Kandesartan - Blocator AT1-Angiotensiini retseptorid pikema tegevusega: farmakoloogia tunnused ja kliinilise kasutamise kogemus D.V. Preobrazhensky, S.A. Pataraya. Angiotensiin angiotensiini AT1 retseptori blokaatorite kasutamine patogeneetilises teraapias
CATAD_TEEMA Südametõrge - artiklid
Kroonilise südamepuudulikkuse ravimi ravi saavutused. II osa.
»» № 1 "2000
Kirjanduse ülevaated Sidorenko B.a., Preobrazhensky d.v.
Presidendi meditsiinikeskus Venemaa Föderatsioon, Moskva
Soov suurendada ravimihäirete efektiivsust kroonilise südamepuudulikkuse (CHHN) muudab kasutada teiste ravimite kasutamine koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (ACE), diureetikumid, südame glükosiidid ja beeta-adrenobloketid. 80-ndatel aastatel viidi läbi randomiseeritud uuringud HSN-i efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks ravimpreparaadidkuuluvad aldosterooni retseptori blokaatorite, antiarütmiliste ravimite, blokaatorite klassidesse at1-angiotensiini retseptorite, vasodilataatorite ja mustade silmadega inotroopsete ravimitega.
Unldosteroon retseptori blokaatorid
Uus lähenemisviis HSN-i raviks on seotud aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite kasutamisega - spironolaktooni ja eplerenoni kasutamisega, mida varem peeti just selliste kaaliumide säästvate diureetikumide alarühma esindajatena.
Kuni viimase ajani on aldosterooniretseptori blokeerija SpiroNolokton (Aldakton, Veroshiron, Spironol) CHF-is, mida kasutatakse ainult kaaliumsäästuvahenditena hüpokaleemia korrigeerimiseks, mis on põhjustatud silmuse ja tiasiidi diureetikume põhjustatud hüpokaleemia korrigeerimiseks. 90-ndatel aastatel hakkas HSN-i ravi laialdaselt kasutama aPF inhibiitoridmis võib tõhusalt vältida hüpokaleemia arengut patsientidel, kes saavad silmus ja tiasiidi diureetikume. Selle tulemusena on HSN hüperkaleemiaga patsiendid palju sagedamini kui hüpokaleemia. Ja seetõttu on HSN-ga patsientidel valdav enamik juhtumeid ACE inhibiitorite vastu, ei ole põhjust karta hüpokaleemia arengut ja seetõttu määrata kaaliumide säästmise diureetikumid.
CXN puhul on aldosterooni kõrgenenud kontsentratsioonid vereplasmas iseloomulikud. Mõnede tähelepanekute kohaselt on CXN Hyperdosteroneemiaga prognostiliselt ebasoodne märk.
CXN-i patsientidel hüperldosteronemium ei ole seotud mitte ainult aldosterooni suurenenud sekretsioon reniini angiogeense süsteemi hüperaktiivsuse tagajärjel, vaid ka selle inaktiveerimise vähenemisega maksas. Omakorda võib aldosterooni inaktiveerimise rikkumine olla tingitud nii maksa verevoolu vähenemisest kui ka selle püüdmise hepatotsüütide rikkumistest. On teada, et aldosterooni kraadi rikkumine maksas, iseenesest võib see põhjustada plasmakontsentratsioonide 3-4-kordset suurenemist, kuna aldosterooni poolväärtusaja oluliselt pikeneb vereplasmas 30-35-st 70-100 min. Hiljuti avastas, et aldosteroon mängib olulist rolli CHF patogeneesis. Aldosteroon ei reguleeri mitte ainult vee-elektrolüütide homeostaasi, aidates kaasa naatriumi viivitusele ja suurendada neerude kaaliumi N magneesiumi kõrvaldamist. Pikaajaline hüperaldosteroniism, nagu selgus, põhjustab struktuurimuutusi kardiovaskulaarses süsteemis. Eelkõige soodustab hüperaldosteroneism kardiomüotsüütide hüpertroofia arengut, fibroblastide proliferatsiooni ja kollageeni suurenenud sünteesit südame ja arterite seina seina. Eeldatakse, et aldosterooni kõrgenenud kontsentratsioonid vereplasmas on üks hüpertroofia ja difundeeritud interstitsiaalse müokardi fibroosi tekke põhjuseid, samuti arterite keskmise kesta ja CXN-i keskmise kesta paksendamist CXN-i patsientidel.
Dual mehhanism hüperaldosteroneemia patsientidel CXN selgitab, miks ülemäärase aktiivsuse tõkestamine võistlused ACE inhibiitorite ei too kaasa plasmakontsentratsiooni aldosterooni. Hüperaaldosteroneemia soovimatute mõjude nõrgendamiseks on vaja spetsiifiliste aldosterooni antagoniste kasutamist, mille hulgas kõige kuulsam on spironolaktoon.
Spironolacton on konkreetne aldosterooni (mineralokortikoidi) retseptorite blokaator, mis lisaks arterite südamele ja seinale leiduvad lisaks neerutorudele ja neerupealistele näärmetele. Spironolacton võib aeglustada ka aldosteronsintaasi aktiivsust ja seega vähendada aldosterooni sünteesi. Lisaks aeglustab see 5alph vähendamise aktiivsust. Selle tulemusena väheneb alpha isomeeri moodustumine alphosterooni isomeeri moodustumist, millel on suurem mineralokortikoidi aktiivsus kui selle beeta-isomeer.
Hiljuti näidati, et Spironolacton takistab aldosterooni põhjustatud südame-veresoonkonna süsteemi ümberkujundamist. Aldosterooni ja Spiroranolaktoni ühise ametisse nimetamisega ei arene see vasaku vatsakese hüpertroofia ega müokardibroosi.
Arvestades Spironolaktoni antagonismi aldosterooni kahjulike mõjude kohta CXN-i patsientidel, võeti randomiseeritud platseebokontrollitud uuring RALSi suremuse uuringu uuringus.
Käesoleva uuringu eesmärk oli hinnata spironolaktooni madalate annuste mõju HSN III-IV Fc surmade suremusele ja osa vasaku vatsakese emissiooniga, mis on väiksem kui 35%, mis saadi standardravi, kaasa arvatud ACE inhibiitorid, \\ t Loop diureetikumid ja südame glükosiidid. Pärast randomiseerimist saadi 822 patsienti spironolacton (25 mg / päevas) ja 841 patsienti - platseebo.
1998. aasta augustis oli RALSi suremuse uuringu uuring varajase peatatud pärast oluliselt madalamat suremust spironolaktooniga ravitud patsientide rühmas võrreldes kontrollrühmaga. Spironolaktooniga ravitud patsientide rühma suremus oli 27% madalam kui platseebot saanud patsientide seas (95% usaldusvahemik 14 kuni 37%; p \u003d 0,0001). Südame suremus põhjustab 31%, haiglarasatoetuste koguarv - umbes 17% ja haiglaravimitega seoses CHF-i dekompressiooniga - ligikaudu 36%. Surpirakkude ja haiglaravi koguarv spironolaktooni lisamisel vähenes umbes 22% (lk<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .
Seega näidati, et Spironolaktoni aldosterooniretseptori blokaatori kasutamine võib oluliselt parandada raske HCN-i ellujäämist.
Epkennone on rohkem selektiivsem kui spironolaktoon, anldosteroon (mineralokortikoid) retseptori blokeerija, nii et günekomastia arengu tõenäosus on oluliselt madalam kui spironolaktooni kasutamisel.
Amiodaroon ja dfetliid
Välja arvatud beeta-adrenoblokers, siis amiodaroon, sisuliselt on ainus antiarütmiline ravim, mida saab kasutada ventrikulaarsete rütmihäirete pikaajaliseks raviks ja seega ennetamiseks Äkksurm HSN-i patsientidel. Kasutamine Dfetyliidi, uus antiarütmiline ravim, mis kuulub III klassifikatsiooni E. Vaughan Williams-B on ka paljutõotav. Singh-d. Harrison.
90-ndate aastate alguses viidi läbi kaks suurt platseebokontrolliga uuringut, milles amiodarooni efektiivsust ja ohutust hinnati HSN-i patsientidel.
Gesica uuringus HSN II-IV Fc suremusega patsientidel amiodarooniga ravitud patsientide rühmas oli oluliselt madalam (28%) kui kontrollrühmas (p \u003d 0,024). On täheldatud ebatäpset langust, mõlemad äkilise surmajuhtumid (27%) ja surmajuhtumitest progressiivse südamepuudulikkuse (23%). Eriti efektiivne Amiodar leiti naistel (suremuse vähenemine 48% võrra) ja patsientidel, kellel kõhuventrikulaarne tahhükardia (suremuse vähenemine 34%).
Mõned muud andmed amiodarooni tõhususega seotud patsientidel CXN-i patsientidel saadi platseebokontrollitud rabatud CHF-statistika uuringus. Selles uuringus ei olnud amiodaroonil märkimisväärset mõju HSN II-IV Fc patsientide eluprognoosile. Samal ajal täheldati Pikaajalise ravi tõhususe sõltuvust amiodarooniga CHF-i etioloogiast. Seega täheldati selget tendentsi, et parandada mitte-amiodarooni ellujäämise ellujäämise parandamist mitte-haemoloogilise etioloogiaga, mis moodustas umbes 30% kõigist uuringus sisalduvatest patsientidest (p \u003d 0,07).
Vastavalt konsolideeritud andmete viie randomiseeritud uuringud patsientidel CXN, Amiodaroon vähendab oluliselt suremust - keskmiselt 17%.
Uuringute Gesica ja CHF-statide tulemuste arusaamise põhjused ei ole päris selged. Võib-olla on see tingitud uuringus osalevate patsientide erinevustest. Näiteks Gesica uuringus valitses (umbes 60%) patsientidel XSN-i mitte-haemoloogiaga, mis vastavalt CHF-stat uuringule amiodaroonile suurendab ilmselt ellujäämist. Gesica uuringus paranes Amiodaroon oluliselt ellujäämise määra ainult naistel (suremuse vähenemine 48% võrra), mis moodustas umbes 20% kõigist patsientidest. See oli meestel palju vähem tõhus - suremuse vähenemine keskmiselt 26% (5% -cclerical intervalliga -2 kuni + 46%). Vahepeal oli CHF-stat uuringus patsientide seas vaid 1% naistest.
Hoolimata teadusuuringute tulemuste vähendamisest Gesica ja CHF-stat, on selge, et amiodaroon annuses kuni 300 mg / päevas võib parandada kauge prognoosi patsientidel XSN-i mitte-ahemaatilise etioloogiaga, st esiteks Dlatatsiooni kardiomüopaatiaga patsientidel. Amiodaroon, ilmselt on eriti efektiivne naistel, samuti patsientidel, kellel on allikas tahhükardia (CSS\u003e 90, 1 min) ja schenging tahhükardia episoodid vastavalt 24-tunnisele jälgimise EKG-le.
Seega ei tohiks praegu amiodarooni laialdaselt kasutada asümptomaatilise ja madala almppromoseisundi dehütmiate raviks patsientidel süstoolse düsfunktsioon Vasak vatsakese eesmärgiga ennetada äkilist surma.
Mitmekehade platseebokontrollitud uuringus teemant patsientidel, kellel on vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel, Diefetyliidi ebausaldusväärne vähenenud suremus kõigist põhjustest ja südamest põhjustest - keskmiselt 6% ja 7%. Samal ajal vähendas PEFHETHYDE patsientide haiglaravi vajadust südamepuudulikkuse tõttu, mis selgitab ravimi võimet, et vältida atriaalluskistuste arengut.
Järelikult koos beeta-adrenobloclockers, amiodarooni ja dfetüülide saab kasutada prognoosi parandamiseks patsientidel patsientidel, kellel on vasaku vatsakese ja ventrikulaarse arütmiate süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel.
Blokeerijad at1-angiotensiini retseptorite
Lockers At1-Angiotensiini retseptorid on uus ravimite rühm, mille kasutamine loetakse CXN-i ravis paljutõotavaks.
At1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on olulised eelised AKE inhibiitorite kohal: (1) nad on tõhusamad kui ACE inhibiitorid, mis pärsivad võistluste aktiivsust, kuna need toimivad rakuretseptorite tasemel madalamal tasemel; (2) Nende tegevus on valikulisemini selektiivsem, kuna need pärsivad ainult võistluste aktiivsust, kuid ei mõjuta Kallicrein-kiniini ja teisi neuro-humoraalseid süsteeme, mängides rolli CXN patogeneesis; ja (3) At1-angiotensiini retseptori blokaatorid on palju paremad kui ACE inhibiitorid.
Seega annavad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid tõhusamaid, selektiivsemaid (selektiivseid) ja spetsiifilisemat lähenemisviisi võistluste ülemäärase aktiivsuse pidurdamiseks võrreldes ACE inhibiitoritega ja lisaks iseloomustab suurepärase kaasaskantavuse.
Esimene blokeerija At1 angiotensiini retseptorid, mis on efektiivne sisselülitamisel, on Lozartaan (Kozar), mis sünteesiti 1988. aastal 90-ndate keskpaigas, teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kliinilised uuringud, näiteks Kakovargang, Zollarzartan, Irbezartan, Candaito , Lozartan, Tazozarti, Telmizarttan ja eprozartaan.
Kokku uuriti vaid kahes pikaajalises randomiseeritud uuringus at1-angiotensiini retseptorite blokeeringute tõhusust ja ohutust pikaajaline kasutamine HSN-i patsientidel.
Mitmekehase uuringus, eliitse suremus HSN II-IV Fc patsientide grupis ja vasaku vatsaktsiooni heitkogusega mitte rohkem kui 40%, töödeldi losartaaniga töödeldi umbes kaks korda madalam (keskmiselt 46%) kui patsientide grupis, kes said Ace Catetor inhibiitorit. Südamete ja (või) haiglaravi koguarvust südamepuudulikkuse tõttu vähenes märkimisväärselt Losartaani ravi mõjul keskmiselt 32%.
Elite uuringu käigus saadud andmed võivad olla kaudsed tõendid kõrge efektiivsusegaLOsartaani ohutus ja hea talutavus HSN-i patsientidel, kellel on vasak vatsakese süstoolse düsfunktsiooni tõttu. Sellegipoolest ei võimalda nende uuringute tulemused soovitada ACT1-angiotensiini retseptorite laialdast kasutamist HC raviks ACE inhibiitorite asemel. Fakt on see, et randomiseeritud kontrollitud uuringus lahenduste uuring ei olnud võimalik tuvastada teise blokeerija at1-angiotensiini retseptorite (Candy-seemne) inhibiitori inhibiitori eeliseid, mida enalapral patsientidel on vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientidel. Teadusuuringud resolvd varakult lõpetati pärast kõrgemat suremust leiti patsientide rühmade, kes said candyatone (6,1%) ja kombinatsiooni candezartaani ja enalapriili (8,7%), võrreldes patsientidega, keda raviti enalapriiliga (3,7%). Elite-II uuringu tulemused ei olnud nii julgustav, kus pikaajalise ravi mõju Losartaaniga ja CHF-i ellujäämise korral võrreldi CHF-i ellujäämise. Elite-II uuringus (erinevalt Elite-I uuringust) oli surmajuhtumite ja haiglaravi koguarv CHF-i dekompressiooniga losartaaniga ravitud patsientide rühmas ebausaldusväärne kui kapropriili saanud grupis (by 6%; p \u003d 0, 21)
Seega ei ole praegu vaieldamatuid tõendeid at1-angiotensiini retseptori blokaatorite soodsast mõjust suremuse ja (või) vajadust haiglaravi järele (võrreldes ACE inhibiitoritega) HSN-i patsientidel. Seetõttu soovitatakse HSN-i raviks AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid ainult nende väheste juhtumite raviks, kui ACE inhibiitoreid ei saa kasutada angioödeemi turse või valuliku köha arengu tõttu.
