerides sapphapete ja mitmete bioloogiliselt aktiivsete ainete hepatoenteraalset tsirkulatsiooni, tõrjudes välja toksilised sapphapped, aitab see eemaldada liigset kolesterooli hepatotsüütides, vähendades selle sünteesi ja imendumist. soolestikust. UDC-l on ka tsütoprotektiivne ja antiapoptootiline toime, takistades oksüdatiivse stressi teket, mistõttu on võimalik seda kasutada NAFLD mõlemas etapis.

Seoses ALAga leiti, et sellel on pleiotroopne toime kogu organismile, avaldades positiivset mõju energiale, lipiididele (inhibeerib kolesterooli sünteesi, pärsib FFA vabanemist rasvkoest, mis takistab hepatotsüütide steatoosi teket) ja süsivesikute (vähendab IR-d, suurendab glükoosirakkude omastamist ja kasutamist, suurendab raku retseptorite tundlikkust insuliini suhtes) ainevahetuse tüübid.

Lisaks on madala oksüdatsiooni-redutseerimispotentsiaaliga ALA-l võimas antioksüdantne toime, toimides otse maksale, see aitab suurendada detoksifitseerivaid aineid hepatotsüütides (taastab glutatiooni) ja parandab morfoloogilisi muutusi.

Soolestiku mikrobiotsenoosi taastamine. Kahjuks viitab enamik teoseid, mis kinnitavad soole düsbioosi patogeneetilist rolli NAFLD tekkes ja antibakteriaalsete ravimite efektiivsust selle nosoloogia ravis, eelmise sajandi 80.-90.

Seetõttu on küsimus soolestiku kanalisatsiooni läbiviimisest antibakteriaalsed ravimid jääb avatuks. Antibiootikume soovitatakse kasutada ainult siis, kui soolestikus on tõestatud tundlik oportunistlik floora või pärast seda on tekkinud haigus. kirurgiline ravi peal kõhuõõnde nt "adduktori ahela sündroom". Valiku eeliseks on sel juhul ravimid, millel on võime sapis hästi akumuleeruda, põhjustades sekundaarset läbimist. seedetrakti, mis hõlmavad esimese põlvkonna fluorokinoloone (tsiprofloksatsiini). Võib kasutada ka soolestiku antiseptikume, nagu metronidasool või nifuroksasiid, ja mitteimenduvaid ravimeid, nagu rifaksimiin.

Kõigil muudel juhtudel, kui antibiootikumide kasutamise näidustused puuduvad, tuleks NAFLD-ga patsientide soolte kanalisatsiooni läbi viia prebiootikumidega ja sel juhul on valitud ravim Eubicor. Selle eeliseks on tasakaalustatud koostis, mis sisaldab kiudaineid ja veinipärmi ( S. vini). Lisaks võimsale prebiootilisele toimele on Eubicoril head sorptsiooniomadused, mis võimaldab mitte ainult taastada normaalne mikrofloora, aga ka võõrutusravi läbiviimiseks. Uuringutulemuste kohaselt aitas Eubicori võtmine selles patsientide kategoorias kaasa düslipoproteineemia täiendavale vähenemisele ja insuliinitundlikkuse suurenemisele.

Alkoholivaba FG ravi

Üldiselt on NAFLD ravis kasutatavate ravimite nõuded üsna kõrged. Esiteks peaksid need olema hepatotoksilisuse seisukohalt võimalikult ohutud, soovitav on ka nende positiivne mõju maksa kliiniliste, laboratoorsete ja morfoloogiliste muutuste parandamisel.

Oma kogemused NAFLD-ga patsientide ravimisel hepatoosi staadiumis seisnevad ALA ja Eubicori kombinatsiooni kasutamises. ALA (ravim "Berlition", tootja - Berlin-Chemie, Saksamaa) määrati 600 RÜ intravenoosselt 14 päevaks, üleminekuga suukaudsele manustamisele samas päevases annuses, üks kord 6 kuu jooksul. Eubikori määrati 2 kotikest 3 korda päevas söögi ajal. Töö tulemused näitasid Berlitioni ja Eubikori positiivset mõju mitte ainult lipiidide ja süsivesikute ainevahetuse näitajatele, vaid ka rasvade degeneratsiooni astmele maksas, tuginedes ultraheli- ja morfoloogiliste uuringute tulemustele. Nende muutuste positiivne dünaamika on oluline nii süsteemse IR kujunemisel, mis on SM-i arengu peamiseks põhjuseks, kui ka NAFLD enda kulgemise ja NASH arengu seisukohalt. Seetõttu võib neid ravimeid koos mitteravimiraviga pidada NAFLD - GI esimese etapi põhiravi vahendiks.

NASH-ravi

NASH-i patsientide arenguga intensiivistas haiguse ravi metformiini (Siofor, tootja - Berlin-Chemie, Saksamaa) täiendava kombinatsiooniga UDC-ga (Ursosan by PRO.MED.CS Praha) annuses 1500 mg päevas. as) annuses 15 mg 1 kg kehakaalu kohta ühekordse annusega tund pärast õhtusööki. Ravi kestus valiti individuaalselt, reeglina oli see vähemalt 6 kuud, mõnikord ulatudes 12 või enama kuuni. Kursuse kestus sõltus kliiniliste ilmingute raskusastmest, laboratoorsete ja instrumentaalsete parameetrite vastavusest ja dünaamikast ravi ajal. Nende ravimite määramisega kaasnes mitte ainult haiguse kliiniliste ja laboratoorsete ilmingute vähenemine, vaid ka maksa histoloogiline pilt oluliselt paranenud. Samal ajal oli selle patsientide kategooria kombineeritud ravi valikmeetod, kuna tsütolüüsi sündroomide, kolestaasi, aga ka rasvade ja süsivesikute metabolismi näitajate dünaamika oli samaaegselt Siofori, Berlitioni ja Ursosani saanud rühmas. oli olulisem. Ravi taustal ilmnes NASH-ga patsientidel ka rasvade degeneratsiooni vastupidine areng, põletikuliste muutuste raskusaste vähenes oluliselt ja fibroosi staadiumi progresseerumist maksas ei täheldatud. Seega mõjutab kombineeritud ravi metaboolsete häirete tekke peamisi etiopatogeneetilisi mehhanisme, viib lipiidide ja süsivesikute metabolismi paranemiseni HDL-i, TG- ja IR-indeksi normaliseerumise kujul NASH-ga patsientidel.

UDC (Ursosan) 15 mg / kg / päevas.

Lipiidide taset alandav dieet;

Füüsiline aktiivsus - vähemalt 3-4 korda nädalas 30-40 minutit;

Diabeedi kompenseerimine (dieedi taustal kombinatsioonis suukaudsete antihüperglükeemiliste ravimite või insuliiniga);

Eubikor 2 kotikest 3 korda päevas;

Metformiin (Siofor) individuaalselt valitud annuses, sõltuvalt glükeemia tasemest (ärge määrake NAFLD kaugelearenenud vormidega patsientidele, kellel on laktaatsidoosi ohu tõttu maksapuudulikkus);

ALK (Berlition) 600 ühikut päevas;

UDC (Ursosan) 15 mg / kg / päevas.

Arteriaalne hüpertensioon NAFLD-ga patsientidel on üks fibroosi progresseerumise riskitegureid, seetõttu tuleks vererõhu (BP) korrigeerimiseks antihüpertensiivse ravimi valimisel eelistada angiotensiin II retseptori antagonistide rühma kuuluvaid ravimeid. Soovitatav algoritm NAFLD ja arteriaalse hüpertensiooniga patsientide ravi valimiseks:

Seega õigeaegne diagnoosimine NAFLD ja haiguse ebasoodsa kulgemise võimalike riskitegurite väljaselgitamine on olulised, kuna nende arvestamine võimaldab valida adekvaatse ravimeetodi, mis hoiab ära NAFLD edasise progresseerumise. Sellega seoses tuleb maksa morfofunktsionaalse seisundi hindamiseks uurida kõiki MS-ga patsiente, kellel on suur tõenäosus haigestuda NAFLD-i ja eriti NASH-i. Samal ajal, hoolimata asjaolust, et NAFLD diagnoosimise ja ravi standardite kujundamine on endiselt lahendamata, saavad arstid olemasolevast vajadusest lähtuvalt kasutada väljapakutud algoritme oma praktikas.

Kirjandusküsimuste korral pöörduge toimetusse.

S. N. Mekhtiev
V. B. Grinevitš, meditsiiniteaduste doktor, professor
Yu.A. Kravchuk, meditsiiniteaduste kandidaat
A. V. Braštšenkova
VMA neid. S. M. Kirov, Peterburi

Kaasaegsed kontseptsioonid mittealkohoolse rasvmaksahaiguse patogeneesist

E. P. Kosobian, O. M. Smirnova

FGU Endokrinoloogiauuringute Keskus, Moskva (direktor - RASi ja RAMSi akadeemik I.I.Dedov)

Mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) on tavaline krooniline maksahaigus, mida iseloomustab rasvapiiskade ebanormaalne kogunemine, mis ei ole seotud alkoholitarbimisega. NAFLD on sageli osa muudest haigustest, nagu metaboolne sündroom, suhkurtõbi, rasvumine, ja aitab kaasa südame-veresoonkonna haiguste (CVD) levimusele elanikkonnas.

Haiguse asümptomaatiline kulg, raskused selle diagnoosimisel, NAFLD ravi ühtse kontseptsiooni puudumine - tegelikud probleemid mis nõuavad põhjalikumat uurimist ja väärivad paljude spetsialistide tähelepanu.

Märksõnad: mittealkohoolne rasvmaksa haigus, tsirroos, lipiidid, tsütolüüs, ensüümid

Praegused kontseptsioonid mittealkohoolse rasvmaksahaiguse patogeneesist

Kosobyan E.P., Smirnova O.M.

Endokrinoloogiauuringute keskus, Moskva

Mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD) - tavaline krooniline maksahaigus, mida iseloomustab rasvatilkade patoloogiline kogunemine, mis ei ole seotud alkoholiga. NAFLD on sageli osa muudest haigustest, nagu metaboolne sündroom, diabeet, rasvumine, ja aitab kaasa CVD levimusele elanikkonna hulgas.

Asümptomaatiline haigus, diagnoosimise keerukus, ühtse ravikontseptsiooni puudumine NAFLD - aktuaalsed teemad, mis nõuavad põhjalikumat uurimist ja väärivad laia spetsialistide ringi tähelepanu.

Märksõnad: mittealkohoolne rasvmaksa haigus, tsirroos, lipiidid, tsütolüüs, ensüümid

Alkoholivaba rasvmaksahaigus (NAFLD) on nüüdseks ülemaailmselt tunnustatud kui levinud krooniline maksahaigus, mis võib olla ka teiste haiguste, nagu metaboolne sündroom (MS), suhkurtõbi (DM) ja rasvumine, komponent.

Teerajajaks Ludwig jt. 1980. aastal avaldas maksa biopsiate uuringu andmed alkohoolse hepatiidi tüüpilise morfoloogilise pildiga patsientidel, ilma et oleks viidatud alkoholi tarvitamisele hepatotoksilistes annustes, ja sõnastas "mittealkohoolse steatohepatiidi" kontseptsiooni.

NAFLD kaasaegne kontseptsioon hõlmab maksakahjustuste spektrit, mis hõlmab selle kolme peamist vormi: rasvhepatoos (FH), mittealkohoolne (metaboolne) steatohepatiit (NASH) ja tsirroos (progresseeruva NASH tagajärjena). Harva võib hepatotsellulaarne kartsinoom põhjustada NASH-i.

FG (kirjanduses kasutatakse ka termineid: maksa steatoos, rasvmaks, rasvmaks) on haigus või sündroom, mis on põhjustatud maksarakkude rasvade degeneratsioonist. Seda iseloomustab patoloogiline - intra- ja (või) ekstratsellulaarne - rasvatilkade ladestumine. GH morfoloogiliseks kriteeriumiks on triglütseriidide sisaldus maksas üle 5-10% kuivkaalust.

NASH on haigus, mida iseloomustab maksaensüümide aktiivsuse tõus veres ja morfoloogilised muutused maksa biopsiates, mis on sarnased alkohoolse hepatiidi korral – rasvade degeneratsioon (FD) koos põletikulise reaktsiooni ja fibroosiga; NASH-iga inimesed ei tarbi aga alkoholi koguses, mis võib maksa kahjustada.

Viimastel aastatel on huvi selle probleemi vastu kasvanud, mis on tingitud eelkõige haigestunud rasvumise sagenemisest tööstusriikide elanikkonna hulgas ja sellele järgnenud NAFLD esinemissageduse suurenemisest. SM-ga patsientidel on NAFLD-i tekke oht suurim. On kindlaks tehtud esinemissageduse pidev suurenemine.

Kuna suremus südame-veresoonkonna haigustesse (CVD) on maailmas 1. kohal, muutub NAFLD veelgi olulisemaks, kuna läbi viidud uuringud annavad kindlaid tõendeid suurenenud riski kohta nendel patsientidel. Eeldatakse, et enamikul neist areneb pikas perspektiivis CVD.

NAFLD tegelik levimus pole teada, kuid viimaste uuringute kohaselt võib NAFLD ja NASH levimus üldpopulatsioonis ulatuda vastavalt 20-24 ja 3%-ni. Uuringud on näidanud, et insuliiniresistentsusega seotud haiguste korral tuvastatakse 74% juhtudest iseloomulikud muutused maksas.

NAFLD levimus on kõrge insuliiniresistentsuse ja selliste haigustega inimestel nagu rasvumine, 2. tüüpi diabeet (T2DM), düslipideemia ja MS. MS ja NAFLD on tavaliselt kombineeritud ning MS olemasolu ennustab sageli NAFLD edasist arengut. Niisiis tuvastatakse ultraheli abil T2DM-i rasvhepatoos 50% ja 75% juhtudest. Ühes ultraheliuuringut kasutanud uuringus leiti, et FH esines 48% metaboolse sündroomiga diagnoositud patsientidest. Samas uuringus diagnoositi GH 39%-l patsientidest, kelle kehamassiindeks (KMI) oli 25 kg/m2 või rohkem, 41%-l diagnoositud suhkurtõvega ja 32%-l düslipideemiaga patsientidest.