Kaltsiumi antagonistid
Kaltsiumi antagonistid, kuna võimas arteriaalsed vasodilaatorid võivad olla kasulikud HSN-i patsientidel vasakul vatsakeelne kõrvaldamine. Kahjuks on kõik kaltsiumi antagonistide negatiivne inotroopne toime, mis on sellises kõige kuulutatud kardioselektiivsed ravimidnagu Verapamil ja Dilgiam. Sel põhjusel ei sobi Verapamil ja Dilgiam vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooniga patsientide pikaajaliseks raviks.
Teoreetiliselt on kõige ohutumad dihüdropüridiini derivaatide kaltsiumi L-tüüpi kaltsiumi antagonistid, samuti kaltsiumi antagonist T-tüüpi Mibefradila. Loodan, et CHF-i ravis on kasulik nifedipiin, mitte õigustatud. Nifedipiini lisamine standardse CHH-ravi suurendas dekompenseerimise tõenäosust. Paljutõotavam oli kasutada kaltsiumdivesüdropüridiini antagonistidega patsientide ravis kõrgema vaaside selektiivsusega kui nifedipiin, amlodipiin ja felodipiin, samuti Mibefradila.
Efektiivsust ja ohutust amlodipiini hinnati mitmekeskuses randomiseeritud platseebokontrollitud kiitusõppes, kus 1153 patsienti HSN III-IV Fc ja murdosa heitkoguste vasaku vatsakese vähem kui 30% osales. Kogu suremus oli ebausaldusväärne allpool (keskmiselt 16%) rühma patsientide rühmas amlodipiini kui kontrollrühmas. Amlodipiini tõhususe analüüsimisel sõltuvalt CXN etioloogiast leiti, et dilatatsiooni kardiomüopaatiaga patsientidel põhjustab amlodipiini lisamine suremuse vähenemiseni keskmiselt 46% (95% usaldusvahemik 21 kuni 63% ;<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).
Pikaajaline toime felodipiini 450 patsiendil HSN II-III Fc ja murdosa heitkoguste vasaku vatsakese vähem kui 45% uuriti mituticenter platseebo-kontrollitud V-heft III uuringus. Felodipiini olulist mõju ei mõjuta suremusele ega haiglarasaste sagedusele, kuigi ta takistas patsientide tolerantsuse halvenemist füüsilise pingutuse ja patsientide elukvaliteedile.
HSN II-IV Fc patsientide rühma platseebokontrollitud uuringus randomiseerimisel oli HSN II-IV patsientide rühmas ja osa vasaku vatsakese emissiooniga, mis on väiksem kui 35%, töödeldi kaltsiumi antagonisti Mibeffradiga 12% kõrgem kui Kontrollrühmas, kuid erinevusi ei saavutata statistiliselt olulise väärtusega. Samal ajal, usaldusväärne suremuse suurenemine Mibefradili nimetamises naistele, patsientidele, kellel on aiarrütmilised ravimid ja patsiendid antiarütmilised ravimid, mis võivad põhjustada ventrikulaarsete tahhükardia tüüp "tosades de pointeri) arengut.
Seega, täna amlodipiin on ainus kaltsiumi antagonist, mis on teada, et see suudab parandada ellujäämist patsientidel dilatatsiooni kardiomüopaatia CHNI III-IV Fc vastuvõtva "Triple" kombineeritud ravi. Ei felodipiin ega Mibefradil parandab HSN-i patsientide ellujäämist.
Muud vasodilaatorid
Koos ACE inhibiitoritega püüavad AT1-angiotensiini retseptorite ja kaltsiumi angium angiotensiini retseptorite ja teiste vasodilatoorse ravimeid kasutada, et vähendada HSN-i patsientidel vasaku vatsakese kõrvaldamist.
1991. aastal tulemused randomiseeritud uuring V-heft (vasodilataatori-südamepuudulikkus) II, kus topeltpimedat meetodit võrreldi efektiivsust ACE inhibiitori enalapriili ja kombinatsiooni hüdralasiini ja isosorbiidi dinitraadi 804 patsiendil Digoksiini ja diureetikumidega töödeldud Chahniga.
Vaatlus patsientide jätkati 6 kuud kuni 5,7 aastat (keskmiselt 2,5 aastat). Vaatluse ajal oli suremuse kogusumma enalapriiliga ravitud patsientide seas veidi väiksem, võrreldes dinitraadi hüdralasiini ja isosorbiidi kombinatsiooniga patsientidega (32,8% 38,2%; p \u003d 0,08).
Enalapriili efektiivsuse analüüs erinevates alarühmades näitas, et see parandab oluliselt ellujäämishinda CXH I-II Fc patsientide kombineeritud raviga, normaalse südame suurustega (karditorekaaliindeksi vähem kui 0,50) ja kõrge reniini ja norepinefriiniga vereplasmas. Teisest küljest ei olnud hüdralasiini (kuni 300 mg päevas) ja dinitraadi isosorbiidi kombinatsioon (kuni 160 mg / päevas) Enalapriil HSN III-IV Fc efektiivsuse efektiivsusele ja kerge aktiveerimisega patsientidel sümpaatilistest neerupealiste või reniini-angiotensiini süsteemide süsteemidest.
Uurimisandmed V-Heft II hüdralasiini ja dinitraadi isosorvalbiidi kombinatsiooni soodsa mõju kohta CXN-i patsientide ellujäämiseks langeb kokku V-Heft I (1986) platseebokontrolliga uuringu tulemustega, kus see on olnud näidatud esimest korda, et esimese kolme aasta jooksul pärast ravi algust vähendab selline kombinatsioon sellist HSN-i patsientide suremust keskmiselt 36% võrra (p<0,05).
Seetõttu võib mõnedel HSN-i patsiendil hüdralasiini ja isosorbiidi dinitraadi kombinatsiooni kasutada alternatiivina AKE inhibiitorite alternatiivina, eriti juhul, kui ACE inhibiitorid on vastunäidustatud või põhjustavad tõsiseid kõrvaltoimeid.
Nelifoosi inotroopsed ravimid
Neglütoosoidse inotroopsete ravimitega on südame glükosiidide väljendunud südame glükosiide ja seetõttu peeti neid paljutõotavamaks, et parandada vasaku vatsakese häiritud kontraktiilset funktsiooni HSN-i patsientidel. Lisaks võivad nad vähendada vasaku vatsakese dispositsiooni, kuna neil on vasodilatoorne toime. Siit, muide, mitte-ZerkoSidan inotroopsete ravimite nimi on inodilate.
NEGLIKOSIDA inotroopsed ravimid, mis on ette nähtud tarbimiseks eraldatakse järgmistesse rühmadesse, sõltuvalt toimemehhanismist:
1. beeta-adrenergilised retseptori ained (xomoterool, pibbuterool, preallterool jne);
2. Fosfodiesteraasi III inhibiitorid (amrinon, milrinon, Enoximon jne)
3. DA-dopamergilised agonistid (Ibopamiin, Pendov jne); ja
4. Positiivse inotroopse toime kompleksi või tundmatu mehhanismiga preparaadid (Vespenariin, Levosimenan, Pimobndan, Floosekvinan, forskoliin jne).
80-90ndatel viidi läbi mitmed tosinad randomiseeritud platseebokontrollitud uuringud, milles CXN III-IV Fc patsiendid uurisid pikaajalise ravi tõhusust ja ohutust mitte-alarkosidaanide inotroopsete ravimitega erineva toimemehhanismiga. Kõigis uuringutes oli need ravimirühmade suremus nende ravimite rühmades kõrgem kui kontrollrühmades. Mõned selle põhjuse uuringud olid varakult peatatud.
Arvestades, et blacklyosidaani inotroopsed ravimid võivad suurendada suremust, ei sobi need CXN-i patsientide pikaajaliseks raviks. Ajakirja "Lancet" J. Niebaueri ja A. kihtide toimetuse artiklis soovitame isegi kaasa moratooriumi mitte-geograafiliste inotroopsete ravimite testide moratooriumi, kuni eksperimentaalsed uuringud on saanud veenvaid tõendeid nende ravimite võime kohta pikendada oodatav eluiga. Praegu ei ole soovitatav kasutada pikka aega musta silmaga inotroopseid ravimeid isegi raskete CRSN-i patsientide ravis. Ainult HSN-i tulekindlate sümptomitega patsientidel on lubatud määrata mitte-julgete inotroopseid ravimeid pideva intravenoosse infusiooni kujul mõne päeva jooksul.
Seega, mis põhineb randomiseeritud kontrollitud uuringute tulemuste põhjal, soovitatakse HSN-i patsientide pikaajalisele raviks soovitataks neli ravimirühma: ACE inhibiitorite, tiasiidi või ahela diureetikumide, südame glükosiidide ja beeta-adrenoblate puhul. Nende ravimite kliiniline efektiivsus ja ohutus ei ole praegu kahtlemata. AKE inhibiitorid ja beeta-adrenoblays koos sümptomaatilise parandamisega suudavad vähendada vajadust haiglaravi vajalikkuse ja ellujäämise parandamiseks. Tiasiidi või silmuse diureetikumid on ainus rühm narkootikume, mis võimaldab teil kõrvaldada vedeliku viivitus CXN-i patsientidel. Südame glükosiidid ei paranda ellujäämist, vaid vähendab vajadust haiglaravi järele CXN dekompenseerimise tõttu ja kontrollida vatsakese rütmi sagedust karjase tahhiisistoliku vormis.
Teised ravimirühmad võivad olla ka teatud olukordades kasulikud, kuid neid tuleks kohaldada ainult lisaks "põhilistele" ravimitele või juhtudel, kui mõni põhiline "ravimitest on vastunäidustatud või põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid.
Kirjandus
1. Sidorenko B.a., Preobrazhensky d.v. Kroonilise südamepuudulikkuse ravi ja ennetamine. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla S.G. Patoloogiline hüpertroofia ja südame intersetium: fibroos ja reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem. // ringlus, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla S.G., Camphell S.E. et al. Patoloogiline hüpertroofia fibroosiga: müokardi rikke struktuurne alus. // vererõhk, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.n., Villarreal D. Südamepuudulikkus: soolatundlik häire. // Columbia Missori (USA), 1997.
5. Richardson M., CockBum N., Clandland J.G.f. Hiljutiste kliiniliste uuringute ajakohastamine südamepuudulikkuse ja müokardiinfarkti kohta. // euro. J. Südamepuudulikkus, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (EDS) konsensuse soovitused kroonilise südamepuudulikkuse juhtimiseks. // Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2a): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Madala annusega aitdaroni randomiseeritud tiaal raske kongestiivse südamepuudulikkuse korral. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.n., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaroon südamepuudulikkuse ja asümptomaatilise ventrikulaarse arütmiaga patsientidel. // Uus Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarooni uuringutes Meta-analüüsi uurijad. Profotsülaktilise amiodarooni mõju suremusele pärast müokardiinfarkti ja kongestiivse südamepuudulikkuse korral: individuaalsete andmete metaanalüüs 6500 patsiendist randomiseeritud uuringus. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. teemant uurimisrühm. Dofetiliidi kliiniline uuring ägeda müokardiinfarktiga patsientidel ja vasak vatsakese düsfunktsiooni patsientidel: Diamond MI-uuring. // euro. Heart J., 1998; 19 (Tarne.): 90 (Abstraktne nr P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.a., Iosava I.K., Sololeva Yu.v. Renin-angiotensiini süsteemi füsioloogia ja farmakoloogia. // kardioloogia, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Lozartaan - Blocator AT1-Angiotensiini retseptorid: uus suund kroonilise südamepuudulikkuse ravis. // kardioloogia, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt V., Segal R., Martinez F.A. et al. Losartaani randomiseeritud uuring versus kapropriil patsientidel üle 65 südamepuudulikkusega (losartaani hindamine eakatel uuringus, elite). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-retseptori blokaatorid hüpertensioonis ja südamepuudulikus: kliinilised kogemused ja tulevased suunad. // euro. Süda J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali Jk et al. Amlodipiini mõju haigestumusele ja suremusele raske kroonilise südamepuudulikkuse // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Kaltsiumi antagonisti felodipiini mõju täiendava vasodilaatorravi patsientidel kroonilise südamepuudulikkusega, mis töödeldi Enalapril V-He-FT III-ga. // ringlus, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al võrdlemine enalapriili hüdralasiin-isosorbiidi dinittrate ravis kroonilise kongestiivse südamepuudulikkuse. // Uus Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats ja A.J.S. Kroonilise südamepuudulikkuse ravimine: Aeg aktsiate tegemiseks. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.
Neil ravimitel on mitmed ühised omadused ACE inhibiitoritega. Nende mõju suremusele ja eluiga on aktiivselt uuritud paljudes kliinilistes uuringutes, mis lõppes 4-6 aastat. Blokeerijad 1 -Repceptori juures on näidatud IAPF-i talumatuses ja on raseduse ajal vastunäidustatud, neeruarterite kahepoolne stenoos, hüperkaleemia.
ACE inhibiitorid ei blokeeri täielikult A-II moodustumist, kuna selle hormooni tooteid kontrollivad ka plasminogeeni koe aktivaator, katograafia, Himaz ja selle moodustamise tee A-I6 patoloogilised tingimused on juhtiv.
Keemilise struktuuri abil tuletatakse 1 blokaatorid järgmistest ühenditest:
Bifenyleterazoli (losartaan);
Nebiffenylerrazoli (eoporaana, telmisartaan);
Negroerotsükliline (Waltzartan).
Lozartani (Kozar), Irbesartaan (heakskiitmine), Kandesartan (ATAANDAN), Telmisartaan (Primetter, Macardis), EPROZARTAN (Teveten).
Lozartaanmäära 50-100 mg 1 kord päevas, suured diureetikumide suured annused ja maksa- ja neerufunktsiooni häired vähendatakse esialgset annust 25 mg / päevas.
adrenoblaatorid
See on ohutu ja tõhusalt vähendada vererõhku, on vahendid valides, kui DGPA ja emaka Mioom. Võimalikud näitajad nende eesmärk on glükoositaluvuse ja düslipideemia rikkumine. Suhteline vastunäidustus on ortostaatiline hüpotensioon, nii et eakatel patsientidel -ak tuleb kasutada ettevaatusega vererõhu kontrolli all seisvas asendis.
2000. aasta veebruaris katkestas julgeolekukomitee Doxazzyini kasutamine Allhat uurimisuuringutes, millel on usaldusväärselt suurema sagedusega kongestiivse südamepuudulikkuse arendamise sagedusega võrreldes teiste raviskeemidega.
Eraldada 2 põhirühma:
1-ab: prazozin, doksasoziin, terasosiin;
1 2 -ab: ketanseriin, indoranitsiin.
Doksasoziin(Cardura). Hell väheneb järk-järgult, maksimaalne toime täheldatakse 2-6 tunni pärast ja jätkab 24 tundi. Annus varieerub 1 kuni 16 mg päevas. Ravi tuleb alustada annusega 1 mg 1 kord päevas 1-2 nädala jooksul, seejärel järgmise 1-2 nädala jooksul tuleb annust suurendada 2 mg / päevas. Soovitud toime saavutamiseks tuleb päevaannus järk-järgult suurendada, jälgides ühtseid intervallide, kuni 4, 8 ja 16 mg, sõltuvalt patsiendi reaktsiooni raskusest. Tavaliselt on annus 2-4 mg 1 kord päevas.
FantoloomiinA Protokoll pärast intravenoosset manustamist, kestusmeetmed 5-10 minutit. See on näidatud hüpertensiivsetel kriisidel feuhromocytomas. Kriisidel manustatakse intravenoosselt 5-20 mg booluse kujul, seejärel intravenoosne infusioon 100-500 mg / l kiirusega 0,5-1 mg / min või booluse uuesti manustamine pärast 1- 2 tundi.
Selektiivsed J1 retseptori agonistid (imidasoliin)
J 1 Retseptorid asuvad pikliku aju roosilise ventrikulaarse segmendis, vastutavad tooniku ja refleksi kontrolli eest sümpaatilise närvisüsteemi üle. Nende retseptorite aktiveerimine toob kaasa vahepealse tsooni neuronite neuronite sisestamise inhibeerimise, mis põhjustab sümpaatiliste progenaatiliste neuronite supressiooni, vt Sellega kaasneb SNA tegevuse rõhumine, millele järgneb heitkoguste vähenemine.
Perifeerse imidasoliini vastaste stimuleerimine mõjutab metaboolse homeostaasi: glükoosist sõltuva insuliini suurenemine ja glükoosi sees olevate rakkude vähenemine, millele järgneb glükeemia vähenemine, suurendades glükoosi ja glükogeeni sünteesi aeroobset oksüdeerimist, laktaaditoodete vähenemist, suurendada tundlikkust aju koe glükoos.
Koksonidiin(Cint, filisesieti) näiteks kasutatakse esialgses annuses 0,2 mg 1 kord päevas, tulevikus, vajadusel võib annust suurendada 0,4-0,6 mg 1 aja jooksul päevas. Vastunäidustused:
AB blokaadi II-III kaitse;
Rasked arütmiad;
Bradükardia vähem kui 50 minutis;
Raske südamepuudulikkus;
Ebastabiilne stenokardia;
Maksa ja neerupuudulikkus;
Juhised OTCH QINKIE ajaloos.
Metaboolse sündroomiga on IAPF ja Zint'i kombinatsiooni kasutamine põhjendatud.
Volitus:Podzoldov V.I., Osadchy K.K. Lockers At1-angiotensiini retseptorid arteriaalse hüpertensiooni ravis: fookus valsartaanile // RMW-le. 2009. №8. Lk 552.
Ravimi valik arteriaalse hüpertensiooni (AG) raviks jääb raske ülesanne. Praegu on arstidel käsutuses vähemalt 7 rühma antihüpertensiivsetest ravimitest, millest 5 on vastavalt kaasaegsetele rahvusvahelistele ja siseriiklikele soovitustele esimese rea narkootikume. Ühest küljest annab paljude narkootikumide olemasolu igal üksikjuhul vajaliku ravi individuaalse valiku jaoks arsti laiale võimalusele ja teiselt poolt tekitab probleemi konkreetse ravimite valimise probleemi. See valik tuleks läbi viia, võttes arvesse tegurite kogumit, mille hulgas mõlemad patsiendi tunnused ja haiguse voolu ja ravimi omaduste.
Viimastel aastatel on AG-ravi ravimipreparaatide nõuded oluliselt muutunud. Kuigi vererõhu vähenemine (AD) endiselt on antihüpertensiivse ravi kõige olulisem ülesanne, ei saa ravimi olemasolu ainult antihüpertensiivne toime täna ei saa pidada piisavaks tänaseks. Kaasaegne ravim AG raviks peaks vastama nõuetele. Esiteks on see antihüpertensiivne efektiivsus. Tänapäeval on täna mõistetav mitte ainult vererõhu vähenemine, vaid ka ravimi võime püsiv antihüpertensiivse toimega, st vererõhu katseväärtuste pikaajalise säilitamise võimalus Ravi taust. On soovitav, et ravimit on soodsalt mõjutanud vererõhu igapäevase profiili ja oli efektiivne patsientide erirühmades: eakatel patsientidel patsientidel diabeediga (SD), isoleeritud systolic AG (ISAG) jne, teiseks, See ravimi võime on positiivne mõju sihtorganitele (süda, neerud, laevad), st orgaanilised omadused. Neid omadusi hinnatakse peamiselt ravimite võimet mõjutada selliseid markereid müokardi vasaku vatsakese (MML) massina, mikroalbumiinuria (MAU), Intima / meediakompleksi paksus jne. Kolmandaks peaks kaasaegne antihüpertensiivne ravim peaks näitama mõju lõpp-punktidele. Randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus (RCI). On soovitav, et need olid "kõvad" lõpp-punktid, nagu südame-veresoonkonna ja ideaalis, kogu suremus. Neljandaks peab kaasaegne antihüpertensiivne ravimit olema ohutu. Selle kohaselt ei ole mitte ainult soovimatute kõrvaltoimete soodne profiil ja ravi üldine tolerantsus, vaid ka negatiivse mõju puudumine keha erinevatele elunditele ja süsteemidele pikemas perspektiivis. Tänapäeval on eriti oluline, et antihüpertensiivne ravim ei aita kaasa de novo SD arengule, st ei olnud nn "predgegeenne" efekt, mis oli metaboolselt neutraalne, ei aidanud kaasa ateroskleroosi progresseerumisele, ei olnud halvendada seksuaalset funktsiooni. Ja lõpuks, kaasaegne antihüpertensiivne ravim peab olema mugav kasutada, eelistatavalt 1 kord päevas, mis aitab suurendada patsientide pühendumust ravile.
Olemasolevate 5 peamise antihüpertensiivsete ravimite klasside, angiotensiin II AT1 retseptori blokaatorid (Sconce) on kõige uuemad. Kuid samal ajal tõestasid oma lühikese lugu ajal kõikidele nõuetele vastavusse vastupidistele mõnedele klassidele, millele arutelu jätkub.
Scan'i farmakodünaamilised mõjud on seotud nende võimega blokeerida reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (Raas) tüüpi angiotensiini retseptorite (AT1) tasemel. Nende retseptorite aktiveerimise kaudu kaasaegsetes kontseptsioonides on RAAS-i angiotensiin II peamise efektori kõrge kontsentratsioonide patoloogiline toime südame-veresoonkonna haiguste ajal (joonis 1).
Kliinilises praktikas rakendatud Raas'i esimene klass oli angiotensiin-shringi ensüümi inhibiitorite klass (IAPF) klass. Need ravimid on oluliselt tõestanud hüpertensiooni, südame isheemiatõve (IBS), kroonilise südamepuudulikkuse (CHN) ja kroonilise neeruhaiguse ravis. Kuid samuti lisaks Angiotensiin II klassikalistele APF-i sõltuvatele süstimisteedele on ka alternatiivid, mis on seotud ka angiotensiinogeenide ja angiotensiinide mõjuga, katepsiini g ja Calliin-sarnaste ensüümide mõjuga. Inhibeerivat ässa ei saa täielikult blokeerida moodustumist angiotensiin II, eriti kudedes, kus alternatiivseid viise selle moodustamise on kõige aktiivsem. See on väga oluline, sest See on täpselt koe Raas aktivatsioon, juhtiv roll eesmärgi elundite lüüasaamise arendamisel AG ajal. Teisest küljest väheneb Angiotensiini II moodustamise vähenemine IAPP tegevuses AT2 retseptorite stimuleerimise vähenemiseni, mis tagab tõenäoliselt teatud vasturegulatsiooni mõju at1 retseptorite mõjudele (joonis fig 1). Vastupidi, AT1-re-graafikute otsese blokaadi Sconiumi abil tagab at2 retseptorite stimuleerimise angiotensiin II konstantses kontsentratsioonis ja lisaks sellele ei mõjuta bradükiniini lagunemise protsesse. Selle tulemusena on köha arengu sagedus järsult vähenenud - IAPFi peamine kõrvaltoime.
Esimene sünteetiline Sconce loodud 1971. aastal (muide, varem kui esimene ACE inhibiitor) oli peptiidi saralasiin. Kuid ta omas osalise agonisti omadusi ja seda saab kasutada ainult parenteraalseks manustamiseks. Esimest korda sünteesiti mitteprohvetlik Šonium 20. sajandi 80-ndate keskpaigas imidasoliini derivaatide põhjal ja olid prototüübid nende ravimite kaasaegse põlvkonna jaoks. Nendel ainetel oli seedetraktist piisava imendumise kujul eelised, biosaadavus, agonisti osalise aktiivsuse puudumine ja selektiivsus tüüpi angiotensiini retseptorite blokeering. Kliinilises praktikas tutvustati Sconce 1994. aastal, mil selle grupi esimene ravim oli registreeritud ag - losartaani raviks. Valsartan, Irbesartan, kandesartan, telmisartaan ja eprosartaan loodi hiljem. Kaasaegse skoori peamised farmakokineetilised omadused on esitatud tabelis 1.
Kaasaegsetes soovitustes agrareerumise raviks sobivad esimese rea ettevalmistused lihtsate AG-ravi alustamiseks. Lisaks võimaldas kliinilistes uuringutes tuvastatud SDS-i täiendavad mõjud mitmeid täiendavaid märke nende ravimite kasutamiseks sihtorganite sihtrühmadega patsientidel, erinevate kliiniliste olukordadega ja samaaegsete riikide juuresolekul (tabel 2) kajastus riiklikes soovitustes AG raviks.
Sconce'i kõige olulisem omadus on nende ainulaadne kaasaskantavuse profiil. Kivide komplektide tulemused näitavad alati, et kõrvaltoimete sagedus selle rühma ravimite kasutamisel on isegi kõrged annused äärmiselt madalad ja võrreldavad platseeboga. Sest pikka aega, see oli põhjuseks kaaluda Šopiumi omapärane asendamine IAPF sallimatuse viimane. Kuid viimastel aastatel on kogunenud suur tõendusbaas, mis näitab, et nii peamiste farmakodünaamiliste mõjude kohaselt ei ole Šokiumi lõpp-punktide mõjud halvemad teiste antihüpertensiivsete ravimite klasside suhtes.
2008. aastal avaldati suur metaanalüüs, milles mõju tõhusust võrreldi AG-ga. Analüüsiti 61 uuringu ja IAPFi otsese võrdlusega uuringu tulemusi, sealhulgas 47 rccs. Selle tulemusena vähendas peaaegu sama skoori ja IAPF-i samasugune võime hüpertensiooniga patsientidel vererõhku. 37 kivi erinevusi antihüpertensiivse efektiivsuse puhul leiti skoor ja IAPF 8 RCISis aju suurem efektiivsus ja 2 uuringus - IAPF. Samal ajal märgiti, et ravi esinemissagedus on IAPF kasutamise taustal palju suurem, samas kui scooniumis oli patsientidele paremini üle kantud ja tagas seega suurema pühendumuse ravile. Selliste kõrvaltoimete sageduse osas ei erinenud peavalu ja pearinglus, skoor ja EAPP ei erinenud oluliselt, kuid köha oli 3 korda vähem niipea kui võimalik ja kohordiuuringutes ei ületanud selle kogusagedus 0,6% . Selles Me-Ta-Ana Lisa, ei olnud oluline erinevus IAPF ja SCH mõju põhivobjektidele (müokardiinfarkti, insult, CXN), samuti elukvaliteedi, lipiidide taseme, GLB, jne.
Teises viimases metaanalüüsis oli 46 RC-d, mis sisaldas 13 451 patsienti AG-ga patsienti antihüpertensiivse efektiivsusega 9 erineva skonni. On näidatud, et kõikidel piltidel on sarnane võime vähendada vererõhku, mitte halvem AAPF-i suhtes. Samal ajal saavutati 60-70% maksimaalsest antihüpertensiivsest toimest, kui kasutate 1/8-1 / 4 Scorce'i maksimaalsest soovitatavast annusest ja 1/2 kasutamist maksimaalsest annusest tingitud 80% mõju.
Üks laialt levinud sconces on valsartaan. See imendub kiiresti seedetrakti-südamikust, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2-4 tundi pärast sisselaske; Samal ajal avaldub ravimi antihüpertensiivne toime. Pikk poolväärtusaeg (umbes 9 h), samuti vastupidav ühendus AT1 retseptoritega annab 24-tunnise hoolduse efekti, mis võimaldab ravimil võtta 1 korda päevas. Sel aastal ilmus Venemaa farmaatsiaturule (farmaatsiaettevõte "Krka"), 40 mg, 80 mg ja 160 mg valsartaani tabletid.
Valsartaani hyper-TEN-ZIVA efektiivsus kinnitatakse mitmes RCK-s, sealhulgas võrreldes teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Eelkõige kahes valsartaani uuringus annuses 80 mg / päevas. Ma ei loobunud 20 mg enalapriili tõhususest samal ajal, kui köha sagedus Walsart'i taustal oleks madalam kui enalapriili taustal peaaegu 6 korda.
Suuremahulised andmed saadi avatud Multicenteri randomiseeritud val-Marc-testi käigus vererõhu vähendamise mõju hindamisel C-reaktiivse valgu kontsentratsioonile 1668 patsiendil AG 2 Art. . Valsartaani kasutamine annuses 160-320 mg andis süstoolse vererõhu (aia) ja diastoolse vererõhu vähenemise 18 ja 9 mm HG-ga. vastavalt. Huvitav on valsartaani antihüpertensiivne toime, alustades väga madalatest annustest (20-40 mg / päevas) ja suureneb annuse suurenemise tõttu. Samal ajal toimub vererõhu vähenemine valsartaani taustal 80-320 mg annuses normaalse igapäevase rütmi säilitamisega. Hiljem kinnitati need andmed 9 uuringu tulemuste kombineeritud analüüsiga, mis sisaldasid 803 patsienti AH 1 Art., Kui see oli näidatud nii antihüpertensiivse toime suurenemise ja annuse suurendamise sageduse suurenemise sagedusega. Valsartaani 80-160 mg päevas. . Paljudes annustes näidatud toimivus muudab valsartaaniks sobivat kasutamist hüpertensiooniga patsientidel, kellel on erineva vererõhu ja kombineeritud ravi korral, kui ravimi madal annus võib olla kasulik.
Huvitavad andmed saadi väikestes valsartaani testis, kasutades ambulatoorset su-täpset vererõhu jälgimist. 90 patsiendil AG 1-2 Art. Aia ja isade keskmiste päevanäitajate võrdne vähenemine nii hommikul kui ka õhtul 160 mg ravimi vastuvõtmise ajal täheldati. Seega ei mõjuta valsartaani vastuvõtuaeg oma antihüpertensiivse toime stabiilsust. Need andmed on hädavajalikud, kuna need võimaldavad arstil narkootikumide paindlikumalt kasutada, võta arvesse patsiendi individuaalseid omadusi polümorbimususe ja vältimatu polüpragmate tingimustes. Lõppkokkuvõttes võib see suurendada pühendumust ravile, mis on AG tõhusa ravi hädavajalik tingimus.
Valsartaani ja enalapriili antihüpertensiivse efektiivsuse võrdlemisel eakatel patsientidel oli vererõhu vähenemise aste sama. Efektiivsust valsartaani ISAG uuriti Val-Syst uuringus võrreldes amlodipiini. On näidatud, et mõlemad ravimid vähendasid tõhusalt aiat, kuid valsartaani taustal oli soovimatute nähtuste sagedus poolteist korda madalam. Seega võib valsartaani vastuvõtmine mõnel juhul olla alternatiiv ag tavalisele ravile eakatel patsientidel.
Oluline on märkida, et Šonium on väljendunud orgaanilised omadused. Seega metaanalüüs, mis sisaldas 3767 patsienti 146 ravirühmast ja 346 patsienti välja 17 platseeborühmast, standardiseeritud ravi kestus ja väärtus DDA, näitas, et Scooniumis annab suurim vähenemine keha mass vasak vatsakese (MMZH) (-13%), ületades kaltsiumi antagoniste (-11%), IAPF (-10%), diureetikume (-8%) ja β
- põllumajandusettevõtete plokid (-6%).