Maksa fibrogeneesi täpseid mehhanisme pole aga veel selgitatud. Fibroosi esineb 20–37% NAFLD-ga patsientidest. 20% -l neist moodustub tsirroos 20 aasta jooksul koos hepatotsellulaarse puudulikkuse tekkega. Rahvastikuuuringud näitavad, et 60–80% krüptogeensest maksatsirroosist on NASH tagajärg.

On kindlaks tehtud, et T2DM ja NASH kombinatsioon suurendab maksatsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi tekkeriski 2–2,5 korda (Bilanin E. et al., 2007). Lisaks tuvastati NAFLD-ga patsientidel kombinatsioonis diabeediga ja ilma diabeedita CVD suurem esinemissagedus kui patsientidel, kellel ei olnud NAFLD-d väljaspool

sõltuvalt ülekaalulisusest ja traditsioonilistest SVH riskifaktoritest.

Patogenees

NASH-i patogenees pole täielikult teada. Hepatotsellulaarsete lipiidide põhikomponendid on triglütseriidid (TG), mille sünteesi substraatideks on rasvhapped ja glütserofosfaat. Rasvade tilkade kogunemine maksa võib olla tingitud vabade rasvhapete liigsest tarnimisest maksa või nende suurenenud sünteesist maksas endas atsetüülkoensüüm A-st, eriti viimase ülejäägi korral. Glütserofosfaadi allikad hepatotsüütides on: a) glütserool, mis tekib lipiidide hüdrolüüsi käigus; b) glükoos, mis glükolüüsi käigus muutub fosfatiidhappeks, mis käivitab TG sünteesireaktsioonid. Seega sõltub TG tootmine hepatotsüütides otseselt rasvhapete, atsetüülkoensüümi A ja glükoosi sisaldusest selles. Kui triglütseriidide moodustumine domineerib lipoproteiinide sünteesi ja viimaste eritumise üle hepatotsüütidest väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL) kujul, koguneb hepatotsüütidesse rasv, mis põhjustab vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesside kiirenemist. lipiidide kogunemine lipiidide peroksüdatsiooniproduktide (LPO) ja maksarakkude nekroosi tekkega. LPO toodete akumuleerumine on omakorda seotud lämmastikoksiidi metabolismiga, nimelt selle liigtarbimisega, mis süvendab endoteeli düsfunktsiooni, soodustab arteriaalse hüpertensiooni progresseerumist ja kardiovaskulaarsete tüsistuste teket. Pikaajaline hüpertriglütserideemia insuliiniresistentsuse tingimustes häirib endoteelist sõltuvat vasodilatatsiooni, põhjustab oksüdatiivset stressi ja on varajase ateroskleroosi kõige olulisem riskitegur.

Kõrge kalorsusega dieet, istuv eluviis põhjustab geneetilise eelsoodumusega inimestel tõsist söömisjärgset hüperlipideemiat, samuti lipolüüsi aktiveerumist ja selle tulemusena liigset vabade rasvhapete (FFA) moodustumist, millel on otsene lipotoksiline toime pankrease β-le. rakud; stimuleerib glükogenolüüsi maksas. Liigne FFA kontsentratsioon ja söögijärgne hüperlipideemia on täiendavad insuliiniresistentsuse, hüperinsulineemia ja ateroskleroosi ennustajad.

Insuliin on atsetüül-CoA karboksülaasi (ACC) ja rasvhapete süntetaasi (FAS) stimulaator, mis on peamised ensüümid, mis käivitavad de novo lipogeneesi, mis põhjustab maksa steatoosi. FFA-del on otsene ja vahendatud LPO toksilisus. Nende toime põhjustab K / NaATPaasi inhibeerimist, glükolüüsi pärssimist, oksüdatiivse fosforüülimise lahtisidumist, PPAR-a raja aktiveerimist liigse FFA ärakasutamiseks. Hepatotsüütide membraani FFA toksilisuse eest kaitsvate omaduste vähenemisega kaasneb mitokondrite otsene või vahendatud oksüdatiivne stressikahjustus, hepatotsüütide apoptoos ja nekroos. Oksüdatiivse stressi ja tsütokiinide koostoime toob kaasa häireid maksa tähtrakkude (HSC) - peamiste ekstratsellulaarse kollageenimaatriksi (ECM) tootjate - toimimises, mis põhjustab fibrogeneesi-fibrolüüsi tasakaalustamatuse ja fibrogeneesi aktiveerimise. Oksüdatiivsed stressiproduktid on võimelised indutseerima ECM-i sünteesi isegi hepatotsüütide ja põletiku olulise kahjustuse puudumisel. Korduvate kahjustuste tõttu peegeldab fibrillaarse rakuvälise maatriksi kuhjumine tõhusa ümberkujundamise ja regenereerimise võimatust. Protsessiga otseselt seotud on ka epiteeli-mesenhümaalse interaktsiooni rikkumine, mida täheldatakse kõigis proliferatiivsetes protsessides.

protsessid, mis on seotud kolangiotsüütide kahjustusega. Sel juhul toimub rakuvälist maatriksit tootvate rakkude proliferatsioon ja fibrogeneesi progresseerumine koos. Kliinilisest vaatenurgast võivad need protsessid põhjustada maksatsirroosi teket.

NAFLD patogeneesi tavaline mudel on "kahe tabamuse" teooria. Esimene löök on ID areng, teine ​​- steatohepatiit. Rasvumise, eriti vistseraalse rasvumise korral suureneb FFA-ga varustatus maksaga ja tekib maksa steatoos, mida peetakse "esimeseks löögiks". Insuliiniresistentsuse tingimustes suureneb lipolüüs rasvkoes, liigne FFA satub maksa. Selle tulemusena suureneb järsult rasvhapete hulk hepatotsüütide tsütoplasmas ja moodustub hepatotsüütide rasvhapete degeneratsioon. Samaaegselt või järjestikku tekib oksüdatiivne stress – "teine ​​löök" koos põletikulise reaktsiooni tekke ja steatohepatiidi tekkega.

Vistseraalne rasvkude, erinevalt nahaalusest koest, on verevarustuse poolest rikkam ja innerveeritud. Vistseraalse rasvkoe adipotsüüdid, millel on kõrge tundlikkus katehhoolamiinide lipolüütilise toime suhtes ja madal tundlikkus insuliini lipolüütilise toime suhtes, eritavad FFA-d otse portaalveeni. Kõrged kontsentratsioonid FFA-d muutuvad ühelt poolt aterogeensete lipoproteiinide moodustumise substraadiks, teisest küljest takistavad nad insuliini seondumist hepatotsüütidega, mis põhjustab hüperinsulineemiat ja võimendab insuliiniresistentsust. Insuliiniresistentsus soodustab rasvhapete kogunemist maksas. Seega tuleks NAFLD-d vaadelda kui dünaamilist protsessi, mis toimub maksa perifeersete ja metaboolsete muutuste ristumiskohas, kus maksa steatoos ja insuliiniresistentsus võimendavad teineteise toimet.

Insuliin on juhtival kohal mitokondriaalse | 3-oksüdatsiooni ja VLDL-kolesterooli sünteesi lipolüüsi ja hepatotsüütide eraldumise reguleerimisel. Insuliiniresistentsus mängib NAFLD patogeneesis olulist rolli. See oli eeltingimus insuliiniresistentsuse seose uurimiseks kompenseeriva hüperinsulineemia ja NAFLD-ga.

Erinevad mediaatorid (FFA, tuumori nekroosifaktor-a (TNF-a), adiponektiin jt) erituvad aktiivselt rasvkoes ja reguleerivad retseptorite tundlikkust insuliini suhtes ning osalevad ka aterogeneesis, mis suurendab SVH riski.

Energia salvestamine maksas toimub TG ladestumise kaudu apoproteiini B-100 (Apo-B100) osalusel, mis seondub valgu mikrosomaalse triglütseriidide transporteriga (MPT) ja viib TG-sid sisaldava kogumi moodustumiseni, mis möödub. VLDL-i.

Insuliin takistab Apo-B100 hävimist ja stimuleerib spetsiifilist adipotsüütide faktorit SNEBP-1C (adipotsüütide (ADD-1) määramise ja diferentseerumise tegur. Pikaajalise positiivse energiabilansi korral suurendab insuliin selle ekspressiooni; liigse rasvasisalduse tõttu happed aktiveeritakse PPAYA-y süsteem.Need kaks süsteemi suurendavad rasvade säilitamisel osalevate võtmeensüümide ekspressiooni Iga rasvarakk suureneb ja talletab rohkem rasva Nende süsteemide aktiveerimine stimuleerib ka eel-adipotsüütide diferentseerumist uuteks adipotsüütideks Seega võib pikaajaline positiivne energiabilanss kaasa tuua nii adipotsüütide suuruse suurenemise (hüpertroofia) kui ka nende arvu suurenemise (hüperplaasia).

Leiti, et rasvumine stimuleerib endokanabinoidsüsteemi, põhjustades C1-retseptorite hüperaktiveerumist, eriti kannabinoidiretseptori agonisti anandamiidi üleekspressiooni kaudu, mis aktiveerib.

aktiveerib Cbl retseptori, mis põhjustab SREBP-lC üleekspressiooni ja sellest tulenevalt de novo lipogeneesi suurenemist maksas ja fibrogeneesi. Endokanabinoidsüsteem kutsub esile perifeerse lipolüüsi lipoproteiini lipaasi aktiveerimise ja adiponektiini tootmise pärssimise kaudu.

Adiponektiin on rasvkoe hormoon, mis on insuliini sensibilisaator ja antiaterogeenne faktor. On leitud, et rasvunud inimestel on selle tase langenud. Adiponektiin takistab apoptoosi ja nekroosi nähtust hepatotsüütides, vähendades TNF-a tootmist ja PPAR-a-aktiivsuse indutseerimist.

Adiponektiin inaktiveerib AKK ja rasvhappeid, kuid aktiveerib maksa karnitiini palmitoüültransferaasi (KPP-I), mis osaleb FA-de sünteesis. EPP-I, mis asub mitokondrite välismembraani sisepinnal, on kiirust piirav ensüüm FA transpordi etapp malonüül- ja A tase. Süsivesikute tarbimisel suureneb malonüül-KoA kontsentratsioon rakus ja see pärsib EPP-! ja lülitab ainevahetuse rasvhapete ja triglütseriidide sünteesiks.

Adiponektiini antagonist on leptiin, teine ​​rasvkoe tsütokiin. See on vajalik 3KO aktiveerimiseks ja fibroosi tekkeks.

SREBP-lC aktiveerib ka maksa retseptor LXR-a, mis toimib kolesteroolisensorina, mis aktiveeritakse vastusena rakusisese kolesterooli taseme tõusule hepatotsüütides ja teistes rakutüüpides. See indutseerib retinoidi kaudu AKK, ZhKS ja SREBP-lC transkriptsiooni X-a retseptor(RXR-a), samuti maksa SCD-l geeni transkriptsioon, mis vastutab rasvhapete tootmise eest.

Leiti, et RXR-a vahendab PPAR-a transkriptsioonilist aktiivsust, mis on happetundlik.

maksa tuumaretseptor. Selle aktiveerimine suurendab rasvhapete kättesaadavust oksüdatsiooniks, mis viib nende sisalduse olulise vähenemiseni maksas. Eksogeensete PPAR-a-agonistide kasutamine takistab NAFLD-d rasvunud hiirtel ja soodustab selle regressiooni NAFLD eksperimentaalsetes mudelites.

On teada, et NAFLD-ga patsientidel väheneb gelliini, maos ja kaksteistsõrmiksooles toodetava hormooni, mis on keskne söögiisu stimulant, tase. Ghrelin indutseerib ACC ja GST ekspressiooni. On oletatud, et greliini taset võib pidada toitumisvaegustega patsientidel GI eelkäijaks.

Rasvunud inimestel suureneb TNF-a kontsentratsioon seerumis.

TNF-a aktiveerib kaitsvaid põletikulisi reaktsioone stimuleerivat valku – kappa kinaasi-beeta (1KK | 3) inhibiitorit adipotsüütides ja hepatotsüütides, mis põhjustab insuliini seondumise rikkumist retseptoriga. TNF-a toime 1. tüüpi insuliiniretseptorile (IRS-1) avaldub selle fosforüülimises, mille tulemusena väheneb selle afiinsus insuliini suhtes, erilise transpordivalgu GLUT4 koguses, mis tagab glükoosi sisenemise rakku. , väheneb, mis väljendub glükoosirakkude omastamise ja kasutamise vähenemises, hüperglükeemia suurenemises, mis põhjustab veresoonte endoteeli kahjustusi ja T2DM moodustumist. TNF-a mõjul olevad veresoone seina silelihased ja endoteelirakud suurendavad monotsüütilise kemotaktilise valgu-1 (MCP-1) tootmist, mis mängib juhtivat rolli ateroskleroosi patogeneesis.

Tähelepanuväärne on asjaolu, et tsütokiinid on üks peamisi maksa regeneratsiooni stimulaatoreid. On teada, et TNF-a on võimeline algatama maksanekroosi, kuid tavaliselt

Hüpertroofia, hüperplaasia ja rasvkoe kahjustus

t põletikuvastased tsütokiinid t FFA

t Insuliiniresistentsus

t Insuliiniresistentsus t Põletikuvastased tsütokiinid

Rasvane degeneratsioon NASH tsirroos

põletik

lipotoksilisus

t CRP, MCP-1 t fibrinogeen t PAI-1

t oksüdatiivne stress (LPO, NO) t TG-VLDL, LDL ja HDL

t Hüperglükeemia

t söögijärgne hüperlipideemia t insuliiniresistentsus

Riis. 1. NAFLD patogeneesi skeem

Tabel 1

Südame-veresoonkonna haigused

Kardiometaboolsed riskid Peamised sümptomid ja ilmingud

Vistseraalne rasvumine Insuliiniresistentsus Aterogeenne düslipideemia (| TG, | HDL, LDL, OC) Süsivesikute metabolismi häired (IGT, DM) Fibrinolüüsi rikkumine (tPAM, fibrinogeen) Põletik (^ CRP) Põletikueelsed tsütokiinid (MSRN-1), | (4HB) , | vaba testosteroon) NAFLD Brahiaalarteri endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni vähenemine Unearteri intima-media kompleksi paksuse suurenemine Veresooneseina trombogeenne transformatsioon Hemostaasi rikkumine Ateroskleroos / IHD Arteriaalne hüpertensioon Vasaku vatsakese varajane düsfunktsioon Hüperandideemia

tabel 2

Metaboolne sündroom

Riskitegur Peamised sümptomid ja ilmingud

Kõhuümbermõõt: Kõhu-vistseraalne rasvumine

mehed (> 102 cm) Insuliiniresistentsus ja hüperinsulineemia

naised (> 88 cm) Düslipideemia

Triglütseriidid: arteriaalne hüpertensioon

> = 1,7 mmol / L Glükoositaluvuse häire / T2DM

Suure tihedusega lipoproteiinid: varajane ateroskleroos / IHD

mehed (<1,2 ммоль/л) Нарушения гемостаза

naised (<1,0 ммоль/л) Гиперурикемия и подагра

Vererõhk: mikroalbuminuuria

> = 130/85 mm Hg Hüperandrogenism

Glükoos tühja kõhuga:

> = 5,5 mmol / L

nekroosi väikestes hepatotsüütides ei esine, sest TNF-a-sihtgeene ekspresseeritakse tavaliselt minimaalsel tasemel. Seerumi TNF-a tase ei ole maksa steatoosi ja NASH-ga patsientidel sama ning on üldiselt kõrgem NASH-ga patsientidel, kuigi erinevus ei ole alati statistiliselt oluline.