Valsartaani võime vähendada GLB raskust AG-ga patsientidel, on näidatud mitmetes uuringutes. Eelkõige täheldati võrdlevas uuringus amlodipiiniga, et sama rõhu vähenemisega vähenes valsartaani grupis MMLG indeks märkimisväärselt 16% ja amlodipiini rühmas, vaid 1,2% ja ebausaldusväärne.
Olulised tulemused saadi uurimistöö Val-Pert ja Valvace'is. On näidatud, et Therapy Wolnzartaan vähendab restenoosi tekkimise ja korduvate sekkumiste tekkimise riski patsientidel, kes on läbinud koronaararterite ballooni angioplastika. Kardioprotektiivsed omadused ka tunnistasid väärtuse ja val-heft võime vähendada riski arendada uut kodade fibrillatsiooni AH ja HSNiga patsientidel.
Tulemuse eelised hõlmavad nende tõestatud nefroprotektiivset toimet, mille kõige olulisem komponent on antiproteineerunud. Hiljuti avaldatud Meta-analüüsi hinnati SCT mõjuga võrreldes platseeboga või teiste antihüpertensiivsete preparaatidega, samuti vapper ja IAPFide kombinatsioonid proteinuuria kroonilise neeruhaigusega. Analüüsitud andmed 49 Andmed (kokku 6181 patsienti) sisaldas 72 võrdlust seire kestusega 1 kuni 4 kuud. ja 38 võrdlusi seire kestusega 5 kuni 12 kuud. Metaanalüüsi tulemused näitasid, et Šonium on efektiivsem kui platseebo ja kaltsiumi antagonistid vähendavad proteinuuriat nii 1-4 kuud. Ja 5-12 kuud. Huvitav on see, et filiaal ja IAPF-kombinatsioon osutus proteinuuria vähendamisel tõhusamaks kui iga ravimirühmad eraldi.
Valsartaani nefroprotektiivseid omadusi AG-i AG-ga patsientidel 2. tüüpi SD2 taustal uuriti mitmekeskuse randomiseeritud võrdlevas vaatluses Marval. Selle tulemusena väheneb mõlema rühma vererõhu vähenemine albumiini (UEA) eritumist Valsartaani rühmas 44% ja amlodipiini rühmas, vaid 8%, rühmade vahe oli usaldusväärne. Patsientide osakaal, kes on jõudnud normaalbuminuria tasemele, valsartaani tarbimise taustal (29,9%) oli märkimisväärselt suurem amlodipiini vastuvõtmise taustal (14,5%). Samal ajal algas valsartaani grupi valsartaani rühma vähenemine esimestest ravinädalatel ja madalatel annustel (80 mg / päevas). Vastupidi, amlodipiinirühmas esimese 8 nädala jooksul suurenes ja selle langus algas alles pärast ravimi annuse suurenemist oli kaks korda (kuni 10 mg / päevas), mis on taustal antihüpertensiivse toime võimendamisel. Lisaks mõjutas Valsartaan UEA-d mitte ainult hüpertensiooniga patsientidel, vaid ka algselt normaalse vererõhuga patsientidel. Need andmed võimaldasid meil eeldada, et valsartaan suudab vähendada albumiiniuuria astet, olenemata vererõhu vähendamise võimest.
Hiljem sai valsartaani antiproteinururiline efektiivsus AG ja 2. tüüpi 2. tüübiga kinnituse Jaapani üheliikmesriigis suhtelises arukas võrdlev uuring. See näidati, et sama antihüpertensiivse efektiivsusega vähenes albumiini / kreatiin (UAC) suhe ravirühmas uriinis oluliselt 32% võrra ja amlodipiinravi rühmaga kasvas 18%. Patsientide osakaal, kellel on MAU remissioon või regressioon, oli valsartaani rühmas usaldusväärselt rohkem amlodipiiniga. Ja selles uuringus valsartaani vastuvõtu taustal oli OAI-s pidev järkjärguline vähenemine. Amlodipiini vastuvõtugrupis tuvastati EAC vähenemine ainult patsientidel, kes on jõudnud vererõhu sihtväärtusteni. Kui Amlodipiinirühma sihtmärk põrgu, suurenes OAc 40%. Seega kinnitas taas eeldusel, et valsartaan vähendab MAU-d, sõltumata vererõhu vähenemisest.
Huvitavad andmed erinevate valsartaani annuste mõju kohta proteinuuria tasemele AG-ga patsientidel ja SD2-tüüpi patsientidel saadi tilk uuringus. Patsiendid randomiseeritud 3 rühma, kus valsartaan määrati ühes annused - 160, 320 või 640 mg päevas. Selle tulemusena märgiti UEA usaldusväärset vähenemist ravimi kasutamisel 160 mg annuses 36% ja annustes 320 ja 640 mg - vastavalt 44 ja 48% võrra. Normaalsete suu väärtuslike patsientide osakaal (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Valsartaani mõju lõpp-punktidesse oli veenvalt tõestanud teadlaste algatusel JikeI südame uuringu uuringus. Selles RKK sisaldas 3081 patsienti hüpertensioon ja / või IBS ja / või XSN. Randomiseeritakse kahes rühmas, nad olid lisaks standardravile vastuvõetud valsartaani (40-160 mg / päevas) või normaalse ravi (ei kuulu Sconce). Uuring lõpetati eetiliste kaalutluste varakult, sest pärast 3,1-aastast tähelepanekut märkiti Walsartaani usaldusväärseid eeliseid. WOVSSTARANi ravi taustal täheldati usaldusväärset vähendamist südame-veresoonkonna suremuse ja 39% esinemissagedusega. Lisaks oli vähenenud riski primaarse või uuesti insult 40%, vähenemine haiglaravi ohtude tõttu, mis on tingitud 65%, vähendades haiglaravi ohtu südamepuudulikkuse tõttu 47% ja vähendatud risk Aorte aneurüsmi arendamine 81% võrra.
BRA oluline positiivne vara on nende võime vähendada hüpertensiooniga patsientidel uusi CD-juhtude väljatöötamise riski, ületades selles osas teisi antihüpertensiivsete ravimite klassi. See mõju demonstreeriti eraldi RCC-s, eriti valsartaani jaoks väärtuse uuringus ja kliinilise praktika osana. Põhi meta-analüüs 22 RCC-d, mis sisaldas 143,53 AG-i patsienti, kes ei olnud SD-sse kaasamise ajal, näitas, et Šokium vähendab de novo riski riski peaaegu 2 korda, ületades Kõik muud antihüpertensiivsete valmististe klassid, sealhulgas IAPF. See Scontce'i vara tundub väga oluline, sest SD 2 tüüpi patsientide arvu pidev kasv kogu maailmas on oluline meditsiiniline ja sotsiaalne probleem.
Saete iseloomustab soodne metaboolne profiil. Näiteks näidatakse, et valsartaan parandab perifeersete kudede tundlikkust glükoosile AG-ga patsientidel. Seetõttu on Šonium soovitatav kasutamiseks patsientidel AG taustal metaboolse sündroomi.
Filiaali eeliste hulgas on vaja märkida positiivset mõju sellise elukvaliteedi olulisemale aspektile kui seksuaalse funktsiooni meestel ja naistel AG-s. Valsartaani jaoks oli veenvalt tõestatud. Võib-olla on see üks olulisemaid tegureid, milles selgitatakse maksimaalset pikaajalist säilitamist, mis on pühendunud Sconces'i ettenähtud ravile.
Seega on At1-angiotensiini retseptori blokaatoritel väljendunud antihüpertensiivne toime, orgaaniliste omaduste kompleks ja tõestatud mõju kõige olulisematele lõpp-punktidele. Suurepärane profiil tolerantsuse ja ohutuse patsientidel metaboolse sündroomi ja suhkurtõbi, samuti kõrge taseme kinnipidamist Šveitsiumi, võib soovitada soovitada laiemat kasutamist narkootikumide selle rühma, eriti valsartaani ravis Arteriaalne gi-tensia.
Kirjandus
1. Euroopa Hüpertensiooni ühiskond -European Arteriaalse hüpertensiooni juhtimise suuniste ühiskond. Suuniste komitee. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Suunised Euroopa hüpertensiooniühingu (ESH) ja Euroopa kardioloogiaühingu juhtimise suunised. J hüpertens 2007; 25: 1105-87.
3. arteriaalse hüpertensiooni ennetamine, diagnoosimine ja ravi. Soovitused Vene meditsiiniühiskonna arteriaalse hüpertensiooni ja kõigi-Vene teaduskonda kardioloogide. 2008. aasta
4. Pals D.T., Massucci F., Sipos F., Dennig Jr G.S.a. Angiotensiini II vaskulaarse toime spetsiifiline komplektiline antagonist. CIRS res. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensiin II retseptori antagonistid: uus lähenemine reniini-angiotensiini süsteemi blokaadile. Am Heart J. 1994; 127: 1388-401.
6. Matsar DB, McCrory DC, Orlando La, et al. Süstemaatiline läbivaatamine: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini II retseptori blokaatorite võrdlev efektiivsus olulise hüpertensiooni raviks. Ann Intern Med. 2008 1. jaanuar; 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran Ik, Wright JM.Blaid Rõhk Angiotensiini retseptori blokaatorite efektiivsuse vähendamine primaarse hüpertensiooni jaoks. Cochrane Database Syst Rev. 2008. aasta oktoober 8; (4): CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996; 14 (9): 1147-1151.
9. Malion et al. Vere Press Monit 1997; 2 (4): 179-184.
10. RIDKER et al. Hüpertensioon 2006; 48 (1): 73-79.
11. Neupel et al. Clin Ther 1997; 19 (3): 447-458.
12. Weir et al. J Clin Hypertens 2006; 8 (5; tarne A): A102 (P-232).
13. HermiSa et al. Hüpertensioon 2003; 42: 283-290.
14. FOGARI jt. EUR J Clin Pharmacol 2004 FEB; 59 (12): 863-8.
15. Malacco et al. Clin Thes 2003; 25: 2765-2780.
16. Malacco e et al. Olen J hüpertens. 2003; 16: 126a.
17. Klingbeil Au, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieieri re.a metaanalüüs ravi tagajärgede mõju kohta vasaku vatsakese mass oluliste hüpertensiooniga. Olen J MED. 2003 juuli; 115 (1): 41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, Okcun B et al. Valsartaani efektiivsus oluliseks hüpertensioonis ja selle mõju vasakule vatsakese hüpertroofiale. Vererõhk 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann PA, Keseni P, Schmidt A et al. Angiotensiin II antagonisti valsartaani mõju vasakul vatsakese hüpertroofia patsientidel, kellel on oluline hüpertensioon. Ringlus 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004; 43: 2116-212.
21. Peters S, Goting B, Trummel M et al. Valsartaan restenoosi ennetamiseks pärast B2 / C-tüüpi tekitamist: Val-Persti kohtuprotsessi. J Invasiivne Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meyers W et al. Valsartan versus ACE inhibeerimine pärast palja metalli saatis Valvace'i kohtuprotsessi implanteerimistulemusi. Int j cardiol 2005; 98: 331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Vähendatud esinemissageduse esinemissagedus Angiotensiin II retseptori blokaadiga: väärtus-uuring. J hüpertens 2006; 24 (Tarne.): S3.
24. Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Valsartaan vähendab kodade fibrillatsiooni esinemissagedust patsientidel valsartaani südamepuudulikkuse uuringutest (Val-Heft). Am Heart J 2005; 149: 548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF.meta-analüüs: monoteraapia ja kombineeritud ravi mõju reniini angiotensiinisüsteemi inhibiitoritega proteinuuriale neeruhaiguses. Ann Intern Med. 2008 1. jaanuar; 148 (1): 30-48.
26. Viberti G jt. Ringlusse. 2002; 106: 672-678.
27. SHIGA Microalbumiinija vähendamise katse (SMART) grupp. Mikroalbumiinuria vähendamine 2. tüüpi diabeediga patsientidel. Diabeedi hooldus; 2007: 30.6: 1581-1583.
28. Hollenberg et al. Ameerika Heart Association 2006 (abstraktne).
29. Mochizuki s, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartaan hüpertensiooni ja teiste kardiovaskulaarsete haigustega ja Jaapani elanikkonnaga (Jikei südameõppes): randomiseeritud, avatud märgistus, pimestatud lõpp-punkti haigestumuse suremuse uuring. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Valsartaani toimed võrreldes amlodipiiniga 2. tüüpi diabeedi ennetamise kõrge riskiga hüpertensiivsetel patsientidel: väärtuse uuring. J hüpertens 2006; 24: 1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Diabeedi oht reaalses maailmas patsientide vahel, kes algatavad antihüpertensiivse ravi valsartaani või amlodipiiniga. J Hum Hypertens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incident diabeet assüpertensiivsete ravimite kliinilistes travides: võrgu metaanalüüs. Lancet 2007; 369: 201 -07.
33. Top C, Cingozbay poolt, Terekeci H et al. Efektid valsartaani insuliini tundlikkus patsientidel primaarse hüpertensiooniga. J INT MED RES 2002; 30: 15-20.
34. Metaboolse sündroomi diagnoos ja ravi. Venemaa soovitused. Moskva, 2007. kardiovaskulaarne ravi ja ennetamine 2007; 2. liide: 3-26.
35. FOGARI R, PRETI P, DEROSA G jt. Antihüpertensiivse ravi mõju valsartaani või atenolooliga seksuaalse aktiivsuse ja plasma testosterooni hüpertensiivsetel meestel. EUR J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. FOGARI R, ZOPPI A, POLETTI L et al. Seksuaalne aktiivsus hüpertensiivsetel meestel, keda raviti valsartaani või karvedilooliga: crossoveri uuring. AM J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. FOGARI R, PRETI P, ZOPPI A et al. Hüpertensiivsetel postmenopausis naiste seksuaalse käitumise mõju seksuaalsele käitumisele seksuaalsele käitumisele. Olen J hüpertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Esialgse asspertensiivse ravimi jätkamine pärast 1-aastast ravi. Clin Ther 1998; 20: 671-81.
XIX sajandi viimastel aastakümnetel saadi veenvad tõendid, et Renin-angiotensiinisüsteemi (rasside) suurenenud aktiivsus vereringes ja eriti kudedes mängib olulist rolli mitte ainult renovaskulaarse hüpertensiooni ja hüpertensiooni (GB) patogeneesis, \\ t Kuid ka krooniline südamepuudulikkus (CHHN) ja diabeetiline nefropaatia. Mõnede tähelepanekute kohaselt on angiotensiin II kõrgtegevus vereplasmas esinevate angiotensiinide kõrgete aktiivsusega nii GB-ga patsientidel kui ka HSNiga patsientidel ebasoodsa prognoosi näitajad. Eelkõige M. Alderman et al., Kõrge reheniini aktiivsusega patsientidel vereplasmas on müokardiinfarkti tekkimise oht peaaegu 4 korda suurem kui madala reniini aktiivsusega patsientidel. E. Roig et al. On näidatud, et HSN-i patsientidel, angiotensiiniga libisemise ensüümi (IAPF) inhibiitorite vastuvõtmine, viitavad teise RAS-Angiotensiin II aktiveerimise märgistamise tasemele ebasoodsa prognoosi.
Alles hiljuti kasutati 3 klassi narkootikume, et pärssida RASi suurenenud aktiivsust GB - reserpiini tüübi sümpatolüüsiga, Kesk-2adrenoretseptorite agoniste ja Badreregic retseptori blokaatorite agoniste.