Interleukiin-6-l (IL-6) on eriline roll "hepatotsüüte aktiveeriva faktorina". IL-6 võib indutseerida paljude ägeda faasi valkude, näiteks fibrinogeeni ja C-reaktiivse valgu (CRP) sünteesi, mille suurenemine on CVD tuntud riskitegur.

Oksüdatiivse stressi ajal tekkivad vabad radikaalid (O2- ja OMOO-) aktiveerivad rasvkoes tuuma transkriptsioonifaktori NF-kB moodustumist. Viimane vahendab tsütokiinide (TNF-a, IL-1 | 3) ekspressiooni suurendades mehhanisme, mis soodustavad veresoone seina trombogeenset transformatsiooni. Huvitaval kombel ekspresseerivad adipotsüüdid lisaks põletikueelsetele valkudele ka nende jaoks retseptoreid, seetõttu on adipotsüüdid selle põletikusignaali allikaks ja sihtmärgiks.

Kroonilise maksapõletikuga kaasneb Kupfferi ja põletikurakkude poolt transformeeriva kasvufaktori beeta-1 (TGF- | 31) tootmise suurenemine. TGF- | 31 on multifunktsionaalne tsütokiin ja krooniliste maksahaiguste korral on see HSC aktiveerimise kaudu selle fibroosi põhjustav tegur.

Angiotensiin II (AT11) mängib rolli NASH progresseerumisel. Leiti, et see, soodustades müofibroblastide vohamist, rakkude migratsiooni, kollageeni ja põletikku soodustavate tsütokiinide sünteesi, aktiveerib fibrogeneesi protsesse maksas, süvendab insuliiniresistentsust, oksüdatiivset stressi ja maksa raua ülekoormust. Üks uuringutest näitas, et esimest tüüpi AT11 retseptorite ekspressiooni NASH-is ei täheldatud mitte ainult sujuvalt.

lihasrakkudes, aga ka aktiveeritud tähtrakkudes ja maksa parenhüümirakkudes, kuigi nende üldine ekspressioon oli vähenenud. Esimest tüüpi AT11 retseptorite arv korreleerus portaalhüpertensiooni raskusastmega. Tsirroosiga suurenes angiotensiini konverteeriva ensüümi ja kümaasi ekspressioon maksas.

Hüperglükeemia, hüperinsulineemia ja hüpertriglütserideemia tingimustes suureneb plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1 (PA1-1) geeni ekspressioon inimese silelihaste, rasva- ja maksarakkude kultuuris. PA1-1 inhibeerib kudede ja urokinaasi plasminogeeni aktivaatoreid ning mängib olulist rolli südame-veresoonkonna haigustele vastuvõtlikkuse määramisel. PA1-1 sisalduse suurenemist veres täheldatakse diabeedi, rasvumise ja NAFLD korral, mida iseloomustavad insuliiniresistentsus ja hüperinsulineemia, samuti arteriaalse hüpertensiooni korral (joonis 1).

Tähelepanuväärne on see, et diabeedita inimestel võib NAFLD-d seostada insuliiniresistentsusega ilma rasvumiseta, mis tähendab, et normaalse kehakaaluga inimestel arenedes võib see olla varajaste ainevahetushäirete ja haiguste ennustaja.

NAFLD-ga patsientidel vähenes õlavarrearteri endoteelist sõltuv vasodilatatsioon ja unearteri intima-media kompleksi (ICIM) paksus – varajase ateroskleroosi markerid. On tõestatud, et TCIM väärtus alla 0,86 mm on seotud madala südame-veresoonkonna haiguste riskiga ja suurem kui 1,1 - kõrge riskiga. NAFLD-ga patsientidel on selle väärtus keskmiselt 1,14 mm. Samal ajal on õlavarrearteri endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni vähenemine korrelatsioonis morfoloogiliste muutuste astmega maksas, sõltumata soost, vanusest, insuliiniresistentsusest ja muudest SM komponentidest. Lisaks on NAFLD-ga patsientidel, kellel puudub rasvumine, hüpertensioon ja diabeet, ehhokardiograafilised tõendid varajase vasaku vatsakese düsfunktsiooni kohta.

Mitmete uuringute põhjal on kindlaks tehtud, et maksaensüümide taseme tõus vereseerumis on iseloomulik

NAFLD jaoks okkaline, ennustab SVH suurenenud riski sõltumata SM traditsioonilistest riskiteguritest ja komponentidest. Seega võib NAFLD-d ennast pidada sõltumatuks SVH riskiteguriks lisaks muudele üldtuntud riskiteguritele (tabel 1).

Väljakujunenud SVH tekke riskitegurid on praktiliselt kõik SM komponendid ning nende koosmõju kiirendab nende arengut mitmekordselt (tabel 2).

Nagu eespool mainitud, võib NAFLD eksisteerida nii eraldiseisva nosoloogilise üksusena kui ka teiste insuliiniresistentsusega seotud haiguste (MS, rasvumine, T2DM) komponendina. Nendel haigustel on ühised patogeneetilised tegurid, mis määravad ette nende arengu ja progresseerumise, mistõttu võivad nad kombineerida ja üksteise arengut võimendada (joonis 2).

Diagnostika

NAFLD ja NASH peamine tunnus on asümptomaatiline. Kõige sagedamini avastatakse haigus juhuslikult – SM-iga patsientidele tehtud laboratoorsete või instrumentaalsete uuringute põhjal.

NASH-i sümptomid on mittespetsiifilised ja peegeldavad maksakahjustuse tõsidust, kuid ei ole korrelatsioonis selle tõsidusega. Asthenovegetatiivne sündroom on iseloomulik tunnus ja seda leidub enam kui pooltel NASH-ga patsientidest; harvemini esineb asjaga mitteseotud ebamugavustunnet kõhu paremas ülemises kvadrandis. Sügeluse, anoreksia, düspeptilise sündroomi kaebuste ilmnemine koos kollatõve ja portaalhüpertensiooni kompleksi tekkega viitavad NASH-i kaugelearenenud staadiumile.

Diagnostiline otsing viiakse läbi seoses järgmiste sümptomite tuvastamisega patsiendil:

Asümptomaatiline aminotransferaasi taseme tõus;

Püsiva hepatomegaalia seletamatu olemasolu;

radioloogiline hepatomegaalia;

Kõikide muude põhjuste välistamine, mis põhjustavad hepatomeega

Tihti tuvastatakse 2. tüüpi diabeediga või glükoositaluvuse häirega (30-50%), sapikivitõve (10-15%) ja lipiidravi saavatel patsientidel aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine või püsiv "asümptomaatiline" hepatomegaalia. alandav ravi (5-13%) ... Harva esinevad need sümptomid NASH-ga patsientidel. krooniline haigus maksa nagu telangiektaasia ja palmi erüteem. NAFLD tunnuseid leitakse 10–15% inimestest, kellel ei esine SM kliinilisi ilminguid.

Selle diagnoosi panemine on üsna keeruline, kuna on vaja välistada kõik muud tsütolüüsi, makrovesikulaarse steatoosi ning põletikuliste ja destruktiivsete muutuste põhjused maksas. Maksakahjustuse sekundaarne olemus tuleb välistada (tabel 3).

Samuti on vaja välistada alkohoolsed maksakahjustused. Kriteerium on päevas tarbitud alkoholi kogus.

Päevane alkoholitarbimine: kuni 30 g - meestel ja kuni 20 g - naistel:

350 ml õlut;

120 ml veini;

45 ml piiritust.

Uurimisel ilmneb 30–100% patsientidest rasvumine (KMI> 30 kg/m2) või liigne kehakaal, mis on korrelatsioonis maksa steatoosi astmega. Lihasmassi vähenemist esineb 15-30% patsientidest, kuid seda on ülekaalulisuse tõttu raske diagnoosida.

NAFLD biokeemilised tunnused hõlmavad tsütolüüsi sündroomide näitajaid (alaniinamiini transferaasi (ALT), aspartaataminotransferaasi (AST) taseme tõus).

Insuliiniresistentsus

Metaboolne sündroom

Riis. 2. NAFLD seos teiste haigustega

Tabel 3

Sekundaarse maksakahjustuse põhjused

Ravim

ravimid

Amiodaroon Glükokortikoidid Sünteetilised östrogeenid Kaltsiumikanali blokaatorid (Diltiaseem) Tsütotoksilised/tsütostaatilised ravimid (metotreksaat, osatsitidiin, asauridiin, L-asparaginaas)

Tamoksifeen Kokaiin Aspiriin Tetratsükliin Hüdralasiin Valproehape Perheksiliinmaleaat Viirusevastased ravimid Antibiootikumid

(tetratsükliin, puromütsiin, bleomütsiin) Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Toitumisalane

Täielik parenteraalne toitumine Paastumine

Kiire kaalulangus Madala valgusisaldusega dieet

Kirurgiline

sekkumine

Gastroplastika Jejunoileal bypass operatsioon Tühisoole ulatuslik resektsioon Sapi-pankrease stoomi paigaldamine

Metaboolne või geneetiline

Wolmani haigus

Weber-Christian haigus

Piirkondlik lipodüstroofia

Türosineemia

Abetolipoproteineemia

Kolesterooli estrite ladestumine

Äge "rasvmaks" raseduse ajal

Eksogeenne

hepatotoksiinid

Orgaanilised lahustid Õlilahustid Fosfor Mürgised seened Välised hepatotoksiinid

Bakterite ülemäärase vohamise sündroom peensooles Imendumishäirete sündroom Põletikuline soolehaigus Peensoole divertiikul koos infektsiooniga

ja kolestaas (aluselise fosfataasi (ALP), y-glutamüültranspeptidaasi (GGTP), otsese bilirubiini, kolesterooli taseme tõus).

On olemas ennustajaid, mis viitavad suurele NAFLD progresseerumisriskile koos steatohepatiidi ja fibroosi tekkega, mis tehti kindlaks paljude vaatluste tulemuste statistilise töötlemise käigus.

Need sisaldavad:

Vanus üle 45 aasta;

Naine;

KMI üle 28 kg / m2;

ALAT aktiivsuse suurenemine kahe või enama teguri võrra;

TG tase on üle 1,7 mmol / l;

Arteriaalse hüpertensiooni esinemine;

IR indeks (NOMA-Sh) üle 5.

Rohkem kui kahe kriteeriumi tuvastamine näitab maksafibroosi suurt riski. Päriliku eelsoodumuse rolli uuritakse. On teada, et geneetilised tegurid (β-oksüdatsiooni defektid, muutused mitokondriaalse DNA struktuuris, teatud HLA-süsteemi antigeenide lookuste olemasolu) võivad samuti NAFLD progresseeruvat kulgu ette määrata. Mõnede aruannete kohaselt on NASH-ga patsientide seas C282Y heterosügoote sagedamini.

Laboratoorses uuringus iseloomustavad NAFLD-d järgmised muutused:

ALT ja AST aminotransferaaside aktiivsuse tõus ei ületa neli kuni viis korda, AST / ALT indeks ei ole suurem kui 1, sagedamini suureneb ALT aktiivsus;

Suurenenud ALP ja GGTP aktiivsus; tavaliselt mitte rohkem kui 2 normi;

Hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia;

Hüperglükeemia (NTG või T2DM);

Hüpoalbumineemia, suurenenud bilirubiini tase, trombotsütopeenia, suurenenud protrombiiniaeg kaugelearenenud NAFLD-ga patsientidel. Hepatotsellulaarne puudulikkus areneb ainult

maksatsirroosi tekkes esineb aga diabeetilise nefropaatiaga patsientidel NASH-i hüpoalbumineemiat. Enne hüpersplenismi tekkimist maksatsirroosi korral ei ole NASH-i hematoloogilised kõrvalekalded tüüpilised. 10–25% patsientidest tuvastatakse hüpergammaglobulineemia ja antinukleaarsed antikehad, mille olulisus on ebaselge.

Tuleb märkida, et histoloogiliselt kontrollitud ID-ga NAFLD-ga patsientidel ilma põletiku ja hepatotsüütide kahjustuseta maksahaiguse kliinilised ja laboratoorsed tunnused praktiliselt puuduvad.

Peamine erinevus GH ja NASH vahel, mis on kliinilises praktikas saadaval, võib olla tsütolüüsi biokeemilise sündroomi raskusaste. Spetsialiseeritud kliinikutes saadud laboratoorsete andmete analüüsimisel kirjeldatakse tsütolüüsi 50–90% NASH-ga patsientidest. Sagedamini on ALAT aktiivsus kõrgem kui ASAT, kuid mõnikord, eriti maksatsirroosiga patsientidel, domineerib AST aktiivsus. Erinevalt erineva iseloomuga maksakahjustustest on NASH-i tsütolüüs konstantne, kuigi ALAT taseme kõikumine on võimalik. Hüpertransaminaseemia aste ei ole korrelatsioonis maksa steatoosi ja fibroosi raskusastmega.

Mõnede uuringute kohaselt on ALT tase koos teiste metaboolsete teguritega insuliiniresistentsuse näitaja. Mis viitab võimalusele kasutada seda indikaatorit täiendava markerina insuliiniresistentsusega patsientidel. Samal ajal on mõnede uuringute kohaselt vähendatud tase Seerumi ALAT kombinatsioonis kõrge KMI-ga võib viidata tõenäolisele tõsisele fibroosi esinemisele NASH-is.

Tabel 4

üldised omadused NAFLD

(vastavalt histoloogilise uuringu andmetele)

Mõõdukas alkoholitarbimine

(kuni 30 g meestel ja kuni 20 g naistel)

Andmete puudumine sekundaarse maksakahjustuse kohta

Rahvastiku levimus 20-24%

(peamiselt MC komponendina)

NASH-i histoloogilised tunnused

Maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu kõige levinum põhjus

Seega on sellele haigusele iseloomulikud mitmed tunnused (tabel 4).

Siiski tuleb märkida, et maksa funktsionaalset seisundit iseloomustavate laboratoorsete parameetrite (ALT, AST, ALP, GGTP) muutuste puudumine ei välista põletikulist-destruktiivset protsessi ja fibroosi.

NASH-i iseloomustab hepatotsüütide apoptoos ja haiguse hilisemates staadiumides lagundavad aktiveeritud kaspaasid (eriti kaspaas-3 ja kaspaas-7) maksa filamentvalgu tsütokeratiin-18 (CK-18). Ühes uuringus leiti, et CK-18 fragmentide arvu mõõtmine eristab NASH-i steatoosist või normaalsest maksakoest. Seega võib CK-18 fragmentide arvu tase, mis ületab 395 U / L, viidata NASH olemasolule. Meetodi spetsiifilisus ja tundlikkus on vastavalt 99,9% ja 85,7%. Suurenenud vere kaspaasi aktiivsuse määramine on NASH tugev ja sõltumatu ennustaja, pealegi korreleerub apoptoosi aste steatohepatiidi raskusastme ja fibroosi staadiumiga. Ca-paasist moodustunud CK-18 fragmentide vastased antikehad on raku varase apoptoosi näitaja. See mitteinvasiivne diferentsiaaldiagnostika võib aidata praktikutel valida maksa biopsia jaoks patsiente, samuti määrata NAFLD-ga patsientidel haiguse histoloogilise raskusastme, hinnata haiguse progresseerumist ja ravivastust.

Punkteeritud maksa biopsia on endiselt "kuldstandard" NAFLD diagnoosimisel ja arenguastme määramisel.

Kuna peamised kliinilises praktikas kasutatavad maksaanalüüsid ei ole spetsiifilised ega ole alati korrelatsioonis histoloogiliste muutustega (kahjustus, põletik, fibroos), on NASH diagnoosimisel ja efektiivsuse määramisel kesksel kohal maksa biopsia või õigemini selle adekvaatne hindamine. terapeutilise sekkumise kohta.

Biopsia kohustuslikud näidustused on:

Vanus üle 45 aasta ja teadmata etioloogiaga krooniline tsütolüüs;

Teadmata etioloogiaga kroonilise tsütolüüsi kombinatsioon vähemalt kahe SM-i ilminguga, olenemata vanusest.

Maksa biopsia ei ole näidustatud, kui seerumi aminotransferaaside tase on normaalne.

Morfoloogiline uuring võimaldab määrata NASH aktiivsuse astet ja maksafibroosi staadiumi. Brunt E. (2002) klassifikatsioon võimaldab kõige täpsemalt kontrollida NAFLD-d ja teha NASH-i diferentsiaaldiagnoosi koos teiste difuussete maksakahjustustega, sealhulgas raske alkohoolse steatohepatiidiga (tabel 5).

On olemas Brunt E. (1999, 2001) klassifikatsioon, mis võimaldab hinnata steatoosi astet, põletiku aktiivsust ja maksafibroosi staadiumi teatud morfoloogiliste tunnuste raskusastme alusel, mis on väga oluline arsti poolt diagnoositud (tabelid 6, 7).

Tabel 3

NAFLD morfoloogilised kriteeriumid

« Vajalikud märgid»(I järgu komponendid) Steatoos (suured ja väikesed tilgad) maksimaalselt acinuse 3 tsoonis Segatud, kerge lobulaarne põletik Neutrofiilide ja mononukleaarsete rakkude dispergeeritud infiltratsioon Hepatotsüütide balloondüstroofia, hepatotsüütides rohkem väljendunud 3 tsooni tunnustega rasvade infiltratsioon

"Tavaliselt esinevad, kuid ei nõuta" tunnused (2. järku komponendid) Perisinusoidne fibroos 3. acinuse tsoonis 1. tsooni tuumade glükogenoos Lipogranuloomid lobulites Atsidofiilsed kehad või RAB-positiivsed gloobulid Kupfferi rakkudes Rasvatsüstid

"Võib esineda, kuid pole diagnoosimiseks vajalik" (3. järku komponendid) Raua ladestumine 1. tsooni hepatotsüütides või hajutatud piki siinusi Megamitokondrid Mallory Sõnnis hepatotsüüdid balloondüstroofiaga hepatotsüütides, peamiselt acinuse tsoonis 3 (1. tsoonis) acinus T2DM-i või amiodarooni võtmise tagajärjel)

Tabel b

NASH tegevus

Kraad Steatoos Balloondüstroofia Põletik

1 (kerge NASH) 33-66%; jämedad tilgad minimaalsed, 3. acinuse tsoonis lobulaarne - polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) ja mononukleaarsete rakkude portaali difuusne või minimaalne infiltratsioon - puudub või minimaalne

2 (mõõdukas NASH) 33-66%; suured ja väikesed tilgad mõõdukad, 3. acinuse tsoonis lobulaarne - mõõdukas PMNL ja mononukleaarsete rakkude infiltratsioon * portaal - puudub või kerge, mõõdukas

Z (raske NASH)> 66% (3. tsoon või panatsinaarne); 3. acinuse tsoonis domineerivad suured ja väikesed tilgad, esineb panatsinaarne lobulaarne - PMNL-i ja mononukleaarsete rakkude väljendunud difuusne infiltratsioon ** portaal - kerge, mõõdukas, mitte aktiivsem kui lobulaarne

* ei pruugi olla seotud hepatotsüütide balloondüstroofia ja/või peritsellulaarse fibroosiga; ** on kõige enam väljendunud 3. acinuse tsoonis koos balloondüstroofia ja perisinusoidaalse fibroosiga.

Tabel 7

Maksafibroosi etapid NASH-is

1. staadium Perisinusoidaalne / peritsellulaarne fibroos 3. acinuses, fokaalne või laialt levinud

2. staadium 1. staadium + fokaalne või laialt levinud periportaalne fibroos

3. etapp Sildfibroos, fokaalne või laialt levinud

4. staadium maksatsirroos

Olemasolevale klassifikatsioonile tuginedes töötati välja ja pakuti välja NAFLD aktiivsusskoor (NAS), mis kujutab endast punktide morfoloogiliste muutuste igakülgset hindamist ja kombineerib selliseid kriteeriume nagu steatoos (0-3), lobulaarne põletik (0-2) ja balloondüstroofia. hepatotsüüdid (0-2). Punktide summa alla 3 võimaldab välistada NASH-i ja üle 5 näitab steatohepatiidi esinemist patsiendil. See skaala on hädavajalik ka NAFLD dünaamika hindamiseks.

Kui patsiendil puuduvad kliinilised sümptomid, avastatakse kõrvalekaldeid maksafunktsiooni analüüsides ja kui maksakoe histoloogilist uuringut ei ole võimalik läbi viia, võib ultraheli olla odav ja usaldusväärne meetod maksa steatoosi tuvastamiseks, eriti kui patsiendil on see. või rohkem NASH-i tekke riskitegureid ning võimaldab jälgida ka haiguse dünaamikat.

Maksa steatoosil on neli peamist ultraheli tunnust:

Distaalne kaja sumbumine;

Maksa parenhüümi difuusne hüperehhogeensus ("helge maks");

Maksa ehhogeensuse suurenemine võrreldes neerudega;

Veresoonte mustri ebaselgus.

Mõnikord võib ultraheliuuringul tehtud muutusi olla aga raske eristada fibroosist ja isegi maksatsirroosist. Mõnel juhul võib kompuutertomograafia ja magnetresonantstomograafia tuvastada rasvmaksa infiltratsiooni.

Hinnati kompuutertomograafia (CT) ja magnetresonantstomograafia (MRI) võimalusi maksa steatoosi raskusastme määramisel. CT tulemusi võrreldi maksa histoloogilise uuringu tulemustega. Saadud andmete kohaselt oli CT tundlikkus ja spetsiifilisus ilma kontrastaineta maksa steatoosi tuvastamisel vastavalt 33 ja 100%, kontrastiga CT puhul vastavalt 50 ja 83%, MRI korral vastavalt 88 ja 63%.

On üsna ilmne, et enamikul patsientidest iseloomustab NAFLD-d pikk, stabiilne, asümptomaatiline kulg. Seetõttu on tänapäevaste kontseptsioonide kohaselt spetsiaalne farmakoteraapia näidustatud ainult patsientidele, kellel on selle haiguse progresseeruv kulg või suur risk selle progresseerumiseks. Rasvumine, T2DM, hüperlipideemia on peamised NAFLD arenguga seotud seisundid.

Tabel 8

Farmakoteraapia

Lipiidide taset alandavad ravimid Atorvastatiin Klofibraat Bezafibrat Gemfibrozil Lipofarm, Lipostabil Probucol Orlistat

Kolereetiline Hofitol

Hepatoprotektorid Ursodeoksükoolhape Metadoksiin Selimarin, Silibinin

Insuliini sensibilisaatorid Biguaniidid Glitasoonid

Betaiini ensüümid

Antioksüdandid N-atsetüültsüsteiin a-tokoferool (E-vitamiin) a-lipohape (tiokthape) p-karoteen Letsitiin Seleen S-adenosiin metioniin

Vasodilataatorid pentoksüfülliin

AT11 retseptori antagonistid losartraan

Antimikroobsed ravimid Metronidasool nifuroksasiid rifaksimiin polümüksiin B

Prebiootikumid, probiootikumid, eubiootikumid Laktuloos (Duphalac) Eubikor

Hormoonid Ghrelin

Seetõttu peaks nende seisundite ravi ja/või ennetamine viima maksa seisundi paranemiseni (tabel 8).

Vajalikud tingimused NAFLD peamise patogeneetilise teguri - insuliiniresistentsuse - kõrvaldamiseks on ka kehakaalu langetamiseks suunatud tegevused: elustiili muutused, madala kalorsusega toitumine ja kehalise aktiivsuse suurendamine.

Ülekaaluliste ja rasvunud inimeste jaoks on reaalselt saavutatav eesmärk vähendada kehakaalu umbes 7-10% 6-12 kuuga. Kaalulangus tuleks kombineerida mõõduka intensiivsusega füüsilise tegevusega vähemalt 30 minutit päevas. Regulaarne lihaste aktiivsus põhjustab metaboolseid muutusi, mis vähendavad insuliiniresistentsust. Arvukad andmed kaalukaotuse mõju kohta maksa seisundile on väga vastuolulised. Näidati, et kiire kehakaalu langus põhjustab loomulikult põletiku aktiivsuse suurenemist ja fibroosi progresseerumist. Samal ajal avaldab selle vähenemine 11-20 kg aastas positiivset mõju steatoosi ja põletiku raskusele, maksafibroosi astmele. Ohutuks peetakse kehakaalu langust kuni 1600 g nädalas täiskasvanutel ja kuni 500 g nädalas lastel, mis saavutatakse päevase kaloraažiga 25 kcal/kg ja aktiivse füüsilise koormuse või soolestiku lipaasi inhibiitori orlistati kasutamisega. Samal ajal väheneb maksa biokeemiliste parameetrite normaliseerumise taustal märkimisväärselt maksa steatoosi, põletiku, kahjustuste ja fibroosi esinemine.

Tuleb märkida, et transaminaaside aktiivsus nälja ja kiire kaalukaotuse taustal sageli väheneb või isegi muutub normaalseks, kuid histoloogiliselt täheldatakse maksa seisundi järsku halvenemist (tsentraalnekroos, portaalpõletik, peritsellulaarne fibroos), millega kaasneb mai erand

olema raudtee aste. Varem kaalulangetamiseks kasutatud jejunoileaalse anastomoosi operatsiooni, mis tõi kaasa selle kiire languse, praegu NASH-i suure riski tõttu ei tehta. Praegu laialdaselt kasutusel olev mao sidumise operatsioon võimaldab patsientidel aeglaselt (2,7–4,5 kg kuus) kaalust alla võtta, vältides NASH-i teket.

Erilist tähelepanu väärib T2DM-iga seotud NAFLD ravi lähenemisviiside kaalumine. On ilmne, et insuliiniresistentsust mõjutavate ravimite kasutamine võib kaasa tuua NAFLD kulgu paranemise.

Biguaniidide toime on tingitud glükoneogeneesi ja lipiidide sünteesi vähenemisest maksas, mis realiseerub cAMP-sõltuva maksa proteiinkinaasi aktiveerimise kaudu, mis viib rasvhapetest pärineva TG sünteesi ja mitokondriaalse β-oksüdatsiooni vähenemiseni. Lisaks pärsivad biguaniidid TNF-a ekspressiooni maksas ja selle tsütokiini poolt indutseeritud mehhanisme, mis põhjustavad steatoosi, samuti SREBP-1 ekspressiooni hepatotsüütides.

Metformiini peamine toimemehhanism fibrinolüüsi suurendamisel on PAI-1 taseme langus, mis esineb T2DM-ga patsientidel, olenemata selle annusest. Lisaks PAI-1 vähendamisele vähendab metformiin ka silelihasrakkude proliferatsiooni veresoonte seinas in vitro ja aterogeneesi kiirust loomadel.

On tehtud uuringuid, milles võrreldi metformiini ja dieediteraapia efektiivsust. Uuringus osales 20 patsienti (ei diabeeti ega rasvunud). Hinnati maksafunktsiooni ja insuliini taset ja insuliiniresistentsust (euglükeemia ja hüperinsulinemia korral klambritesti ajal). Maksa biopsia viidi läbi 14 patsiendil, kes said metformiini (500 mg x 2 r / d) ja kuuel patsiendil, kes said nelja kuu jooksul dieetravi. Histoloogilist paranemist ei hinnatud. Ainus oluline erinevus kahe rühma vahel oli ALT tasemetes. Patsiendirühmad ei erinenud oluliselt kaalukaotuse osas. Kuigi aktiivne ravi tõi kaasa piimhappe taseme tõusu (kuni 30% aktiivselt ravitud patsientidest), oli ainult ühel patsiendil laktaadisisaldus väljaspool normaalset vahemikku üle 2 mmol / l (2,2 mmol / l).