1982. aastal Jaapani teadlased Y.Furukawa ja Basta. Näidati, et imidasooli derivaadid võivad toimida angiotensiin II pressimise antagonistidena. 80ndate lõpus - eelmise sajandi 90-ndate aastate alguses sünteesiti narkootikumid, mis annavad selektiivsemad ja konkreetsemad mõju võistluste aktiveerimise mõjudele. Need on at angiotensiini 1-tüüpi retseptorite blokeerijad, mis toimivad angiotensiin II antagonistidena at1 retseptorite suhtes, mis vahendavad võistluste aktiveerimise peamisi kardiovaskulaarseid ja neeruefekte.
At1-angiotensiini retseptori blokaatoritel on mitmeid olulisi eeliseid AKE inhibiitorite suhtes, mis kasutavad nende kasutamist GB ravis.
Castle, blokaatorid AT1-Angiotensiini retseptorid on efektiivsemad kui IAPF, kardiovaskulaarse ja neerudefektid võistluste aktiveeritakse. Tõepoolest, erinevalt IAPF-st, mis mõjutab ainult ühte selliste angiotensiini II rasside põhilise efektorpeptiidi moodustamise viise, toimivad nad angiotensiini antagonistidena II, olenemata sellest, kuidas angiotensiin II moodustati.
Kelner, blokeerijate toime AT1-angiotensiini retseptorite mõju on spetsiifilisem kui IAPF-i mõju. Tõepoolest, erinevalt IAPF-st, ei mõjuta AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid teiste neurohumoraalsete süsteemide aktiivsust, mis on seotud IAPF-i iseloomuliku kõrvaltoimetega, nagu kuiv köha ja angioödeemi turse.
Esimene blokeerija AT1-angiotensiini retseptoritel, mis on efektiivne sisselülitamisel, mis sünteesiti 1988. aastal. Eelmise sajandi 90ndatel töötati välja teised At1-angiotensiini retseptorite blokeerijaid, mis erinevad keemilise struktuuriga, omadused farmakokineetika ja kõige tähtsam pikaajaline tegevus.
Blokaatorite toimemehhanismid ja farmakoloogilised mõjud
AT1 angiotensiini retseptorid
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite antihüpertensioonide ja teiste farmakoloogiliste toimete alus on mitmed mehhanismid - üks otsene ja vähemalt kaks kaudset (kaudset).
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite antihüpertensiivse toime otsene mehhanism on seotud angiotensiini II mõju nõrgenemisega, mida vahendavad AT1-angiotensiini retseptorite poolt. AT1 retseptorite blokeerimine, AT1-angiotensiini blokaatorid vähendavad angiotensiin II arteriaalse vasokonstriktsiooni põhjustatud, vähendades neerude glomside suurenenud hüdraulilist rõhku ja vähendama ka selliste vasokonstriktori ja antirodeetiliste ainete sekretsiooni, nagu aldosteroon, arginiin-vasopressiini, endoteliin- 1 ja norepinefriin. Pikaajalise kasutamise korral nõrgendavad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid angiotensiin II proliferatiivseid toimeid, samuti aldosterooni, arginiin-vasopressiini, endoteliini-1 ja norepinefriini toimeainete seinale, samuti fibroblastide ja mergangiaalsete silelihasrakkude suhtes. rakud.
AT1-angiotensiini retseptorite blokaatorite farmakoloogiliste mõjude kaudsed mehhanismid on seotud korgi reaktiivse hüperaktiveerimisega AT1 retseptorite blokaadi tingimustes, mis toob kaasa angiotensiin II ja angiotensiin- (1-7) suurenenud moodustumise tingimustes. Need korkide efektorpeptiidid AT1 retseptorite blokaadi tingimustes põhjustavad at2- ja ATC retseptorite täiendavat stimuleerimist. Hüpertensioonil vähemalt sellise mõju angiotensiin II ja angiotensiin- (1-7), nagu arteriaalse vasodulatsiooni, naatriumi ja antiproliferatiivse toime, mis on vahendatud AT2 ja Ath -angitonitoniini retseptorid.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite toimed on neerudes soodsad nii at1 retseptorite blokaadiga kui ka at2 retseptorite stimuleerimisega. Seega põhjustab neerude glomeeride efektiivse (esitamise) armatuuride blokeerimine at1-angiotensiiniretseptorite blokaad nende hüdraulilise rõhu vähenemisele ning kaasasoleva at2 retseptorite stimuleerimine afferentlikus (tuues) ja efektoril (esitades) neerude glomsidega kaasnevad Tõhusate neerude Plasserocki suurenemisega.
AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on võimelised läbima hematostephalise barjääri ja inhibeerivad sünapptiliste neuronite presünaptilise AT1-retseptorite aktiivsust, mis reguleerivad norepinefriini vabastamist sünaptilise pesasse positiivse tagasiside mehhanismiga.
Seda võimet määravad suures osas AT1-blokaatorite lipofiilsed omadused. Näiteks kõrgema jõulise AT1-blokaatorid, Candaquartane ja Telmachantan on lihtsam tungida hematorekaasia barjääri kui vähem lipofiilseid ravimeid nagu Lozartani ja Irbecartani. Tänu võimele tungida ajusse, võivad need AT1-blokaatorid süsteemsel manustamisel nõrgendada angiotensiini II pressivat toimet sisestatud vatsakese aju. Samal ajal suurendavad need liposhilli AT1-blokaatorid kaudselt angiotensiin II angiotensiin angiotensiini II stimulatsiooni, mis moodustatakse aju ajus AT1 retseptorite blokaadi tingimustes. Eeldatakse, et AT2 retseptorite stimuleerimine on AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite ajutrorektiivsed toimed, mis ilmnevad isheemia katse eksperimendis.
Seega annavad AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid erinevaid protesteerimisi efekte - neerude, südame, aju ja laevade suhtes. Need AT1 blokaatorite orgaanilised toimed on seotud nii AT1 retseptorite blokaadiga kui ka AT2 retseptorite ja ATC retseptorite stimulatsiooni.
Farmakokineetika funktsioonid Kandesartaani
Kandesartaani keemilise struktuuri kohaselt on tsürartaani esimene blokaat at1-angiotensiini retseptorid, mis on tetrasooli bifenüülderivaat, kuid sellel on suurem lipofiilsus. Eeldatakse, et kõrge lipofiilsuse tõttu võib kandesartaan kude kergesti tungida ja nõrgendada mitte ainult ringleva, kuid koe (lokaalsete) võistluste aktiveerimise mõju.
Erinevalt losartaan kandesartan, tsüractyl on eelravim. Pärast Kandesartaani sisenemist ei ole vere tsüractyl (TCV-116) praktiliselt kindlaks määratud, kuna seedetraktis imemise ajal on see seedetraktis imemise ajal peaaegu täielikult sisse lülitatud AT1-angiotensiini retseptorite aktiivseks blokeerimiseks Kandesartaani aktiivseks blokaatoriks -11974).
Kandesartan on pikatoimeliste AT1-Angiotensiini retseptorite väga selektiivne ja tugev blokeerija. AT1-selektiivsuse näitaja kandesartaanis on rohkem kui 10 000: 1, mis on rohkem kui Lozartaan (1000: 1), Telmsartaan (3000: 1) ja Irbesartaan (\u003e 1 000: 1).
Kandesartaani afiinsus AT1 retseptoritele on umbes 80 korda suurem kui losartaani kõrgem, 10 korda suurem kui aktiivse metaboliidi Exp-3174 ja 250 korda suurem kui kandesartaani tsüractyl.
Võime eksponeerida angiotensiin II AT1-retseptorite tõttu ületab Kandesartaan ka teisi AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite. Angiotensiin II võimsus erinevates AT1-blokaatoris väheneb sellises järjestuses: kandesartan\u003e Exp-3174\u003e Irbesartan\u003e Lozartaan.
Kandesartan seondub kindlalt AT1 retseptoritega ja lahustage aeglaselt nendega suhtlemisest. Angiotensiini II liig ei saa kandesartaani asendada AT1 retseptorite tõttu. See annab põhjust eeldada, et Kandesartan, nagu Waltzartan ja Irbesartaan põhjustab pöördumatut (ületamatu) AT1 retseptorite blokaadi. Kandesartaani aeglane dissotsiatsioonide dissotsiatsioonide dissotsiatsioon, mis on tingitud retseptoritest, aitab kaasa selle akumuleerumisele keskkonda ja seostuvad uuesti AT1 retseptoritega.
Fundamentantaani seondumise tugevus AT1-angiotensiini retseptoritega, nende aeglase dissotsiatsiooniga nende ja uuesti sidumise tõttu selgitatakse, miks kandesartaanil on rohkem väljendunud ja pikem antihüpertensiivne toime kui Lozartaan, Waltzartaan ja Irbesartaan, mis jääb 36-48 tundi.
Inside sees, biosaadavus Kandesartaani vahemikus 34-56%, mis keskmiselt 42%. Kandesartaani biosaadavus ei muutu toiduga koosmanustamisel ja suureneb (20%) koos hüdroklorodiasiidiga. Kandesartaani plasmakontsentratsioonid jõuavad maksimaalsele 3-5 tunnile pärast ravimi võtmist. Rohkem kui 99% Kandesartaani ringleb veres valkude tõttu.
Kandesartaani poolväärtusaeg vereplasmas vahemikus keskmiselt 9 h (8 kuni 13 tundi), mis on rohkem kui losartaani ja selle aktiivse metaboliidi EHR-3174, samuti Cyxetiili kandesartaani (3,5-4 tundi) . Eakatel inimestel on kandesartaani poolväärtusaeg umbes 2-3 korda rohkem kui noortelt. Sellegipoolest ei juhtu Kandesartaani kumulatsiooni eakatel inimestel.
Vaskulaarse seinast kõrvaldab kandesartan aeglasemalt kui vereplasmast, mis on seotud selle väga kõrge lipofiilsuse ja ühenduse tugevusega AT1 retseptoritega. Kandesartaani püsivust veresoonte seinas seletab selle pikema antihüpertensiivse toimega (rohkem kui 24-36 tundi) kui oodata, arvestades tema poolväärtusaja suurust vereplasmas.
Keha, kandesartaan eritub peamiselt muutumatuks, enamasti (60-70%) läbi neerude ja ülejäänud (20-40%) - sapiteede. Kandesartaani väike osa inaktiveeritakse tsütokroomide P-450 maksa (2C9) tsütokroomsed ensüümid, mille tulemusena moodustub inaktiivse metaboliidi CV-15959, mis on saadud uriinist ja sapist. Seetõttu vastupidiselt losartaanist ei muutu Pikaajalise kohtumisega Kandesartaani farmakokineetika enamiku maksatsivoosiga patsientidel ning koos tsütokroomsete maksaensüümide induktiivsete või inhibiitoritega kooskasutusega. Ainult raske maksa neerupuudulikkusega patsientidel soovitatakse kandesartaani esialgset annust vähendada poole (kuni 4 mg). Neerupuudulikkuse korral aeglustab Kandesartiari kliirens, kuid on vaja vähendada ravimi annust ainult raske neerupuudulikkusega patsientidel.
Kandacartaani kõrvaltoimed ja kaasaskantavus
Mitmes platseebokontrollitud uuringutes hinnati kandesartaani kaasaskantavust annuses 4 kuni 16 mg päevas. GB-ga patsientidel Vastavalt kokkuvõtvatele andmetele 1724 GB patsiendi üldise sagedusega kõrvaltoimete oli sama patsientidel ravitakse candesarthane (34,9%) ja patsientidel, kes said platseebot (33,5%). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid peavalu (10% kandesartlastest ja 10% platseebo kohta), pearinglus ja nõrkus. Köha, mis on Japp iseloomulik kõrvaltoime, kohtus sama sagedusega patsientidel, keda raviti kändesarthaigustega (1,6%) ja platseebot saanud patsientidega (1,1%). Kõrvaltoimete peatamiseks kõrvaltoimete tõttu oli suurem hulk platseebot saanud patsiente (2,6%), võrreldes Kandesarthane'ga ravitud patsientidega (2,4%). Kandesartaani kaotamise sagedus ei sõltunud selle annusest ja oli vastavalt ravimi määramisel 1,6, 2,2 ja 1,6% annuses 4, 8 ja 16 mg / päevas. See näitab, et Kandesartaani kaasaskantavus on mõnevõrra parem kui platseebo tolerantsus, mida seletab asjaoluga, et see on vastupidiselt platseebole, on tal antihüpertensiivne toime.
Mitmetes võrdlevates uuringutes on näidatud, et at1-blokaatorite talutavus on palju parem kui teiste klasside antihüpertensiivsete ravimite, ja see puudutab mitte ainult köha, vaid ka teiste kõrvaltoimete esinemise madala sagedusega. Näiteks 12-nädalase võrdlusuuringus on GB-ga naistel emiteeritud kõrvaltoimete alumine sagedus AT1-blokaatori ravis Kandesarthane'ga kui IAPF-i ravis Enalapriili ja diureetikumi hüdroklorostiidi ravis (tabel 1). Eelkõige kohtus köha kandesarthane ja hüdroklorostiasiidi ravis oluliselt harvemini kui enalapriili ravis (2 ja 4%, vastavalt 13%; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).
Seetõttu ületab GB-ga naistel Blocator AT1 retseptoritega sallivuse juures nii enalapriari EAPF-i kui ka tiazidi diureetilise hüdroklorosticia. Eelkõige köha Kandesarthane ravis on palju vähem levinud kui EAPF-enalapriili ravis ja isegi hüdroklorosticia ravis.
Oluline kliiniline väärtus on asjaolu, et Kandesartaan, nagu teised AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid, on sama antihüpertensiivse tõhususega palju parem talutav kui IAPF. Seega, platseebokontrollitud uuringus, koos Kandesartaani ja enalapriili võrdlemise osas, ei olnud narkootikumide antihüpertensiivse efektiivsuse olulisi erinevusi, kuid kõrvaltoimed kandesarthane ravis kohtus palju harvemini kui enalapriili ravis (11.3 % vastu 23,5%) ja ebausaldusväärne harvem kui platseebo puhul (11,3% 15,9%). Enalapriil tuli köha tõttu tühistada 3,7% -l patsientidest, kuid ükski Kandesartaani saavatest patsientidest.
Kandesarthane ja antagonisti võrdlemisel ei tuvastanud kaltsiumi amlodipiin olulisi erinevusi kas antihüpertensiivse efektiivsuse või kõrvaltoimete sagedusel.
Arvestades, et IAPF-i ravis esineb köha naistel sagedamini kui meestel, on saadud andmed põhjusel eeldada, et naistel esialgse Therapy AG puhul on ilmselt parem kasutada blokaatorid AT1-angiotensiini retseptoritega ja mitte AAPF või tiasiidi diureetikumid.
Kasutamine kandesartaani, samuti teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid võivad olla paljutõotav sama tunnistuse kohaselt, mida praegu kasutab IAPF, nimelt: CXN, diabeetilised nefropaatia ja neerude mitte-biotegioloogilised haigused.
Kogemused Kandesartaani kasutamisel GB ravis
Koos kandesartaani suurepärase kaasaskantavusega, nagu teised blokaatorid At1-angiotensiini retseptoritel, on kõrge antihüpertensiivne efektiivsus. Suurtes platseebokontrollitud ja võrdlevatel uuringutes on näidatud, et patsientidel, kellel on pehmed ja mõõdukad GB-kandesartaani vormid annuses 4 kuni 16 mg / päevas. Vajaduse korral vähendab süstoolne vererõhk ja diastoolne vererõhk (DDA) monoteraapiana oluliselt keskmiselt 6-16,9 / 4-10,3 mm HG. Art. Võrreldes algtasemega.