Uygun jt. viidi läbi uuringud, milles osales 36 NASH-ga patsienti, kes olid jagatud kahte rühma. Üks rühm sai koos dieediga metformiini (850 mg), kontrollrühmal oli dieet piiratud (1600–1800 kalorit päevas). Võrreldes kontrollrühmaga näitasid esimeses rühmas paranemist järgmised näitajad: ALT taseme langus (vastavalt 83,5 + 24,6 kuni 46,4 + 23,3 U / L, p = 0,0001) ja AST (57 , 9 + 17,3). versus 35,8 + 10,5 U / L, p = 0,0001). Kontrollrühmas: ALT (72,8 + 31,2 kuni 55,4 + 16,3 U / L, p = 0,001) ja AST (48,1 + 26,3 kuni 41,3 + 13,5 U / L, p = 0,06). Katsealuste biopsiatel pärast ravi muutusi maksas ei täheldatud.

Teised metformiini efektiivsust hindavad uuringud on näidanud insuliiniresistentsuse indeksi paranemist (hinnatud QUICKI, HOMA või KITT meetoditega). Kolm uuringut teatasid maksafunktsiooni skooride vähenemisest ja üks uuring näitas nende skooride mõningast tõusu.

Histoloogilise paranemise osas näitas ainult üks aruanne statistilisi erinevusi põletiku, steatoosi, fibroosi ja globaalsete ravijärgsete NASH skooride osas.

Metformiini (1500 mg / päevas või 20 mg / kg / päevas) efektiivsuse uuring NASH-ga patsientide ravis (4–6 kuud) näitas, et kehakaalu languse taustal (umbes 1,5 kg / kuus) , toimub transaminaaside normaliseerumine, hüperkolesterool väheneb -

Tabel 9

Insuliini sensibilisaatorite tõhususe uurimine NAFLD ravis

Metformiini kasutamine Glitasoonide kasutamine

Nair S. jt, 2004 Blaszyk H. jt, 2005 Bugianesi E. jt, 2005 Duseja A. et al., 2006 Azuma T. jt, 2002 Neuschwander-Teri B.A. et al., 200Z Promrat K. et al., 2004

müia, hüpertriglütserideemia ja hepatomegaalia. Kontrolliti katseandmetega sarnast positiivset histoloogilist dünaamikat.

Tiasolidiindioonid (glitasoonid) parandavad selektiivselt insuliinitundlikkust, aktiveerides RRLA-y, stimuleerides raku glükoositransporteri GLUT4 aktiivsust, mille tulemusena paraneb perifeersete kudede glükoosi omastamine, glükoosi, insuliini, TG, esterdamata rasvhapete kontsentratsioonid. ja TNF-a sisaldus veres väheneb.

Tiasolidiindioonide (pioglitasoon, rosiglitasoon) efektiivsust hinnati kolmes uuringus. Patsientide keskmine vanus igas uuringus oli 40–46 aastat. Kahes uuringus kasutati pioglitasooni ja ühes rosiglitasooni erinevates annustes (pioglitasooni 1530 mg päevas ja rosiglitasooni 4 mg päevas). Uuringud kestsid 12 kuni 48 nädalat. Hinnati kahte uuringut

insuliiniresistentsus HOMA-III indeksi järgi, teine ​​võrreldi seerumi insuliinitaset. Kahes uuringus teatati ravijärgsetest maksa biopsiatest. Kõikides uuringutes tõestati insuliiniresistentsuse vähenemist, ALT taseme olulist langust, AST biopsiad näitasid pärast teste statistiliselt olulist paranemist. Sellest teatati ka kõrvalmõjud: Kaalutõus, seerumi laktaadisisalduse tõus, õudusunenäod, tursed. Väljalangevus oli kõrge: 11 katsealusest 60st. Maksapuudulikkuse juhtudest ei ole teatatud.

Praegu on käimas uuringud insuliini sensibilisaatorite tõhususe kohta NAFLD ravis (tabel 9).

Seoses ülekaalulisuse, SM ja DM esinemissageduse märgatava pideva suurenemisega elanikkonna seas muutub NAFLD diagnoosimise ja ravi probleem veelgi pakilisemaks. Meditsiinilise kirjanduse puudulik kajastus põhjustab arstide vähese teadlikkuse selle seisundi võimalikest tagajärgedest ja kujutab endast tohutut probleemi. Diagnostika kontrollimise keerukus, usaldusväärsete ja väga informatiivsete haiguse markerite otsimine ning uued mitteinvasiivsed diagnostikameetodid nõuavad edasiste uuringute läbiviimist. See on praegu kavandatavate mitmekeskuseliste uuringute eesmärk.

1. Clark J.M. Täiskasvanute mittealkohoolse rasvmaksahaiguse epidemioloogia // J. Clin. Gastroenterool. 2006.40 - P. S5-10.

2. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Alkoholivaba steatohepatiit: Mayo Clinic kogeb seni nimetamata haigust // Mayo Clin. Proc. - 1980. - 55. - Lk 434-438.

3. Adams L.A., Lindor K.D. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus // Ann. Epidemiol. - 2007. - 17. - Lk 863-869.

4. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese, Daniel Zamora-Valdes, Misael Uribe. Praegused kontseptsioonid mittealkohoolse rasvmaksahaiguse patogeneesis // Liver Int. - 2007 .-- 27 (4). - Lk 423-433.

5. Targher G., Marra F., Marchesini G. Suurenenud kardiovaskulaarsete haiguste risk mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral: põhjuslik mõju või epifenoom-mitte? // Diabetologia. - 2008. - 51. - Lk 1947-1953.

6. Ground K.E. Lennumeeskonna maksapatoloogia // Aviat. Kosmos. Keskkond. Med. -1982. - 53. - Lk 14-18.

7. Zvenigorodskaja L.A., Khomeriki S.G., Egorova E.G. Morfoloogilised muutused maksas insuliiniresistentsusega // Vene meditsiiniajakiri. - 2008. - 16. köide, nr 4. - S. 161-165.

8. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N., Nakagawa T., Taniguchi H.,

Fujii K., Omatsu T., Nakajima T., Sarui H., Shimazaki M., Kato T.,

Okuda J., Ida K. Metaboolne sündroom kui mittealkohoolse rasvmaksahaiguse ennustaja // Ann. Intern. Med. - 2005. - 143. - Lk 722-728.

9. Gupte P., Amarapurkar D., Agal S., Baijal R., Kulshrestha P., Pramanik S., Patel N., Madan A., Amarapurkar A., ​​​​Hafeezunnisa. Mittealkohoolne steatohepatiit II tüüpi suhkurtõve korral // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - Lk 854-858.

10. Fan J.G., Zhu J., Li X.J., Chen L., Lu Y.S., Li L., Dai F., Li F., Chen S.Y. Rasvmaks ja metaboolne sündroom Shanghai täiskasvanutel // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - 20. - Lk 1825-1832.

11. Angulo P. et al. Maksafibroosi sõltumatud ennustajad mittealkohoolse steatohepatiidiga patsientidel // Hepatoloogia. - 1999. - 30. - lk 13561362.

12. Clark J.M. Kõrgenenud aminotransferaasitasemete levimus ja etioloogia Ameerika Ühendriikides // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - 98. -

13. Lin Y.C., Lo H.M., Chen J.D. Sonograafiline rasvmaks, ülekaalulisus ja isheemiline südamehaigus // World J. Gastroenterol. - 2005. - 1 1. -

14. Bueverov A.O., Mayevskaja M.V. Mõned mittealkohoolse steatohepatiidi patogeneetilised ja kliinilised probleemid // Klin. perspektiivi. gastroenterool. ja hepatool. - 2003. - 3. - S. 2-7.

15. Mensenkamp A. R., Havekes L. M., Romijn F. jt. Maksa steatoos ja väga madala tihedusega lipoproteiinide sekretsioon: apolipoproteiinE kaasamine // J. Hepatoloogia. - 2001 .-- 35 (6). - Lk 816-823.

16. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Steatoosi ja steatohepatiidi diagnoosimine ja tõlgendamine // Semin. Diagnoos. Pathol, 1998. 15.-lk 246-258.

Ivaškin V.T., Drapkina O.M. Lämmastikoksiid ja müokardiinfarkt // Bul. NTSSSH neid. N.N. Bakuleva RAMS. Südame-veresoonkonna haigused. Loominguline kardioloogia. Uued tehnoloogiad südamehaiguste diagnostikas ja ravis. - 2004 .-- 5 (W). - S. 105-11Z.

18. Mylonas C. et al. Lipiidide peroksüdatsioon ja kudede kahjustus // In vivo. -1999. - 1Z. - Lk 295-Z09.

19. Sanyal A.J. et al. Mittealkohoolne steatohepatiit: insuliiniresistentsuse seosed mitohondriaalsete kõrvalekalletega // Gastroenteroloogia. -2001.- 120. - P. 118З-1192.

20. Fadeenko G.D., Kravchenko N.A., Vinogradova S.V. Mittealkohoolse steatohepatiidi ravi prognoos ja efektiivsus. Geneetiliste tegurite roll // Suchasna gastroenterology. - 2006. - nr 4 (З0). - S. 1Z.

21. Drapkina OM Oluliste fosfolipiidide kasutamine kompleksne teraapia segageneesiga steatohepatiit // ^ ns ^ um medicum. - nr 2. - S. Z-5.

22. Drapkina O.M., Gatsolaeva D.S., Kalinin A.I. Ravimi "Essliver-Forte" kasutamine metaboolse sündroomiga X patsientidel // Klin. perspektiivi. gastroenterool. ja hepatool. - 2005. -

b. - S. 25-Z0.

23. Hussain M.M., Shi J., Dreizen P. Mikrosomaalne triglütseriidide ülekandevalk ja selle roll apoB-lipoproteiini koostamisel // J. Lipid. Res. - 200Z. -

44 .-- Lk 22-З2.

24. Jackson T. K., Salhanick A. I., Elovson J., Deichman M. L., Amatruda J. M. Insuliin reguleerib apolipoproteiin B käivet ja fosforüülimist roti hepatotsüütides // J. Clin. Investeeri. - 1990. - 86. - Lk 1746-1751.

25. Osei-Hyiaman D., Depetrillo M., Pacher P. et al. Endokannabinoidide aktiveerimine maksa CB1 retseptoritel stimuleerib rasvhapete sünteesi ja aitab kaasa dieedist põhjustatud rasvumisele // J. Clin. Investeeri. - 2005. - 115. -

26. Cota D., Marsicano G., Tschop M. jt. Endogeenne kannabinoidisüsteem mõjutab energia tasakaalu tsentraalse oreksigeense jõu ja perifeerse lipogeneesi kaudu // J. Clin. Investeeri. - 200Z. - 112. - P. 42З-4З1.

27. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. jt. Rasvaspetsiifilise valgu, adiponektiini, paradoksaalne vähenemine rasvumise korral // Biochem. Biophys. Res. Com-mun. - 1999. - 257. - P. 79-8Z.

28. Masaki T., Chiba S., Tatsukawa H. jt. Adiponektiin kaitseb LPS-i põhjustatud maksakahjustust TNF-alfa moduleerimise kaudu KK-Ay rasvumise korral

hiired // Hepatoloogia. - 2004. - 40. - Lk 177-184.

29. Xu A., Wang Y., Keshaw H., Xu L.Y., Lam K.S., Cooper G.J. Rasvast saadud hormoon adiponektiin leevendab alkohoolseid ja mittealkohoolseid rasvmaksahaigusi hiirtel // J. Clin. Investeeri. - 200Z. - 112. - Lk 91-100.

30. Piero Rinaldo, Dietrich Matern Fatty Acid Oxidation Disorders ja Michael J. Bennett // Annu. Rev. Physiol. - 2002. 64. - Lk 477-502.

31. Aggo S., Mackness M.I., Durrington P.N. Rasvhapete mõju inimese hepatoomirakkude (HEP G2) apo-lipoproteiin B sekretsioonile // Ateroskleroos. - 2000. - 150. - Lk 255-264.

Kirjandus

32. Repa J. J., Liang G., Ou J. jt. Hiire sterooli regulatoorseid elemente siduva valgu-1c geeni (SREBP-1c) reguleerimine oksüsterooli retseptorite, LXRalpha ja LXRbeta poolt // Geenid. Dev. - 2000. - 14. - Lk 2819-2830.

33. Yeon J. E., Choi K. M., Baik S. H. jt. Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-alfa vähenenud ekspressioon võib omada olulist rolli mittealkohoolse rasvmaksahaiguse tekkes // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - 19. - Lk 799-804.

34. Shiiya T., Nakazato M., Mizuta M. jt. Plasma greliini tase kõhnadel ja rasvunud inimestel ning glükoosi mõju greliinile

sekretsioon // J. Clin. Endokrinool. Metab. - 2002. - 87. - Lk 240-244.

35. Tilg H., Diehl A.M. Tsütokiinid alkohoolse ja mittealkohoolse steatohepatiidi korral // N. Engl. J. Med. - 2000. - 343. - Lk 1467-1476.

36. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C., Kench J.G., Kriketos A., George J. Lisaks insuliiniresistentsusele NASH-is: TNF-alfa või adiponektiin? // Hepatoloogia. - 2004. - 40. - Lk 46-54.

37. Harrison S. A., Torgerson S., Hayashi P. jt. E-vitamiini ja C-vitamiini ravi parandab fibroosi mittealkohoolse steatohepatisatsiooniga patsientidel // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 98, nr 11. - Lk 2348-2350.

38. Ikura Y., Ohsawa M., Shirari N. et al. Angio-tensiin II tüüpi retseptori ekspressioon inimese tsirroosiga maksades: selle seos fibroosi ja portaalhüpertensiooniga // Hepatol. Res. - 2005. - Vol. 32 .-- Lk 107-116.

39. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Zenari L., Zoppini G., Falezza G. Mittealkohoolse maksa steatoosi seos varajase unearteri ateroskleroosiga tervetel meestel: vistseraalse rasva kogunemise roll // Diabetes Care. -

2004. - 27. - Lk 2498-2500.

40. Schindhelm R. K., Diamant M., Bakker S. J. jt. Maksa alaniinaminotransferaas, insuliiniresistentsus ja endoteeli düsfunktsioon II tüüpi suhkurtõvega normotriglütseriidiga patsientidel // Eur. J. Clin. Investeeri. -

2005 .-- 35 (6). - Lk 369-374.