Kandesartaani antihüpertensiivne toime avaldub pärast ravi esimest nädalat ja suureneb järgmisel nädalal. Umbes 2/3 kogu ravimi antihüpertensiivset toimet saavutatakse ravimi esimese nädala jooksul, 80 ja 90% - 2 ja 4 nädala pärast. Ravi.
Erinevalt losartaanist ja mõnest teistest AT1-angiotensiini retseptori blokaatoritest sõltub Kandesartaani antihüpertensiivse toime raskusaste ravimi annusest. Ühes uuringus on näidatud, et platseebokoha muudatusettepanekuga vähendatakse isa keskmiselt 4 mm Rt. Art. 24 tunni pärast kandesartaani saamist annuses 4 mg / päevas, 6 mm HG. Art. Pärast ravimi võtmist annuses 8 mg / päevas. Ja kell 7,8 mm Hg. Art. Annuses 16 mg / päevas.
Kandesartaani oluline eelis on selle võime, kui võtate 1 kord päevas tõhusalt vähendada põrgu rohkem kui 24 tundi ja takistada vererõhu tõusu varahommikul kellade ajal. Kandesartian sissepoole ööpäevas annuses 16 mg, selle antihüpertensiivne toime säilitatakse 36-48 tundi.
Nagu on teada, et objektiivne hinnang kestmise ja ühtluse antihüpertensiivne toime narkootikumide viimastel aastatel suhe jääk (lõpliku) efekti suurima (piigi) efekti kasutatakse. Arvatakse, et järelejäänud efekti suhe uute antihüpertensiivsete ravimite suurima (OE / NE) suhe peaks olema vähemalt 50% (või 0,50). P. Meredithi sõnul peaks ideaaljuhul OE / NE suhte väärtus ületama 60%. Mida lähemal OE / N suhe on 100% (või 1,00), defektne antihüpertensiivse toimega ravimi ajal, ja seetõttu, vähem vererõhu varieeruvuse, mis on tuntud, on üks riskitegureid kardiovaskulaarsete tüsistuste väljatöötamine.
Kontrollitud uuringute konsolideeritud andmete kohaselt lähenevad Kandacartaanis DODA OE / NE suhtarvude keskmised väärtused 100% -le, mis on palju suurem kui Losartaani (60-70%), Valcartan (65-70%) ), Irbesartaan (55-77%) ja Epolalartaan (70-90%).
See näitab, et kandesartaan annab vererõhu ühtlasema vähenemise päeva jooksul pärast Lozartaani ja enamik teisi AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid.
Kandesartan samas ulatuses vähendab vererõhku meeste ja naiste, keskmise ja vanaduse patsientide, samuti sõltumata diabeedi olemasolust või puudumisest patsientidel (SD) ja rasvumine. Päevases annuses 8-16 mg, Kandesartan annab hea antihüpertensiivne toime 55-70% patsientidest. Tiasiidi diureetikumid ja kaltsiumi antagonistid suurendavad kandesartaani antihüpertensiivset toimet, samuti teisi blokeerijate at1-angiotensiini retseptorite.
Pikaajalise kasutamise korral põhjustab kandesartaan GB-ga patsientidel vasaku vatsakese hüpertroofia (GLB) vastupidine arendamine. Glb regressiooniga kaasneb diastoolse funktsiooni paranemine.
Võrreldava randomiseeritud uuringus näitab saak, et Kandesartaani ja EAPF-enalapriili blokeerija AT1-angiotensiini retseptorid põhjustavad GB-ga patsientidel GLF-i regressiooni. See annab aluse kaaluda Kandesartaani ettevalmistamise esimese rea pikaajalise ravi GB patsientidel GLB.
Praeguses töö sajandil on lõpule viidud mitmed suured kontrollitud uuringud, mis andsid ühemõttelise vastuse küsimusele, kas AT1-angiotensiini retseptori blokaatorid on võimelised aeglustama 2. tüüpi esinemist. Kõige veenvamad tõendid selle atidiabetogeense tegevuse kohta At1-angiotensiini retseptori blokaatorid saadi randomiseeritud uuringutes Alpine (2003), ulatus (2003) ja Charm (2003), milles Kandertaani pikka mõju hinnati (tabel 2).
Ühes 1-aastases randomiseeritud uuringus Alpine 392 GB-ga patsiendid (keskmine vanus 55 aastat) saadi kas kandesartaan (± kaltsium antagonist) või hüdroklorodiasiidi (± -adrenoklokeerija atenolool). Gruppide vahel ei esinenud erinevusi antihüpertensiivse ravi raskuses. Siiski on 8 uut SD-d välja töötatud patsientide grupis, kes said diureetikumi saanud patsientide grupis, kuid ainult 1 juhtum Kandesartaani saavatel patsientidel (p \u003d 0,030). Metaboolse sündroomi diagnoositi 18 patsiendil, kes said diureetikumi, kuid ainult 5 patsienti, kes said kandesartaani (p \u003d 0,007) (vt tabel 2).
Alpide uuringu julgustavaid tulemusi kinnitasid 2 suur randomiseeritud uuringus saadud andmed ja võlu. Näiteks platselluerimise kontrollitud ulatuse uuringus eakatel patsientidel GB-ga (keskmine vanus 76 aastat), märkimisväärne, kuid statistiliselt ebatäpne vähenemise oht 2. tüüpi diabeedi (20% võrra) ravis Kandesarthane (AT 8 mg / päevas annus) võrreldes kontrollrühmaga. Võib eeldada, et see on tingitud asjaolust, et suhteliselt väike annus Kandesartaani nimetati või eakatel patsientidel on kandesartaani atsesidetogeenne toime vähem väljendunud. See eeldus on kooskõlas platseebokontrollitud võlu uuringu tulemustega.
Suures uurimisprogrammis võrreldi Charm Kandesartaani platseeboga 7,599 patsiendil, kellel on erinevad HSN-i vormid (keskmine vanus 66 aastat). Kandesartan määrati annuses 32 mg / päevas. Vaatluse kestus oli rohkem kui 3 aastat. Patsientidel ilma SD, tõenäosus selle esinemise ajal vaatlusperioodi jooksul (22%) vähenes mõjul kandesarthane ravi. Edasine analüüs näitas, et kandesartaan mõjutas uute juhtumite sagedust SD-d erinevates HSN-i patsientide kategooriates, mis said erinevaid ravi.
Seega ei leitud kandesartaani atsesidetogeenset toimet võlu lisatud, kus IAPF-ravile lisati kandesartaani või platseebot. See annab põhjust eeldada, et AT1-angiotensiini retseptorite ja IAPF-i blokeerijad mõjutavad samasuguseid 2. tüüpi patogeneetilisi mehhanisme ja seetõttu ei vähenda kandesartaani lisamine IAPF-ile uute CD-juhtude tekkimise tõenäosust CXN-i patsientidel.
Teine tegevus on juhtumid, kus AT1-angiotensiini retseptorite blokeerijad on ette nähtud patsientide poolt, kes ei saa IAPF-i. Sellistel juhtudel on Kandesartaanil oma antidiabeetogeenset mõju, vähendades SD-i arengu tõenäosust 21% võrra võlu-alternatiivses uuringus ja 40% võlu-säilitamise uuringus (vt tabel 2).
Kandesartaani mõju analüüsi tulemused SD-i arendamise ohule HSN-i patsientidel võlu teadus- ja uurimisprogrammis patsientidel, sõltuvalt teistest teguritest. Selgus, et kandesartaani antidiabetogeenne toime nõrgeneb vanusega ja praktiliselt ei tuvastatud 75-aastaste ja vanemate patsientidel. Kandesartan vähendab SD-i arengu tõenäosust CXN II funktsionaalse klassi (FC) patsientidel, kuid ei mõjuta seda HSN III Fc-ga patsientidel. On võimalik, et see on tingitud asjaolust, et CXN III Fc patsiendid on sagedamini saadud IAPF ja diureetikumide poolt, mis nõrgendavad kandesartaani atsesidetogeenset eluviisi.
Seega on tõendeid selle kohta, et blokeerija AT1ANGITENZine retseptorite Kandesartaan on võimeline ennetama CD-i arengut (ja võimalusel selle progresseerumist) ja seetõttu võib pidada esimese rea ettevalmistamiseks hüpertensiooni pikaajalise raviks metaboolse sündroomiga patsientidel või diabeet.
Kandesartanil on kasulik mõju neerude funktsioonile, mis on veenvalt tõestatud eksperimentaalsetes uuringutes. Hoolimata süsteemse vererõhu vähenemisest ei ole neeruverevool ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus vähenenud ega isegi suurenenud kuubikartaani ravis. Inimestel on ravimi renoprotektiivne toime kõige väljendunud diabeetilises nefropaatial.
Randomiseeritud uuringus võrreldi rahulikke Kandesartaani ja Lisinopriili neeruefekte 197-ndatel patsientidel, kellel on 2. tüüpi SD-ga mikroalbumiinuria ja AG. 12 nädala jooksul Üks pool sai Candesartaani (16 mg / päevas) ja teine \u200b\u200bpool on liising (20 mg / päevas). 12 nädala pärast. Pärast 1/3 randomiseerimist 1/3 patsientidest, kes said Kandesartaani, licked ja 1/3 lüsiini saanud patsientidest, lisati kandesartan. Selle tulemusena alates 12. - 24. nädalast, 1/3 patsientidest, kes said Kandesartaani (n \u003d 66), teine \u200b\u200bkolmas - liistud (n \u003d 64) ja kolmas kolmas kombinatsioon kuubikartaani ja liisingu kombinatsioon (n \u003d 67).
Puudusid olulisi erinevusi antihüpertensiivsetel ja antaalbumiinimuutustega Kandesartaani ja Lisinopriili monoteraapiana. Samal ajal on antihüpertensiivsete ja antalbumiinimuutuste lisamise antihüpertensiivne toime ja lüsiini saabunud diabeetilise nefropaatiaga patsientidele. Näiteks patsientidel, kes said Kandesartaani ja Lysinopriili kombinatsiooni, vähenes isa keskmiselt 16,3 mm Hg võrra. Art. 10,4 mm Hg vastu. Art. ja 10,7 mm Hg. Art. Rühmade patsientide kes said Kandesartaani ja lüsiinopriili monoteraapiana. Albumiini eritumise keskmine vähenemine uriiniga oli 50% pärast kombineeritud ravi 24 ja 39% pärast kandesarthaigusi monoteraapiat ja renditud.
Saadud tulemused näitavad at1-angiotensiini retseptorite ja IAPF-i blokaatorite renoprotektiivsete toimete sama raskust. Esmakordselt CD-ga patsientidel on näidatud Kandesartaani AT1ANGITENZINE retseptorite hemodünaamiliste ja neerudeefektide lisandväärtuse hemodünaamiliste ja neerudeefektide lisandmugavusi ja IAPF Lisinopriili.
Suures randomiseeritud platseebokontrolli kontrollitud ulatus uuringus on kandesartaani võime takistada insuldi arengut eakatel GB-ga patsientidel GB-ga patsientidel. Nagu te teate, kuulutasid 4973 mehed ja naised 70-aastased ja vanemad ja vanemad, millest pool olid määratud Kandesartanile. Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutati vererõhu taseme kontrollimiseks kõigil patsientidel, eriti eetiliste kaalutluste puhul 85% platseeborühma patsientidest pidid lisama antihüpertensiivseid preparaate (kõige sagedamini diureetikumid, -adretoorid või kaltsiumi antagonistid). Selle tulemusena selgus, et ulatuse uuring võrreldi Kandesartaani patsientide ravi tõhusust ja teiste antihüpertensiivsete ravimitega patsientide kontrollrühma. Pärast 3,7-aastast tähelepanekut Kandesartaani saavate patsientide grupis oli kardiovaskulaarsete sündmuste sagedus ebausaldusväärne (11%), mis on väiksem kui platseebot saanud grupis ja mitte-infüüse insulti sagedus oli usaldusväärselt (28%) allpool (p \u003d 0 04). Lisaks märkis märkimisväärne, kuid statistiliselt ebatäpne vähenemine (20%) uute SD-juhtude patsientide vahel, kes said Kandesartaani (p \u003d 0,09).
Mitmes kontrollitud uuringus võrreldi kandesartaani ja teiste antihüpertensiivsete ravimite antihüpertensiivset efektiivsust. Nendes uuringutes on näidatud, et kandesartaani antihüpertensiivne efektiivsus annuses 4 kuni 16 mg / päevas. Võrdle hüdroklorodiasiidi (12,5-25 mg / päevas), enalapriili (10-20 mg / päevas) ja amlodipiini (5 mg / päevas).
Platseebokontrolliga võrdlev uuring näitab küünal, et kandesartaan annuses 8 ja 16 mg / päevas. See põhjustab vererõhu usaldusväärse languse võrreldes platseeboga. Isa ja aia vähendamise aste patsiendi positsioonis 24 tunni pärast 16 mg kandesartaani võtmist on statistiliselt suurem kui pärast 50 mg ja 100 mg losartaani saamist.
Kõrge antihüpertensiivne efektiivsus Kandesartaani naistel GB-ga on hiljuti näidatud suures võrdlevas uuringus. K. Malmquist et al. Hinnatakse kandesartaani antihüpertensiivset efektiivsust ja kaasaskantavust enalapriili ja hüdroklorostiasiidiga 429 naisel. Pärast randomiseerimist patsientide 6 nädala jooksul. Saadi kandesartan 8 mg / päevas., Enalapril 10 mg / päevas. või hüdroklorostiasiidi 12,5 mg / päevas. 6. nädala lõpus lasti annustel kaks korda suurendada. Teraapia jätkas kokku 12 nädalat. Kandesartaani antihüpertensiivne toime oli rohkem väljendunud kui enalapriili ja hüdroklorostiasiidi mõju nii primaarse ja kahe annusena (tabel 3).
Seega ei olnud GB-ga naistel, Kandesartaan mitte ainult paremini üle kantud kui EAPF-enalapril ja tiazid diureetiline hüdroklorosticiazide, kuid ületas ka nende antihüpertensiivse efektiivsuse. Need andmed näitavad, et Kandesartaan ja teised At1-angiotensiini retseptorite blokeerijad võivad olla rohkem paljutõotavad AG pikaajalise ravi puhul naistel kui tiasiidi diureetikumid või IAPF.
R. FOGARI jt. Nad võrdlesid neli antihüpertensiivse efektiivsuse nelja AT1-blokaatorid - losartaan, Waltzartan, Irbesartaan ja Kandesartaan 40 patsiendil, kellel on pehme ja mõõdukad GB-vormid. Walsartaani (80 mg / päevas) ja irbesartaani soovitatud esialgses annuses (150 mg / päevas) ületas Lozartaani efektiivsust (50 mg / päevas): vähenenud nurk keskmiselt 13,8 / 9,8 ja 14,1 / 9, 9 mm Hg . Art. Vastu 9,9 / 6,9 mm Hg. Art. Vähenenud vererõhk Candesarthane ravi taustal (8 mg / päevas) oli keskmiselt 10,8 / 7,9 mm Hg. Art. Ja see ei olnud usaldusväärselt eristatud teistest uuritud blokaatoritest at1-angiotensiini retseptoritega.