41. Mekhtiev S.N., Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Brashchenkova A.V. Alkoholivaba rasvmaksahaigus: kliiniline pilt, diagnoos ja ravi // Raviarst. - 2008. - nr 2. - S. 29-32.

42. Goland S., Shimoni S., Zornitzki T. jt Südame häired kui mittealkohoolse rasvmaksahaiguse uus ilming: ehhokardiograafiline ja kudede Doppleri kujutise hindamine // J. Clin. Gastroenterool. - 2006.-40. - Lk 949-955.

43. Wannamethee G., Ebrahim S., Shaper A.G. Gamma-glutamüültransferaas: määravad tegurid ja seos suremusega südame isheemiatõve ja kõigi põhjustega // Am. J. Epidemiol. - 1995. - 142. - Lk 699-708.

44. Bogomolov P.O., Pavlova T.V. Alkoholivaba steatohepatiit: patomorfoloogia, kliiniline pilt ja lähenemisviisid ravile // Farmateka. - 2003. -№10. - S. 31-39.

45. Belentani S. et al. Maksa steatoosi levimus ja riskitegurid Põhja-Itaalias // Ann. Intern. Med. - 2000. - 132. - Lk 112-117.

46. ​​Wanless I. R. et al. Rasvmaksa hepatiit (steatohepatiit) ja rasvumine: lahkamise uuring riskifaktorite analüüsiga // Hepatoloogia. - 1990. -

47. Dixon J.B., Bhathal P.S., O "Brien P.E. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus: mittealkohoolse steatohepatiidi ja maksafibroosi ennustajad raskelt rasvunud inimestel // Gastroenterology. 2001. 121. lk 91-100.

48. James O. F. W., Leuschner U., Dancygier H. Mittealkohoolse steatohepatiidi diagnoosimine. // Steatohepatiit. - Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001. - Lk 34-39.

49. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Mittealkohoolne rasvmaksa haigus // CMAJ. - 2005 .-- 172 (7). - Lk 899-905.

50. Joong-Won Park, Gyu Jeong, Sang Jin Kim, Mi Kyung Kim, Sill Moo Park Prognoosid, mis kajastavad mittealkohoolse rasvmaksahaiguse patoloogilist tõsidust: Põhjalik uuring kliiniliste ja immunohistokeemiliste leidude kohta noorematel Aasia patsientidel // Journal of Gastroenterology ja He-patoloogia. - 2007. - 5. - Lk 23

51. Medina J., Fernandez-Salazar L. I., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Lähenemine mittealkohoolse steatohepatiseerimise patogeneesile ja ravile // Diabetes Care. - 2004. - Aug .; 27 (8). - Lk 2057-2066.

53. Bantel H., Ruck P., Gregor M., Schulze-Osthoff K. Kaspaaside kõrgenenud aktivatsiooni ja varajase apoptoosi tuvastamine maksahaiguste korral // Eur. J. Cell. Biol. - 2001. - 80. - Lk 230-239.

54. Afdhal N.H. ja Nunes D. Maksafibroosi hindamine: lühike ülevaade // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -99. - Lk 1160-1174.

55. Marceau P. et al. Maksapatoloogia ja metaboolne sündroom X raske rasvumise korral // J. Clin. Endo. Metab. - 1999. - 84. - Lk 1513-1517.

56. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. jt Mittealkohoolne rasvmaks, steatohepatiit ja metaboolne sündroom // Hepatoloogia. - 2003. -

37. - Lk 917-923.

57. Bogomolov P.O., Tsodikov G.V. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus // Ambulatoorse arsti käsiraamat. - 2006. - 4. köide;

58. Kleiner D. E., Brunt E. M., Van Natta M. jt. Alkoholivaba Steatohepati-tis'e kliiniliste uuringute võrgustik. Mittealkohoolse rasvmaksahaiguse histoloogilise hindamissüsteemi kavandamine ja valideerimine // Hepatoloogia. -

2005. - 41. - Lk 1313-1321.

59. Ranlov I. jt. Maksa steatoosi regressioon pärast gastroplastiat või mao ümbersõitu haigestunud rasvumise korral // Seedimine. - 1990. - 47. - Lk 208214.

60. James O. NASH / NAFLD juhtkond. AASLD üksikteema Konverents Mittealkohoolne steatohepatiit - NASH. - Lk 116-122.

61. Harrison S. et al. Orlistati ravi rasvunud, mittealkohoolsete steatohepatiidiga patsientidel: pilootuuring. AASLD üksikteema Konverents Mittealkohoolne steatohepatiit - NASH. - lk 134.

62. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., Tomassetti S., Zoli M., Melchionda N. Metformiin mittealkohoolse steatohepatiidi korral // Lancet. -2001. - 358.- Lk 893-894.

63. Uygun A., Kadayifci A., Isik AT, Ozgurtas T., Deveci S., Tuzun A., Yesi-lova Z., Gulsen M., Dagalp K. Metformiin mittealkohoolse steatohepatiidiga patsientide ravis / / Toit. Pharmacol. Seal. - 2004. -

19.- Lk 537-544.

64. Blaszyk H., Ferrentino N., Forsell S., Strader D., Lidofsky S. Metformiini kui mittealkohoolse steatohepatiidi ravi pilootuuring // Gastroenteroloogia. - 2005. - 122. - P. M1699.

65. Nair S., Diehl A. M., Wiseman M., Farr G. H. Jr., Perrillo R. P. Metformiin mittealkohoolse steatohepatiidi ravis: avatud katseaine

kohtuprotsess // Aliment. Pharmacol. Seal. - 2004. - 20. - Lk 23-28.

66. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., Natale S., Vanni E., Vil-lanova N., David E., Rizzetto M., Marchesini G. Randomiseeritud kontrollitud uuring metformiini ja E-vitamiini või retsepti alusel dieet mittealkohoolse rasvmaksahaiguse korral // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - 100. - Lk 1082-90.

67. Zhou G. et al. AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi roll metformiini toimemehhanismis // J. Clin. Investeeri. - 2001. - 108. - Lk 1167-1174.

68. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R., Oliver D.,

Bacon B.R. Paranenud mittealkohoolne steatohepatiit pärast 48-nädalast ravi PPAR-gamma ligandi rosigli-tasooniga // Hepatoloogia. -2003. - 38. - Lk 1008-1017.

69. Promrat K., Lutchman G., Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A., Heller T., Doo E., Ghany M., Premkumar A., ​​​​Park Y., Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner DE , Hoofnagle JH Pioglitasooni mittealkohoolse steatohepatiidi ravi pilootuuring // Hepatoloogia. - 2004. - 39. -

70. Azuma T., Tomita K., Kato S., Adachi H., Inokuchi S., Kitamura N., Nishi-mura T., Ishii H. A pilootuuring tiasolidiindioonist, pioglitasoonist mittealkohoolse steatohepatiidi korral // Hepatoloogia ... - 2002. - 28. - P. 406A.

Kosobian Evgeniya Pavlovna Moskva föderaalse riikliku institutsiooni endokrinoloogilise uurimiskeskuse diabeediinstituudi magistrant

E-post: [e-postiga kaitstud]

Smirnova Olga Mihhailovna meditsiiniteaduste doktor, professor, haridus- ja psühhosotsiaalse rehabilitatsiooni osakonna juhtivteadur

suhkurtõvega patsiendid, FGU Endokrinoloogiauuringute Keskus, Moskva

Ainult originaal MvtformMNi 4PLUI.4f0Zh | on tõestatud, et see vähendab II tüüpi suhkurtõvega patsientidel järgmise tüsistuse tekke riski;

müakardiinfarkt

mis tahes keeruline suhkurtõbi

seotud suremusega

iddiabwtoy

Ühendkuningriigi tulevane diabeet Sludy lUKPDSJGronp. Imenswa veresuhkru kontrolli tõhusus minuga (fOfmin tüsistuste kohta ov ^ rwojyhr patienit wpiIi

Alates lavastusest

II tüüpi suhkurtõve diagnoosimisel ja ravi kõigil etappidel

■ LLC ’■ Nngprchsh Jbviljutf sshnp.

119049 IUhit "Tere. vr "TJjtohihb ■" y shO | 1P- * £ I 4ieu Tvpsch№-,) Ja “1UYI I. F ** g ■ 7NTS1N1MYA

Mittealkohoolne maksa steatoos (mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD), rasvmaksa haigus, rasvmaks, rasvainfiltratsioon) - esmane haigus maks või sündroom, mis on tekkinud rasvade (peamiselt triglütseriidide) liigsest kogunemisest maksas. Kui vaadelda seda nosoloogiat kvantitatiivsest vaatenurgast, siis peaks "rasv" olema vähemalt 5-10% maksa massist või rohkem kui 5% hepatotsüütidest peaks sisaldama lipiide (histoloogiliselt).

Kui te haiguse kulgu ei sekku, muutub NAFLD 12–14% juhtudest steatohepatiidiks, 5–10% juhtudest fibroosiks, 0–5% juhtudest muutub fibroos maksatsirroosiks. ; 13% juhtudest muutub steatohepatiit koheselt maksatsirroosiks.

Need andmed võimaldavad meil mõista, miks see probleem tänapäeval üldist huvi pakub, kui samal ajal on selge etioloogia ja patogenees, on selge, kuidas seda levinud patoloogiat kõige tõhusamalt ravida. Juba praegu on selge, et mõnel patsiendil võib see osutuda haiguseks, teistel aga sümptomiks või sündroomiks.

NAFLD arengu tunnustatud riskitegurid on:

• ülekaalulisus;
• 2. tüüpi suhkurtõbi;
• paastumine (dramaatiline kaalulangus> 1,5 kg nädalas);
• parenteraalne toitumine;
• ileotsekaalse anastomoosi olemasolu;
• liigne bakterite kasv soolestikus;
• paljud ravimid (kortikosteroidid, antiarütmikumid, antineoplastilised ravimid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, sünteetilised östrogeenid, mõned antibiootikumid ja paljud teised).

Loetletud NAFLD riskifaktorid näitavad, et oluline osa neist on metaboolse sündroomi (MS) komponendid, mis on omavahel seotud tegurite kompleks (hüperinsulineemia koos insuliiniresistentsusega - 2. tüüpi suhkurtõbi (2. tüüpi diabeet), vistseraalne rasvumine, aterogeenne düslipideemia). , arteriaalne hüpertensioon, mikroalbuminuuria, hüperkoagulatsioon, hüperurikeemia, podagra, NAFLD). MS on paljude südame-veresoonkonna haiguste patogeneesi aluseks ja näitab nende tihedat seost NAFLD-ga. Seega laieneb NAFLD-d moodustavate haiguste hulk oluliselt ja hõlmab mitte ainult steatohepatiiti, fibroosi, maksatsirroosi, vaid ka arteriaalne hüpertensioon, isheemiline haigus süda, müokardiinfarkt ja südamepuudulikkus. Vähemalt juhul, kui nende tingimuste otsesed seosed nõuavad tõendusbaasi täiendavat uurimist, on nende vastastikune mõju vaieldamatu.

Epidemioloogiliselt eristatakse: primaarne (metaboolne) ja sekundaarne NAFLD. Esmane vorm hõlmab enamikku seisunditest, mis arenevad erinevate ainevahetushäiretega (need on loetletud eespool). NAFLD sekundaarne vorm hõlmab moodustunud seisundeid: seedetrakti häired (ülesöömine, nälgimine, parenteraalne toitumine, trofoloogiline puudulikkus - kwashiorkor); ravimite toimed ja seosed, mis realiseeruvad maksa metabolismi tasemel; hepatotroopsed mürgid; soolestiku bakterite ülekasvu sündroom; peensoole haigused, millega kaasneb seedimise häire sündroom; peensoole resektsioon, peensoole fistul, funktsionaalne pankrease puudulikkus; maksahaigused, sh geneetiliselt määratud, rasedate äge rasvtõbi jne.

Kui arstil (teadlasel) on morfoloogiline materjal (maksa biopsia), siis eristatakse morfoloogiliselt kolme steatoosi astet:

• 1. aste - rasvade infiltratsioon< 33% гепатоцитов в поле зрения;
• 2. aste - 33-66% hepatotsüütide rasvainfiltratsioon vaateväljas;
• 3. aste – rasvainfiltratsioon> 66% hepatotsüütidest vaateväljas.

Tuues morfoloogiline klassifikatsioon, peame nentima, et need andmed on tingimuslikud, kuna protsess ei ole kunagi ühtlaselt hajutatud ja igal konkreetsel hetkel käsitleme piiratud koe fragmenti ning pole kindlust, et teises biopsias saame sama , ja lõpuks, 3. astme rasvmaksa infiltratsiooniga peaks kaasnema funktsionaalne maksapuudulikkus (vähemalt mõne komponendi puhul: sünteetiline funktsioon, võõrutusfunktsioon, sapi konsistents jne), mis NAFLD-le praktiliselt ei ole iseloomulik.

Ülaltoodud materjal näitab ainevahetuse tegureid ja seisundeid, mis võivad olla seotud NAFLD arenguga, ja nagu kaasaegne mudel patogeneesis pakutakse välja "kahe löögi" teooria:

esimene on rasvade degeneratsiooni areng;
teine ​​on steatohepatiit.

Rasvumise, eriti vistseraalse rasvumise korral suureneb maksa varustamine vabade rasvhapetega (FFA), samas kui tekib maksa steatoos (esimene insult). Insuliiniresistentsuse tingimustes suureneb lipolüüs rasvkoes ja liigne FFA satub maksa. Selle tulemusena suureneb järsult rasvhapete hulk hepatotsüütides ja moodustub hepatotsüütide rasvhapete degeneratsioon. Samaaegselt või järjestikku tekib oksüdatiivne stress – "teine ​​löök" koos põletikulise reaktsiooni tekke ja steatohepatiidi tekkega. See on suuresti tingitud asjaolust, et mitokondrite funktsionaalne võimekus on ammendunud, tsütokroomsüsteemis on sisse lülitatud lipiidide mikrosomaalne oksüdatsioon, mis viib reaktiivsete hapnikuliikide moodustumiseni ja põletikueelsete tsütokiniinide tootmise suurenemiseni koos tsütokroomide moodustumisega. maksapõletik, hepatotsüütide surm, mis on põhjustatud TNF-alfa1 - ühe peamise apoptoosi indutseerija - tsütotoksilisest toimest. Maksapatoloogia edasised arenguetapid ja nende intensiivsus (fibroos, tsirroos) sõltuvad steatoosi moodustumise püsivatest teguritest ja efektiivse farmakoteraapia puudumisest.

NAFLD diagnostika ja selle progresseerumise tingimused (maksa steatoos, steatohepatiit, fibroos, tsirroos)

Maksa rasvane degeneratsioon on formaalselt morfoloogiline mõiste ja tundub, et diagnoos tuleks taandada maksa biopsiaks. Sellist otsust aga rahvusvahelised gastroenteroloogide ühendused vastu võtnud ei ole ja teemat arutatakse. See on tingitud asjaolust, et rasvade degeneratsioon on dünaamiline mõiste (see võib aktiveeruda või läbida vastupidise arengu, see võib olla nii suhteliselt hajus kui ka fokaalne). Biopsia on alati esindatud piiratud alaga ja andmete tõlgendamine on alati üsna meelevaldne. Kui biopsia on tunnistatud kohustuslikuks diagnostiliseks kriteeriumiks, tuleks seda teha üsna sageli; biopsia ise on täis tüsistusi ja uurimismeetod ei tohiks olla ohtlikum kui haigus ise. Biopsia otsuse puudumine ei ole negatiivne tegur, eriti kuna tänapäeval on maksa steatoos kliiniline ja morfoloogiline mõiste, mille patogeneesis on palju tegureid.

Ülaltoodud andmetest on näha, et diagnostika võib alata kell erinevad etapid haigused: steatoos → steatohepatiit → fibroos → tsirroos ning diagnostiline algoritm peaks sisaldama meetodeid, mis määravad mitte ainult rasvade degeneratsiooni, vaid ka selle staadiumi.

Seega on maksa steatoosi staadiumis peamine sümptom hepatomegaalia (avastatud juhuslikult või dispanseri läbivaatuse käigus). Biokeemiline profiil (aspartaataminotransferaas (AST), alaniinaminotransferaas (ALT), aluseline fosfataas (ALP), gamma-glutamüültranspeptidaas (GGT), kolesterool, bilirubiin) määrab kindlaks steatohepatiidi olemasolu või puudumise. Transaminaaside taseme tõusuga on vaja läbi viia viroloogilised uuringud (mis kas kinnitavad või lükkavad tagasi hepatiidi viiruslikud vormid), samuti teiste hepatiidi vormide diagnostika: autoimmuunne, sapiteede, primaarne skleroseeriv kolangiit. Ultraheliuuring ei tuvasta mitte ainult maksa ja põrna suuruse suurenemist, vaid ka portaalhüpertensiooni tunnuseid (vastavalt põrna veeni läbimõõdule ja põrna suurusele). Harvem kasutatav (ja võib-olla ka tuntud) on rasvmaksa infiltratsiooni hindamine, mis seisneb "summutuskolonni" mõõtmises, mille dünaamikat saab erinevate ajavahemike järel kasutada rasvade degeneratsiooni astme hindamiseks (joonis) (Ultraheli tehnikat on kirjeldatud).

Varasemates ultraheliseadmete mudelites hinnati densitomeetrilisi parameetreid (mille dünaamika järgi oli võimalik hinnata steatoosi dünaamikat ja astet). Praegu saadakse densitomeetrilised parameetrid maksa kompuutertomograafia abil. Arvestades NAFLD patogeneesi, hinnake üldist läbivaatust, antropomeetrilisi näitajaid (kehakaalu ja vööümbermõõdu määramine - OT). Kuna SM-l on oluline koht steatoosi tekkes, siis on diagnoosimisel vaja hinnata: abdominaalne rasvumine - OT> 102 cm meestel,> 88 cm naistel; triglütseriidid> 150 mg/dl; kõrge tihedusega lipoproteiinid (HDL):< 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) >130/85 mm Hg. st; kehamassiindeks (KMI)> 25 kg/m 2; tühja kõhu veresuhkru tase> 110 mg / dl; glükeemia 2 tundi pärast glükoosikoormust 110-126 mg / dL; II tüüpi diabeet, insuliiniresistentsus.

Eespool esitatud andmeid soovitavad WHO ja Ameerika Kliiniliste Endokrinoloogide Assotsiatsioon. Oluline diagnostiline aspekt on ka fibroosi ja selle astme tuvastamine. Hoolimata asjaolust, et fibroos on ka morfoloogiline mõiste, määratakse see erinevate arvutatud näitajatega. Meie vaatenurgast on Bonacini diskrimineeriva loendusskaala, mis määrab fibroosiindeksi (IF), mugav meetod, mis vastab fibroosi staadiumidele. Me kulutasime võrdlev uuring arvutatud IF indeks koos biopsiate tulemustega. Need näitajad on esitatud tabelis. 1 ja 2.

IF-i praktiline väärtus:

1) IF, mida hinnatakse diskrimineeriva loendusskaalal, korreleerub punktsioonibiopsia andmetel usaldusväärselt maksafibroosi staadiumiga;
2) IF uuring võimaldab koos kõrge aste tõenäosus hinnata fibroosi staadiumi ja kasutada seda fibroosi intensiivsuse dünaamiliseks jälgimiseks patsientidel, kellel on krooniline hepatiit, NAFLD ja muud difuussed maksahaigused, sealhulgas ravi efektiivsuse hindamiseks.

Ja lõpuks, kui tehakse maksa punktsioonibiopsia, määratakse see reeglina kasvaja moodustumise, sealhulgas steatoosi fokaalse vormi diferentsiaaldiagnostika korral. Samal ajal tuvastatakse nende patsientide maksakoes järgmist:

• maksa rasvane degeneratsioon (suur tilk, väike tilk, segatud);
• tsentrilobulaarne (harvemini portaal- ja periportaalne) põletikuline infiltratsioon neutrofiilide, lümfotsüütide, histiotsüütide poolt;
• erineva raskusastmega fibroos (perihepatotsellulaarne, perisinusoidne ja perivenulaarne).

NAFLD (hepaatiline steatoos) diagnoos on sõnastatud totaalsuse põhjal järgmised sümptomid ja sätted:

• ülekaalulisus;
• malabsorptsiooni sündroom (iileojejunaalse anastomoosi, sapiteede-pankrease stoomi, peensoole laiendatud resektsiooni tagajärjel);
• pikaajaline (üle kahe nädala parenteraalne toitumine).

Diagnostika hõlmab ka peamiste maksa nosoloogiliste vormide väljajätmist:

• alkohoolne maksakahjustus;
• viiruslik kahjustus (B, C, D, TTV);
• Wilson-Konovalovi tõbi (tsiruloplasmiini taset veres uuritakse);
• alfa1-antitrüpsiini kaasasündinud puudulikkuse haigused);
• hemakromatoos;
• autoimmuunne hepatiit;
• ravimhepatiit (ravimi ajalugu ja ärajätmine võimalik ravim moodustades keskmise tihedusega lipoproteiine (IDL)).

Seega on diagnoos moodustatud hepatomegaalia määratlusega, steatoosi soodustavate patogeneetiliste tegurite määramisega ja muude maksakahjustuse difuussete vormide välistamisega.

Tervendamise põhimõtted

Kuna peamine tegur arengut mittealkohoolne steatoos Kuna maks on ülekaaluline (BW), on BW vähenemine NAFLD-ga patsientide ravimise põhitingimus, mis saavutatakse elustiili muutmise, sealhulgas toitumise ja kehalise aktiivsuse muutmisega, sealhulgas juhtudel, kui ei ole vaja kehakaalu vähendada. . Toit peaks olema madala kalorsusega - 25 mg / kg päevas, piirates loomseid rasvu (30-90 g / päevas) ja vähendades süsivesikuid (eriti kiiresti imenduvaid) - 150 mg / päevas. Rasvad peaksid olema valdavalt polüküllastumata, mida leidub kalas, pähklites; oluline on tarbida vähemalt 15 grammi kiudaineid puu- ja juurviljadest, samuti A-vitamiini rikkast toidust.

Lisaks dieedile on vaja vähemalt 30 minutit igapäevast aeroobset treeningut kehaline aktiivsus(ujumine, kõndimine, jõusaal). Füüsiline aktiivsus iseenesest vähendab insuliiniresistentsust ja parandab elukvaliteeti.

Ravi teine ​​oluline komponent on mõju metaboolsele sündroomile ja eelkõige insuliiniresistentsusele. Selle korrigeerimiseks mõeldud ravimitest on enim uuritud metformiin. Samal ajal näidati, et ravi metformiiniga viib maksa põletikulise aktiivsuse laboratoorsete ja morfoloogiliste parameetrite paranemiseni. Insuliini sensibilisaatoreid kasutatakse II tüüpi diabeedi korral ja metaanalüüs ei ole näidanud nende mõju insuliiniresistentsusele.

Teraapia kolmas komponent on hepatotoksiliste ravimite ja maksakahjustust põhjustavate ravimite kasutamise välistamine (selle kahjustuse peamine morfoloogiline substraat on maksa steatoos ja steatohepatiit). Sellega seoses on oluline koguda haiguslugu ja keelduda maksa kahjustava(te)st ravimi(te)st.

Kuna bakteriaalse ülekasvu sündroomil (SIBO) on maksa steatoosi tekkes oluline roll, tuleb see diagnoosida ja korrigeerida (antibakteriaalse toimega ravimid – eelistatavalt ei imendu; probiootikumid; motoorseid regulaatorid, maksakaitsjad) ning ravi valik sõltub sellest, SIBR-i moodustav esialgne patoloogia.

Maksakaitsevahendite kasutamise küsimus ei ole tänapäeval täiesti õige. On töid, mis näitavad nende madalat efektiivsust, on töid, mis näitavad neid kõrge efektiivsusega... Näib, et nende kasutamine ei võta arvesse NAFLD staadiumi. Kui esineb steatohepatiidi, fibroosi, maksatsirroosi tunnuseid, siis tundub nende kasutamine mõistlik. Soovin esitada analüütilised andmed, mille alusel ja sõltuvalt NAFLD patogeneesis osalevate tegurite arvust saab valida hepatoprotektori (tabel 3).

Esitatud tabelist on näha (kasutusele on võetud enimkasutatud protektorid, soovi korral saab laiendada ka teiste kaitsjate kasutuselevõtuga), et ursodeoksükoolhappe preparaadid (Ursosan) toimivad maksimaalsel arvul maksakahjustuse patogeneetilistel seostel.

Soovime tutvustada Ursosani ravi tulemusi NAFLD-ga patsientidel. Uuriti 30 patsienti (neist 15 põhinesid ülekaalulisusel, 15 - SM; naised olid 20, mehed - 10; vanus 30 kuni 65 aastat (keskmine vanus 45 ± 6,0 aastat).

Valikukriteeriumid olid: AST taseme tõus - 2-4 korda; ALT - 2-3 korda; KMI> 31,1 kg/m2 meestel ja KMI> 32,3 kg/m2 naistel. Patsiendid said Ursosani annuses 13-15 mg / kg kehakaalu kohta päevas; 15 patsienti 2 kuud, 15 patsienti jätkasid ravimi võtmist kuni 6 kuud. Ravi tulemused on esitatud tabelis. 4-6.

Välistamiskriteeriumid olid: haiguse viiruslik olemus; samaaegne patoloogia dekompensatsiooni staadiumis; selliste ravimite võtmine, mis võivad põhjustada (säilitada) maksa rasvade degeneratsiooni.

2. rühm jätkas Ursosani manustamist samas annuses 6 kuud (normaalsete biokeemiliste parameetritega). Samal ajal isu stabiliseerus ja kehakaal vähenes järk-järgult (1 kg / kuus). Ultraheli andmetel maksa struktuur ja suurus oluliselt ei muutunud, “summutuskolonni” dünaamika jätkus (tabel 6).

Seega on meie andmetel steatohepatiidi staadiumis NAFLD-ga patsientidel maksakaitsjate kasutamine efektiivne, mis kajastub biokeemiliste parameetrite normaliseerumises ja rasvmaksa infiltratsiooni vähenemises (ultraheli andmetel väheneb maksakahjustuse tase). signaali sumbumise veerg), mis üldiselt on nende kasutamise oluline põhjendus.

Kirjandus

1. Morrison Y. A. jt Metformiin kehakaalu langetamiseks psühhotroopseid ravimeid kasutavatel lastel // Am. Y Psühhiaatria. 2002. kd. 159, lk. 655-657.
2. Cit. Tsiteeritud: Shchekina MI Mittealkohoolne rasvmaksahaigus // Cous. Med. T. 11, nr 8, lk. 37-39.
3. Isakov V.A. Statiinid ja maks: sõbrad või vaenlased // Kliiniline gastroenteroloogia ja hepatoloogia. venekeelne väljaanne. T. 1, nr 5, 372-374.
4. Diche A.M. NaSH: pingilt voodi kõrvale – aminaalsete mudelite õppetunnid. Ettekanne Session Falk Symposium 157, 2006.
5. Lindor K.D. Jn UDCA / NASH uuringurühma nimel. Ursodeoksükoolhape mittealkohoolse steatohepatiidi raviks: randomiseeritud platseebokontrollitud tulemused // Gastroenteroloogia uuring. 2003, 124 (lisa): A-708.
6. Drapkina O.M., Korneeva O.N. Alkoholivaba rasvmaksahaigus ja kardiovaskulaarne risk: naiste mõju // Farmateka. 2010, nr 15, lk. 28-33.
7. M. I. Štšekina Alkoholivaba rasvmaksahaigus // Miinused. Med. T. 11, nr 8, 37-39.
8. Bueverov A.O., Bogomolov P.O. Alkoholivaba rasvmaksa haigus: põhjendus patogeneetiline ravi// Gastroenteroloogia ja hepatoloogia kliinilised perspektiivid. 2000, nr 1, 3-8.
9. Saveljev V.S. Lipiidide distress on kirurgias esinev sündroom. Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia 8. avatud istungjärgu materjalid. M. S. 56-57.
10. Carieiro de Mura M. Mittealkohoolne steatohepatiit // Gastroenteroloogia, hepatoloogia kliinilised perspektiivid. 2001, nr 3, lk. 12-15.
11. Augulo P. Mittealkohoolne rasvmaksahaigus // New Engl. Y Med. 2002, kd. 346, lk. 1221-1231.
12. Sokolov L.K., Minushkin O.N. ja muud hepatopankreato-kaksteistsõrmiksoole tsooni organite haiguste kliiniline ja instrumentaalne diagnostika. M., 1987, lk. 30-39.
13. Minushkin O.N. ja muud maksafibroosi kliinilise ja laboratoorse hindamise võimalused. Raamatus: Valitud kliinilise meditsiini küsimusi. T. III. M., 2005, lk. 96-102.
14. Berrrram S. R., Venter Y, Stewart R. Y. Kaalulangus olese naiste treeningul v. toitumisõpetus // S. Afr. Med. Y., 1990, 78, 15-18.
15. Hickman yg jt Kroonilise maksahaigusega ülekaalulise patsiendi mõõdukas kaalulangus ja füüsiline aktiivsus parandavad alaniinaminoransferaasi, tühja kõhuga insuliini ja elukvaliteeti // Gut. 2004, 53, 413-419.
16. Bugianesi E. et al. Randomiseeritud kontrollitud uuring merformiini ja E-vitamiini või ettekirjutava dieedi kohta mittealkogoolse fatti maksahaiguse korral // Am. G. gastroenterool. 2005, kd. 100, nr 5 b, t 1082-1090.
17. Uygun A. et al. Metformiin mittealkohoolse steatogepatiidiga patsientide ravis // Phormacol Ther. 2004, kd. 19, nr 5, lk. 537-544.
18. Augelico F. et al. Ravimid, mis parandavad insuliiniresistentsust mittealkoolse rasvmaksahaiguse ja/või njn alkogoolse steatogepatiidi korral // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

O.N. Minuškin, Meditsiiniteaduste doktor, professor

Vene Föderatsiooni presidendi haldusosakonna FSBI UNMC, Moskva

Rasvhepatoos, mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD)- sümptomid ja ravi

Mis on rasvmaks, mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD)? Esinemise põhjuseid, diagnoosimist ja ravimeetodeid analüüsime 13-aastase staažiga üldarsti dr Vasiliev R.V. artiklis.