Pärast esimest annuse kahekordistamist ei esinenud olulisi erinevusi antihüpertensiivsetes efektiivsus 4 võrreldes AT1-blokaatorid. Nagu on näidatud arvutustega, on at1-angiotensiini retseptorite blokeerivate blokeerivate doeste deferents-dhaaoosid: 80,2 mg losartaani jaoks, 115,5 mg Waltzartaanile, 216,6 mg irbesartaani jaoks ja 13,7 mg jaoks kandesartaani jaoks. Võrreldes platseebo vastuvõtmise perioodiga suurenes reniini plasma aktiivsus 1-blokaatorite saavatel patsientidel ja reniini tasemed olid suurimad Kandesartaani vastuvõtuperioodi jooksul ja väikseim perioodi jooksul Losartaani vastuvõtmise perioodil (\\ t 248 ± 85 ja 152 ± 53 pg / ml, platseebo vastuvõtmisel vastavalt 41 ± 16 pg / ml).
Võttes arvesse asjaolu, et reaktiivse hüperreninae raskusaste AT1-blokaatorite ravis peegeldab RAS aktiivsuse pidurdamise astet, kinnitavad saadud andmed kaudselt tulemusi. Eksperimentaalsed uuringud, mis on näidatud, et kandesartaan on seotud AT1-ga Angiotensiini retseptorid, tugevam kui losartaan, Waltzartan või Irbesartaan.
Seega on AT1-angiotensiini retseptorite uus blokaator Kandertaanis väljendunud antihüpertensiivne toime, mis säilitatakse rohkem kui 24-36 tundi. Ja mis ei sõltu patsientide soost, vanusest ja kehakaalust. Pikaajalise kasutamise korral põhjustab Kandesartaan GLF-i vastupidise arengut renoprotektiivse toime ja hoiatab aju insuldi arengut. Koos kõrge antihüpertensiivse efektiivsusega iseloomustab kandesartaani suurepärase kaasaskantavuse, mis on aluseks selle laialdase kasutamise aluseks arteriaalse hüpertensiooni ravis (AG). Tulemused rahuliku uuringu tekitada lootust, et Kandesartaan on kasulik diabeetilise nefropaatia ravis.
Kogemused Kandesartaani kasutamisel HSN-i ravis
CXN-ravi on veel üks paljulubav piirkond Kandesartaani ja teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite kliinilise kasutamise valdkonnas. Koht Kandesartaani kaasaegse CHH-ravi määrati käigus 3 randomiseeritud platseebokontrollitud uuringud tehtud raames peamise uurimisprogrammi võlu, mille tulemused hiljuti avaldati.
Nagu teada, 3 sõltumatu platseebokontrollitud uuringud on hoitud raames Candesartaan Cileksetiili südamepuudulikkuse vähenemine suremus ja haigestumus, 1999-2003): 1) charmadded - 2548 patsienti LV systooly düsfunktsiooni (heitkoguste fraktsioon LV 40%) EAPP vastuvõtmine piisavas annuses; 2) Charm-alternatiivse - 2048 patsiendi uuring LV-systolic düsfunktsiooniga (LV 40% heitkoguste fraktsioon), mitte-IAPF; 3) Research Charm-Preserve - 3023 patsienti, kellel on LV konserveeritud süstoolne funktsioon (heitkoguste fraktsioon\u003e 40%).
Kandesartaani (32 mg / päevas) mõjul vähenes CHF-i suremus usaldusväärselt - keskmiselt 10% (p \u003d 0,032). Samal ajal vähenes kardiovaskulaarsete põhjuste suremus 13% (p \u003d 0,006). Eriti oluline oli vähendada südame-veresoonkonna põhjuste üldist suremust ja suremust patsientide vahel, kellel on LV süstoolse düsfunktsiooniga patsientide seas (vastavalt 12 ja 16% vähenemine).
Primaarse tulemusnäitaja sagedus (CHF-i tõttu südame-veresoonkonna põhjuste või haiglaravi surma) vähenes CXN-ga patsientidel CXN-i ravis keskmiselt 16% võrra (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Uurimisprogrammi võlu raames tehtud individuaalsete uuringute tulemuste analüüsil on praktiline tähtsus. Seega kinnitasid võlu-alternatiivsete uuringute andmed, et AT1-angiotensiini retseptorite kandesartaani ja muud blokaatorid võib pidada alternatiiviks IAPP-le CXN-i patsientidel ja edukalt kasutatud IAPF-i talumatuses. Charm-konserveeritud uuring näitas, et at1-angiotensiini retseptorite Kandesartaan ja teised blokaatorid võivad olla HSN-i ravis kasulikud LV-de konserveeritud süstoolse funktsiooniga patsientidel (heitkoguste fraktsioon\u003e 40%).
Uuringu tulemuste analüüsimisel väljendas CharmADDED arvamust, et CXH-ga patsientidel LV-i süstoolse düsfunktsiooni tõttu ei oleks Kandesartaani lisamisest IAPF-i lisamisest märkimisväärne kasu, kui IAPF maksimaalne annus oli kasutatakse põhiteraviina. Teisisõnu eeldati, et AT1-angiotensiini retseptorite blokeerijad põhjustavad RA-i aktiivsuse edasist surumist juhtudel, kui IAPF suhteliselt väikeste annuste tõttu ei saa seda piisavalt vähendada.
Charm-lisatud uuringute tulemuste erianalüüs näitas, et see ei ole. Selgus, et HSN-i patsientidel põhjustab LV süstoolse düsfunktsiooni tõttu kandesartaani lisamine kardiovaskulaarsete põhjuste ja haiglaravi surmade koguarvust CHN-i (esmase tulemusnäitaja) tõttu mitte ainult üldiselt (15% võrra) ), aga ka patsientidel, kes saavad IAPF-i maksimaalsed soovitatavad annuseid (keskmiselt 25%). Kandesartaani lisamise soodne mõju IAPF-ile CXNi käigus jäi isegi patsientidel, kes täiendavalt saadud B-adrenoblays.
Seetõttu on HSN-i patsientidel LV-i süstoolse düsfunktsiooni tõttu IAPF ja B-Adrenobloklarside vastuvõtmine Candesartaani (ja ilmselt teiste AT1-angiotensiini retseptori blokaatorite lisamine mitte ainult ohutu, vaid ka kasulik mõju haiguse kursusel ja tulemustel.
Seega said uurimisprojekti raames vaieldamatuid tõendeid, et pikaajalist angiotensiini retseptorite blokaator parandab nii häiritud ja salvestatud LV-süstoolse funktsiooniga patsientidel CXH-ga kaugel prognoosi. Prognoosi parandamine ilmselt ei sõltu põrandast ja patsientide vanusest ega CHF-i etioloogiast või samaaegsel teraapias.
Niisiis, blokaator At1-angiotensiin retseptorite Kandertaanil on väljendunud antihüpertensiivne toime, mis säilitatakse rohkem kui 24-36 tundi ja ei sõltu põrandast, vanusest ja kehakaalu patsientidest. Pikaajalise kasutamise korral põhjustab Kandesartaan GLF-i vastupidise arengu, millel on antidiabitogeenne ja renoprotektiivne toime ning hoiatab aju insuldi arengut. Koos kõrge antihüpertensiivse efektiivsusega iseloomustab kandesartaani suurepärane tolerantsus, mis toimib selle laialdase kasutamise aluseks AG ravis. Kogemus kliinilise kasutamise Kandesarthane näitab väljavaade selle kasutamise mitte ainult erinevate vormide AG, vaid ka Chn, diabeetilise nefropaatia ja mitte-biootiliste haiguste neerude.
1998. aastal Renin Rootsi füsilase R. Tigerdi avamise 100. aastapäeva. Peaaegu 50 aastat pärast seda, 1934. aastal, Goldlatt ja kaasautorid Reniniini sõltuva põllumajandusliku mudeli esmalt tõestati selle hormooni võtmerolli tase vererõhu reguleerimise. Angiotensiini II pruunide võimendite (1939) ja lehekülje (1940) sünteesi oli veel üks samm reniini-Angiotens-uue süsteemi füsioloogilise rolli hindamise suunas. Resiini-angiotensiinisüsteemi esimese inhibiitorite arendamine 70ndatel (küte, saralazina ja seejärel - kaptopriil, enalapriil jne) esmakordselt võimaldas mõjutada selle süsteemi funktsioone. Järgnev sündmus oli ühendite loomine selektiivselt blokeerides angiotensiin II retseptoreid. Nende valimiste blokaad on põhimõtteliselt uus lähenemisviis reniini-angiotensiini süsteemi aktiveerimise negatiivsete mõjude kõrvaldamiseks. Nende ravimite loomine avastas uue perspektiivi hüpertensiooni, südamepuudulikkuse, diabeetilise nefropaatia ravis.
Klassikaliste ideede kohaselt moodustatakse reniini-angiotensiinisüsteemi peamine efektorhormoon Angiotensiin II biokeemiliste reaktsioonide kaskaadi tulemusena süsteemses verevoolu. 1954. aastal leidis L. Skeggs ja Clevelandi spetsialistide rühm, et angiotensiin on esindatud vere ringluses kahe vormiga: dekapidiidi ja oktapeptiidi kujul nimetatakse seejärel angiotensiin I ja angiotensiiniks II.
Angiotensiin I moodustatakse maksarakkude toodetud angiotensiinogeeni lõhustamise tulemusena. Reaktsioon viiakse läbi reniini toimel. Tulevikus on see mitteaktiivne dekaptsioon kokku puutuda ACE-ga ja keemilise transformatsiooni protsessis muutub aktiivne oktapeptiidi angiotensiin II, mis on võimas vasokonstriktori tegur.
Lisaks angiotensiinile viiakse reniini angiotensiini süsteemi füsioloogilised toimed läbi mitme bioloogiliselt aktiivse ainega. Kõige olulisem neist on angiotensiin (1-7), mis on moodustatud peamiselt angiotensiinist I, samuti (vähemal määral) - Angiotensiinist II. Heptapeptiidil (1-7) on vasodilatant ja antiproliferatiivne toime. Aldosterooni sekretsiooni jaoks ei mõjuta ta vastupidiselt angiotensiinist II.
Angiotensiinist II proteinaaside mõjul moodustatakse mitmed aktiivsemad metaboliidid - angiotensiin III või angiotensiin (2-8) ja angiotensiin (3-8). Protsessid, mis aitavad kaasa vererõhu suurenemisele kaasatud angiotensiini III-ga, - angiotensiini retseptorite stimuleerimine ja aldosterooni moodustumine.
Viimase kahe aastakümne uuringud on näidanud, et angiotensiin II moodustatakse mitte ainult süsteemses vereringes, vaid ka erinevates kudedes, kus kõik rehenin-angiotensiinisüsteemi (angiotensiinogeen, reniinide, angiotensiini retseptorite) komponendid leiti ja Renini ja angiotensiini geenide ekspressioon tuvastati II. Väärtus koe süsteem on tingitud selle juhtiv roll patogeneetilistes mehhanismides haiguste moodustamiseks südame-veresoonkonna süsteemi elundi tasemel.
Vastavalt reniini-angiotensiinisüsteemi kahekomponendi kontseptsioonile antakse süsteemi lingile juhtiv roll oma lühiajalises füsioloogilistes mõjudes. Renini angiotensiinisüsteemi koeühendus annab pikaajalise mõju organite funktsioonile ja struktuurile. Vasokonstriktsioon ja aldosterooni vabastamine angiotensiini stimuleerimiseks on mõne sekundi jooksul otsesed vastused vastavalt nende füsioloogilisele rollile, mis toetab vereringet pärast vereringet pärast vereringet, dehüdratsiooni või ortostaatiliste muutustega. Muud mõjud - müokardi hüpertroofia, südamepuudulikkus - areneb pikka aega. Kardiovaskulaarse süsteemi krooniliste haiguste patogeneesi jaoks on koetasandil tehtud aeglased reageeringud tähtsamad kui kiire, realiseeritakse reniin-angiotensiinisüsteemi süsteemi.
Lisaks Akeniotensiini I angiotensiini i in Angiotensiini II ümberkujundamisele on asutatud alternatiivsed oma hariduse viisid. Selgus, et akumulatsioon angiotensiin II jätkub, vaatamata peaaegu täieliku ACE blokaadiga oma enalapriili inhibiitori abiga. Seejärel leiti, et reniini-angiotensiinisüsteemi koeühenduse tasemel esineb angiotensiini II moodustumine ilma ACE osaluseta. Transformatsiooni angiotensiin I angiotensiin II viiakse läbi teiste ensüümide - Tonin, Himaz ja Katpsin. Need spetsiifilised proteinaasid on võimelised mitte ainult mõtlema angiotensiini I angiotensiin II, vaid ka jagatud angiotensiini II otsese angiotensiinogeenist ilma reniini osaluseta. Oranlastes ja kudedes on juhtiv koht angiotensiini II moodustumise sõltumatu ECF-tee abil. Niisiis, müokardi, inimese umbes 80% on moodustatud ilma osalemist ACE.
Angiotensiin II retseptorid
Angiotensiini II peamised mõjud viiakse läbi oma interaktsiooni kaudu konkreetsete rakuliste retseptoritega. Praegu on mitmeid angiotensiini retseptorite tüübi ja alatüüpe: AT1, AT2, AT3 ja AT4. Isik leiti ainult AT1, ja AT2 retseptorid. Esimene retseptorite tüüp on jagatud kaheks alatüübiks - AT1A ja AT1V. Varem arvati, et AT1a- ja AT2V-alatüübid on saadaval ainult loomadel, kuid praegu on nad identifitseeritud inimestel. Nende isovormide funktsioonid ei ole täiesti selged. AT1a retseptorid valitsevad laevade, südame, kopsude, munasarjade ja hüpotalamuse silelihasrakkudes. AT1A retseptorite ülekaal anuma silelihastes näitab nende rolli vasokonstriktsiooni protsessides. Tänu asjaolule, et AT1B retseptorid valitsevad neerupealistes retseptoritel, emakas, ajuripatsi esiosa, võib eeldada, et nad on kaasatud hormonaalse reguleerimise protsessidesse. Eeldatakse, et näriliste retseptorite AT1C-alatüüp on nende täpne lokaliseerimine.
On teada, et kõik kardiovaskulaarsed, samuti angiotensiini II ekstrakitatiivsed toimed vahendavad peamiselt AT1-retseptorite kaudu.
Neid leidub südamekangaste, maksa, aju, neerupealiste, emaka, endoteeli- ja silelihasrakkude, fibroblastide, makrofaagide, perifeersete sümpaatiliste närvide, juhtivas südamesüsteemis.
Umbes AT2 -Receptors on tuntud oluliselt väiksem kui AT1 tüüpi retseptorite kohta. AT2-retseptor klooniti esmakordselt 1993. aastal, selle lokaliseerimine X-kromosoomi kohta loodi. Täiskasvanueas AT2 retseptorid on esitatud kõrgetes kontsentratsioonides ajurünnakute kihi neerupealiste, emaka ja munasarjades leiduvad ka veresoonte endoteeli, südame ja erinevate piirkondade aju. AT2 retseptorite embrüonaalsetes kudedes esitatakse palju laiemaks kui täiskasvanutel ja on nende ülekaalus. Varsti pärast sündi AT2 retseptori "lülitub välja" ja aktiveeritakse teatud patoloogiliste tingimustega, nagu müokardi isheemia, südamepuudulikkus, laevakahjustus. Asjaolu, et at2 retseptorid on loote kudedes kõige laialdasemalt esindatud ja nende kontsentratsioon väheneb dramaatiliselt esimestel nädalatel pärast sündi, näitab nende rolli rakkude kasvu, diferentseerumise ja arenguga seotud protsessides.
AT2 retseptoreid loetakse apoptoosi vahendajaks - programmeeritud rakusurma, mis on selle diferentseerimis- ja arendusprotsesside loomulik tagajärg. Selle tõttu on AT2 retseptorite stimuleerimine antiproliferatiivne toime.