Haiguse määratlus. Haiguse põhjused

Mittealkohoolne rasvmaksahaigus / NAFLD (hepatic steatoos ehk rasvhepatoos, mittealkohoolne steatohepatiit) on mitteinfektsioosne struktuurne maksahaigus, mida iseloomustavad muutused maksa parenhüümi koes, mis on tingitud maksarakkude (hepatotsüütide) täitumisest rasvaga. (maksa steatoos), mis areneb hepatotsüütide membraanide struktuuri rikkumise tõttu, aeglustades ja häirides metaboolseid ja oksüdatiivseid protsesse maksarakus.

Kõik need muutused toovad pidevalt kaasa:

• maksarakkude hävitamine (mittealkohoolne steatohepatiit);
• rasvkoe kogunemine ja kiulise koe moodustumine, mis põhjustab maksa parenhüümis juba pöördumatuid struktuurseid (morfoloogilisi) muutusi;
• muuta biokeemiline koostis veri;
• metaboolse sündroomi (suhkurtõve) tekkimine;
• lõpuks tsirroos.

Metaboolne sündroom on laialt levinud seisund, mida iseloomustab insuliini bioloogilise toime vähenemine (insuliiniresistentsus), süsivesikute metabolismi häired (), tsentraalne rasvumine koos rasvafraktsioonide (plasma lipoproteiinid ja triglütseriidid) tasakaalustamatusega ja arteriaalne hüpertensioon.

Enamikul juhtudel areneb NAFLD pärast 30. eluaastat.

Riskitegurid sellest haigusest on:

• istuv eluviis (füüsiline passiivsus);
• ebaõige toitumine, ülesöömine;
• ravimite pikaajaline kasutamine;
• ülekaalulisus ja vistseraalne rasvumine;
• halvad harjumused.

Arengu peamised põhjused NAFLD on:

• hormonaalsed häired;
• rikkumine rasvade ainevahetus(plasma lipoproteiinide tasakaalustamatus);
• süsivesikute ainevahetuse rikkumine (suhkurtõbi);
• arteriaalne hüpertensioon;
• öine hüpokseemia ().

juuresolekul hüpertensioon, rasvumine, suhkurtõbi, regulaarne ravi või kahe ülaltoodud haigusseisundi esinemise korral ulatub NAFLD-i saamise tõenäosus 90% -ni.

Rasvumine defineeritakse kehamassiindeksi (KMI) arvutamise valemiga: KMI = kaal (kg): (pikkus (m)) 2. Kui inimene kaalub näiteks 90 kg ja tema pikkus on 167 cm, siis tema KMI = 90: (1,67 x 1,67) = 32,3. See tulemus räägib I astme rasvumisest.

• 16 või vähem - väljendunud massidefitsiit;
• 16-17,9 - alakaaluline;
• 18-24,9 - normaalkaal;
• 25-29,9 - ülekaal (pre-rasvumine);
• 30-34,9 - I astme rasvumine;
• 35-39,9 - II astme rasvumine;
• 40 ja rohkem - ülekaalulisus III aste ().

Kui leiate sarnaseid sümptomeid, pidage nõu oma arstiga. Ärge ise ravige - see on teie tervisele ohtlik!

Rasvmaksahaiguse, mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) sümptomid

Enamikul patsientidest on see haigus varajased staadiumid on asümptomaatiline - see on suur oht.

50–75% patsientidest ilmnevad üldise (kroonilise) väsimuse sümptomid, töövõime langus, halb enesetunne, nõrkus, raskustunne paremas hüpohondriumis, kehakaalu tõus, pikaajaline põhjuseta kehatemperatuuri tõus, punased täpid nahal rinnus ja võib ilmneda kõhupiirkond. Maks on sageli suurenenud. Tekivad seedehäired, suurenenud gaaside teke, sügelus, harva - kollatõbi, "maksanähud".

Sageli kaasnevad NAFLD-ga sapipõie haigused: krooniline koletsüstiit, sapikivitõbi. Harvem, kaugelearenenud juhtudel, esineb portaalhüpertensiooni tunnuseid: põrna suurenemine, söögitoru veenilaiendid ja astsiit (vedeliku kogunemine kõhuõõnde). Reeglina täheldatakse neid sümptomeid maksatsirroosi staadiumis.

Rasvhepatoosi, mittealkohoolse rasvmaksa haiguse (NAFLD) patogenees

Kolesterooli, nimelt lipiidide (rasvataoliste orgaaniliste ühendite) kogunemine maksas on peamiselt põhjustatud järgmistest teguritest:

Rasvunud patsientidel on maksakoes suurenenud vabade rasvhapete sisaldus, mis võib põhjustada maksa talitlushäireid, kuna rasvhapped on keemiliselt aktiivsed ja võivad kahjustada hepatotsüütide bioloogilisi membraane, moodustades neis värava endogeensete rakkude sisenemiseks. rasv rakku, eelkõige lipiidid (peamiselt madala ja väga madala tihedusega) ning transpordiks on ester-triglütseriid.

Seega täituvad hepatotsüüdid rasvaga ja rakk muutub funktsionaalselt passiivseks, paisub ja suureneb. Kui mõjutatud on üle miljoni raku, siis makroskoopiliselt suureneb maksa suurus, rasvainfiltratsiooni piirkondades muutub maksakude tihedamaks ja need maksapiirkonnad ei täida oma funktsioone või täidavad neid oluliste defektidega.

Lipiidide peroksüdatsioon maksas põhjustab toksiliste vaheühendite sünteesi, mis võivad vallandada raku apoptoosi (programmeeritud surma) protsessi, mis võib põhjustada põletikku maksas ja moodustada fibroosi.

Tsütokroom P-450 2E1 (CYP2E1) indutseerimine, mida võivad indutseerida nii ketoonid kui ka kõrge rasva- ja madala süsivesikute sisaldusega dieet, on samuti olulise patogeneetilise tähtsusega NAFLD moodustumisel. CYP2E1 tekitab toksilisi vabu radikaale, mis põhjustavad maksakahjustusi ja sellele järgnevat fibroosi.

Lisaks on endotoksiinide poolt vahendatud kahjustustel patogeneetiline tähtsus NAFLD moodustumisel, mis omakorda suurendab põletikueelsete tsütokiinide (TNF-α, IL-6 ja IL-8) tootmist, mis põhjustab terviklikkuse häireid. hepatotsüütide membraanide ja isegi nende nekroosini, samuti põletikuliste rakkude infiltratsiooni teket nii maksa portaaltraktides kui ka maksa lobulites, mis põhjustab steatohepatiiti.

Lipiidide peroksüdatsiooni, hepatotsüütide nekroosi, TNF ja IL-6 produktid aktiveerivad stellate (Ito) rakke, põhjustades hepatotsüütide kahjustusi ja fibrootiliste muutuste teket.

Rasvhepatoosi, mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) klassifikatsioon ja arengustaadiumid

Hetkel puudub NAFLD üldtunnustatud klassifikatsioon, kuid mitmed autorid eristavad haiguse kulgu ja mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) astet.

Maksa steatoosi ja NAFLD histoloogilise aktiivsuse hindamine vastavalt E.M. Brunt:

• I aste (kerge NASH) - suurte tilkade steatoos, mitte rohkem kui 33-66% kahjustatud hepatsiitidest;
• II aste (mõõdukas NASH) - suured ja väikesed tilgad, 33% kuni 66% kahjustatud hepatsiitidest;
• III aste (raske NASH) - suured ja väikesed tilgad, rohkem kui 60% kahjustatud hepatsiitidest.

Samuti saate tinglikult jagada steatoosi, fibroosi ja nekroosi astmeid vastavalt FibroMaxi testi tulemusele - rasvainfiltratsiooni raskusastmele:

• S1 (kuni 33% rasvainfiltratsioon);
• S2 (33–60% rasvainfiltratsioon)
• S3 (üle 60% rasvade infiltratsiooni)
• F1, F2, F3, tsirroos.

Rasvhepatoosi tüsistused, mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD)

NAFLD kõige levinumad tüsistused on hepatiit, maksa normaalse parenhüümi koe asendamine kiulise koega, mis on funktsionaalselt mittetoimiv, mille tulemusel tekib maksatsirroos.

Harvem, kuid siiski esinev tüsistus on maksavähk – hepatotsellulaarne kartsinoom. Kõige sagedamini esineb see maksatsirroosi staadiumis ja on reeglina seotud viirusliku hepatiidiga.

Rasvhepatoosi, mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) diagnoos

NAFLD diagnoosimisel kasutatakse laboratoorseid ja instrumentaalseid uurimismeetodeid.

Esiteks hinnatakse maksa seisundit põletikuliste muutuste, nakkuslike, autoimmuunsete ja geneetiliste haiguste (sh ladestushaiguste) suhtes üldkliiniliste, biokeemiliste ja eritestide abil.

Lisaks hinnatakse maksa funktsioone (ainevahetus/metaboolne, seedimine, võõrutus) vastavalt võimele toota teatud valke, rasvade ja süsivesikute omadusi. Maksa detoksikatsioonifunktsiooni hinnatakse peamiselt C13-metatsetiini testi ja mõningate biokeemiliste testide abil.

Kui kaks esimest etappi on lõppenud, uuritakse maksa struktuurset seisundit ultraheli, MSCT, MRI ja elastomeetria abil. FibroScan), vajadusel uuritakse morfoloogilist seisundit - maksa biopsia.

Elastomeetria uurib pehmete kudede elastsust. Pahaloomulised kasvajad erinevad healoomulistest kasvajatest suurenenud tiheduse, mitteelastsuse poolest, neid on raske kokku suruda. Monitoril FibroScan tihedamad koed on sinist ja sinist värvi, rasvkude kollakaspunane ja sidekude roheline. Meetodi kõrge spetsiifilisus väldib tarbetuid biopsiaid.

Pärast diagnoosi tehakse lõplik diagnoos ja määratakse sobiv ravi.

Rasvhepatoosi, mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) ravi

Võttes arvesse haiguse arengumehhanismi, on välja töötatud skeemid NAFLD ravikuurseks, mille eesmärk on taastada rakumembraanide struktuur, metaboolsed ja oksüdatiivsed protsessid maksarakkudes molekulaarsel tasemel, puhastada maks rakusisesest ja vistseraalne rasv mis teeb tal töötamise keeruliseks.

Ravi käigus tehakse järgmist:

• süsivesikute, rasvade (lipiidide) ainevahetuse korrigeerimine;
• oksüdatsiooniprotsesside normaliseerimine rakus;
• mõju peamistele riskiteguritele;
• kaalukaotus;
• maksa struktuuri paranemine pöörduvates etappides.

Ravi järgselt paranevad märgatavalt maksa võõrutus- (kaitse-), seedimis- ja metaboolsed (sünteetilised) funktsioonid, patsientide kehakaal langeb, üldine enesetunne paraneb, vaimne ja füüsiline töövõime tõuseb.

Kursuse raviprogrammid kestavad kolm kuni kuus kuud ja need valitakse sõltuvalt ainevahetushäirete raskusastmest. Need sisaldavad:

1. Valgusprogramm;
2. programm "Medium";
3. programm "Premium";
4. individuaalne raviprogramm – koostatakse lähtuvalt kaasuvatest haigustest, patsiendi hetkeseisundist ja vajalikust raviintensiivsusest.

Programmid hõlmavad sõeluuringut, diagnoosimist ja uimastiravi, mis koosneb kahest etapist:

• infusioonravi koos ravimite sissevõtmise pikendamisega, dieedi ja kehalise aktiivsuse valikuga;
• kontrollanalüüside edastamine ja tulemuste hindamine.

Prognoos. Profülaktika

Haiguse algstaadiumis on prognoos soodne.

NAFLD ennetamine hõlmab õiget toitumist, aktiivset elustiili ja regulaarset tervisekontrolli.

TO õige toitumine lisage oma dieeti oomega-3 polüküllastumata rasvhapped, lühikesed süsivesikud, piirake vürtside, väga rasvaste ja praetud toitude tarbimist. Dieedi mitmekesisus on ka toitva toitumise võti. Näidatud taimsete kiudaineterikaste toitude tarbimist.

Aktiivseks elustiiliks piisab, kui kõndida päevas 8000–15 000 sammu ja pühendada kolm tundi nädalas füüsilisele treeningule.

Kalendri kliinilise läbivaatuse osas tuleks igal aastal teha kõhuõõne organite ultraheli ja hinnata maksaensüümide (ALAT, ASAT, üldbilirubiin) taset, eriti kui tarvitate pidevalt ravimeid.