AT2 retseptorid peavad füsioloogilisi vastukaalul at1 retseptoreid. Ilmselgelt kontrollivad nad ülekaalulisust, vahendasid AT1 retseptorite või muude kasvufaktorite kaudu, samuti tasakaalu at1 retseptori stimulatsiooni vasokonstriktoriefekti.
Arvatakse, et peamine mehhanism vasodilatsiooni ajal stimuleerimisel AT2 retseptorite moodustumise lämmastikoksiidi (NO) endoteeli veresooned.
Angiotensiini mõju.
Süda
Angiotensiini II mõju südamele viiakse läbi nii otseselt kui ka kaudselt - suurenenud sümpaatilise aktiivsuse suurenemise ja aldosterooni kontsentratsiooni suurenemise suurenemise suurenemise vere suurenemise vasokonstriktsioonide tõttu. Angiotensiin II otsene mõju südamele on inotroopne toime, samuti kardiomüotsüütide ja fibroblastide kasvu tugevdamisel, mis aitab kaasa müokardi hüpertroofiale.
Angiotenzine II osales südamepuudulikkuse progresseerumise protsessides, põhjustades selliseid kahjulikke mõjusid müokardi konstruktsioonide tõttu müokardi eel- ja post-laadimise suurenemisena ja arterioolide vähenemise, millele järgneb venoosse verepöördumise suurenemine Südame ja süsteemse vaskulaarse resistentsuse suurenemine; aldosteroni sõltuv vedeliku viivitus kehas, mis põhjustab ringleva vere mahu suurenemist; Sümpaatilise ja neerupealise süsteemi aktiveerimine ning proliferatsiooni ja fibroelastoosse protsesside stimuleerimine müokardi.
Laevad
Suheldes at, -receptors laevade, angiotensiin II on vasokonstriktori tegevus, mis põhjustab vererõhu tõusu.
OPSi suurenemine aitab kaasa ka sujuva lihasrakkude hüpertroofiale ja hüperplaasiale, kollageeni hüperproduktsioonina veresoonte seinale, endoteliini sünteesi stimuleerimiseks, samuti anuma lõõgastumise tõttu mitteaktiveerimisest.
Angiotensiin II vasokonstriktori mõju ebavõrdse vaskulaarse voodi erinevates osakondades. Kõige väljendunud vasokonstriktsioon selle mõju tõttu täheldatakse retseptoreid kõhukelme, neerude ja naha laevadel. Vähem oluline vasokonstriktoriefekt ilmneb ajulaevades, kopsudes, südames ja skeleti lihastes.
Neer
Angiotensiini II neeruhulgad mõjutavad vererõhu reguleerimist olulist rolli. AT1 neerude retseptorite aktiveerimine aitab kaasa naatriumi viivitusele ja seega kehas vedelikule. Seda protsessi rakendatakse aldosterooni sünteesi suurendamisega ja angiotensiini II otsese toimega nefroni allapoole toru proksimaalsele osakonnale.
Neerulaevad, eriti efektiivsed arterioolid, on äärmiselt tundlikud angiotensiini II suhtes. Angiotensiin II aferentsete neerulaevade resistentsuse tõus põhjustab neeruplasseri vähenemise ja vähendada klaasfiltratsiooni kiirust ja efektiivse arteriooli ahenemine aitab kaasa glomerulaarse rõhu suurenemisele ja proteinuuria välimuse suurenemisele.
Angiotensiini II kohalik moodustumine on otsustava mõju neerufunktsiooni reguleerimisele. See toimib otse neeruturulitele, suurendades Na + reabsorptsiooni suurendamist mersangiliste rakkude vähenemise, mis vähendab glomeruli kogupindalat.
Närvisüsteem
Angiotensiini II mõju põhjustatud mõju CNS-ile ilmnevad kesk- ja perifeersete reaktsioonide tõttu. Angiotensiini mõju keskkonstruktsioonidele põhjustab vererõhu suurenemise, stimuleerib vasopressiini ja adrenokortikotroopse hormooni vabanemist. Närvisüsteemi perifeersete osakondade agiotensiini retseptorite aktiveerimine toob kaasa sümpaatilise neurotransmissiooni tugevdamisele ja norepinefriini vastupidise arestimise rõhumise närvilõpides.
Teised angiotensiini II olulised mõjud on aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimuleerimine neerupealiste glomerulaarses tsoonis, osalemine põletiku protsessides, aterogeneesis, regenereerimisel. Kõik need reaktsioonid mängivad olulist rolli südame-veresoonkonna haiguste patogeneesis.
Ettevalmistused Angiotensiin II retseptorite blokeerivad
Katsed saavutada reniini-angiotensiini süsteemi blokaadi retseptori tasemel on tehtud pikka aega. 1972. aastal sünteesiti peptiidi angiotensiin II saralasiin, kuid ta ei leidnud terapeutilist kasutamist lühikese poolauurimise, osalise agonistliku aktiivsuse ja intravenoosse manustamise vajaduse tõttu. Esimese mittepeptiidi blokeerija asiotensiini retseptorite loomise aluseks oli Jaapani teadlaste uuring, mis 1982. aastal sai andmeid imidasooli derivaatide olemasolu kohta AT1 retseptorite blokeerimiseks. 1988. aastal sünteesiti mitte-peptiidi antagonist angiotensiin II loosarytan, mis sai uue antihüpertensiivsete ainete rühma prototüüpiks R. Timmermani rühmaga. Kasutatakse kliinikus alates 1994. aastast
Tulevikus sünteesiti mitmeid AT1 retseptori blokaatoreid, kuid praegu leidis kliiniliseks kasutamiseks vaid mõned ravimid. Need erinevad üksteisest biosaadavuse tõttu, imendumise tase, kudede jaotamine, aktiivne metaboliitide olemasolu või puudumine.
AT1 retseptori blokaatorite peamised mõjud
Angiotensiini II antagonistide mõju on tingitud nende võimest suhelda viimaste konkreetsete retseptoritega. Kõrge spetsiifilisus ja angiotensiini II mõju vältimine kudede tasemel pakuvad need ravimid reniini angiotensiini süsteemi täielikuma blokaadi võrreldes ACE inhibiitoritega. AT1 retseptori blokaatorite eelise ACE inhibiitorite ees on ka nende rakendamisel ka kiniini taset. See väldib selliseid soovimatuid kõrvaltoimeid, mis on põhjustatud bradükiniini kogunemisest köha ja angioödeemi turse.
Ansiotensiini II antagonistide retseptorite blokeerimine põhjustab selle peamiste füsioloogiliste mõjude pärssimist:
- vasokonstriktsioon
- aldosterooni süntees
- neerupealiste ja presünaptiliste membraanide katehhoolamiinide vabastamine
- vasopressiini eraldamine
- aeglustumine protsessi hüpertroofia ja proliferatsiooni seinale ja müokardi
Hemodünaamilised toimed
AT1 retseptori blokaatorite peamine hemodünaamiline toime on vasodulatsioon ja seetõttu vähenenud vererõhk.
Narkootikumide antihüpertensiivne efektiivsus sõltub reniin-angiotensiini süsteemi algsest aktiivsusest: reniini kõrge aktiivsusega patsientidel tegutsevad nad rohkem.
Mehhanismid, mille kaudu angiotensiin II antagonistid vähendavad veresoonte resistentsust, järgmist:
- vasokonstriktsiooni ja vaskulaarse seina hüpertroofia supressioon angiotensiini II tõttu
- reaborptsiooni Na + vähendamine angiotensiini II otsese toime tõttu neerukanalitele ja aldosterooni vabastamise vähenemise tõttu
- angiotensiini II sümpaatilise stimulatsiooni kõrvaldamine II
- baroretseptori reflekside reguleerimine reniin-angiotensiini süsteemi struktuuride inhibeerimise tõttu aju koes
- suurenemine angiotensiini sisu, mis stimuleerib vasodilatiivse prostaglandiinide sünteesi
- vasopressiini vabanemise vähendamine
- laeva endoteeli tegevuse moduleerimine
- lämmastikoksiidi moodustumise tugevdamine endoteelide poolt aktiveerides AT2 retseptorite ja bradükiniini retseptorite aktiveerivate angiotensiin II suurenenud tasemega
Kõigil AT1 retseptori blokaatoritel on pikk antihüpertensiivne toime, mis jätkub 24 tunni jooksul. See avaldab ennast pärast 2-4 nädalat ravi ja jõuab maksimaalselt 6-8-aastase ravini. Enamikul ravimitest on vererõhu annusest sõltuv langus. Nad ei häiri oma normaalset igapäevast rütmi. Olemasolevad kliinilised tähelepanekud näitavad, et angiotensiini retseptori blokaatorite pikaajalise ülesandega (2 aastat või rohkem) ei arene nende tegevuse resistentsus. Ravi tühistamine ei põhjusta vererõhu "rccetic" suurenemist. AT1 retseptori blokaatorid ei vähenda vererõhu taset, kui see on normaalväärtuste piires.
Võrreldes teiste klasside antihüpertensiivsete preparaatidega märgiti, et at1 retseptori blokaatorid, mis pakuvad sarnast antihüpertensiivset toimet, põhjustab vähem kõrvaltoimeid ja on parem patsientidele paremini kanda.
Meede müokardile
Vererõhu taseme vähendamine AT1 retseptori blokaatorite kasutamisel ei kaasne südame löögisageduse suurenemist. See võib olla tingitud nii perifeerse sümpaatilise aktiivsuse vähenemisest kui ka narkootikumide keskset toimet reniin-angiotensiinisüsteemi koeühenduse aktiivsuse rõhumise tõttu aju konstruktsioonide tasemel.
Selle süsteemi aktiivsuse blokeerimine otse müokardi ja veresoonte sein on eriti oluline, mis aitab kaasa müokardi hüpertroofia ja veresoonte seina regressioonile. AT1 retseptori blokaatorid mitte ainult suruge kasvufaktoreid, mille toime vahendab AT1 retseptorite aktiveerimise kaudu, kuid mõjutavad ka AT2 retseptoreid. AT1 retseptorite supressioon aitab suurendada AT2 retseptorite stimuleerimist angiotensiini II sisalduse suurenemise tõttu vereplasmas. AT2 retseptorite stimuleerimine aeglustab anumade ja endoteelirakkude silelihaste kasvu ja hüperplaasia protsesse ning pärsib ka kollageeni sünteesi fibroblastidega.
AT1 blokaatorite mõju hüpertroofia protsessidel ja müokardi remodelingil on isheemilise ja hüpertensiivse kardiomüopaatia terapeutiline tähtsus, samuti kardioskleroosi IHD-ga patsientidel. Eksperimentaalses töös on näidatud, et selle klassi ravimid suurendavad koronaarreservi. See on tingitud asjaolust, et koronaarari verevoolu võnkumised sõltuvad koronaaranike toonist, diastoolse perfusiooni rõhul, muidugi diastoolse rõhul Angiotensiin II antagonistide moduleeritud LZ-teguris. AT1 retseptori blokaatorid neutraliseerivad ka angiotensiin II osalust aterogeneesi protsessides, vähendades veresoonte aterosklerootilist kahjustust.
Meede neerude kohta
Neerud on AG-i sihtvoor, mille funktsioon blokaatorid AT1 retseptoritel on märkimisväärne mõju. AT1 retseptorite blokaad neerudes aitab kaasa efektiivsete arterioolide tooni vähenemisele ja neeruplasse suurendamisele. Samal ajal ei muutu glomerulaarfiltratsiooni kiirus ega suureneb.
AT1 retseptori blokaatorid, mis aitavad kaasa efektiivsete neeruarterioolide dilatatsioonile ja intrakulaarse rõhu vähenemisele, samuti angiotensiini II neeruefektide vähenemise (naatriumi revastavuse suurenemine, mesangilarakkude funktsiooni katkestamine, glomerulaarsete sklerothendite aktiveerimine) , vältida neerupuudulikkuse progresseerumist. Efektiivse arteriooli toonide valimisrõivaste vähenemise tõttu väheneb hüpertensiivse ja diabeediga nefropaatiaga patsientidel proteinuuria proteinuuria.
Siiski tuleb meeles pidada, et neeruarteri ühepoolse stenoosiga patsientidel võivad AT1 retseptori blokaatorid põhjustada kreatiniini taseme suurenemist vereplasmas ja äge neerupuudulikkus.
Blocade at, -Reppectes on mõõdukas naatriumreaktsiooni mõju naatriumi rebsorptsiooni otsese supresseerimisega proksimaalses kanalis, samuti aldosterooni sünteesi ja vabanemise rõhumise tõttu. Naatriumi rebsorptsiooni konditsioneeritud aldosterooni vähenemine distaalsetes katsetes aitab kaasa mõnele diureetilisele toimele.
Losarytan, ainus ravim AT1 retseptori blokaatoritest on annusest sõltuv urooniline toime. See mõju ei sõltu reniini-angiotensiini süsteemi aktiivsusest ja kokk soola kasutamisest. Mehhanism ei ole ikka veel lõpuks selge.
Närvisüsteem
At blokaatorid, -retseptorid aeglustavad neurotransmissiooni, vihane perifeerse sümpaatilise aktiivsuse abil blokaadiga restoraadi adrenergiliste retseptorite. Ravimite eksperimentaalses intratserebraalses manustamisel on paraventrikulaarsete tuumade tasemel keskse sümpaatiliste vastuste allasurumine. CNS-i operatsiooni tulemusena väheneb vasopressiini vabanemine, janu tunne väheneb.
Näidustused AT1 retseptori blokaatorite ja kõrvaltoimete kasutamiseks
Praegu on ainus märge AT1 retseptori blokaatorite kasutamisele AG. Nende kasutamise teostatavus GLB-ga patsientidel, kroonilise südamepuudulikkuse korral on kliiniliste uuringute protsessis määratud diabeetiline nefropaatia.
Uue antihüpertensiivsete ravimite eristusvõime on hea, võrreldav platseeboga, talutavusega. Kõrvaltoimeid nende rakendamisel täheldatakse oluliselt harvemini kui kasutamisel. Erinevalt viimasest ei kaasne angiotensiini II antagonistide kasutamist bradükksiini akumulatsiooni ja selle põhjustatud köha välimusega. Märkimisväärselt harvemini täheldatakse ka angioödeemi turset.
Nagu ACE inhibiitorid, võivad need tööriistad põhjustada vererõhu üsna kiiret vähenemist Reniniini sõltuvate vormide AG-vormide all. Neerude neeruarterite kahepoolse vähenemisega patsientidel on võimalik neerufunktsiooni halveneda. CPN-i patsientidel on oht arendada hüperkaleemia seoses aldosterooni vabanemise rõhumisega ravi ajal.
Kasutamine AT1 retseptori blokaatorite raseduse ajal on vastunäidustatud tõttu võimaluse häirete arendamise lootele ja tema surma.
Hoolimata ülalnimetatud soovimatutest mõjudest on AT1 retseptori blokaatorid kõige hästi kaasahaaratava patsiendi rühma antihüpertensiivsete preparaatide rühmaga madalaima sagedusega kõrvaltoimete tekkimisel.
AT1 retseptori antagonistid on hästi kombineeritud peaaegu kõikide antihüpertensiivsete ainete rühmadega. Eriti tõhusalt nende kombinatsioonis.
Losaryan.
See on esimene puuduste blokaator AT1 retseptorid, mis on muutunud selle antihüpertensiivsete preparaatide klassi prototüüpiks. See on bensüülimidasooli derivaat, ei ole agonistlikku aktiivsust AT1 retseptoritele, mis blokeerib 30 000 korda aktiivsemad kui at2 retseptorid. Losartaani poolväärtusaeg on lühike - 1,5-2,5 tundi. Esimesel lõigul läbi loSarytani maksa, metabolismi allutatakse metabolismi moodustamiseks aktiivse metaboliidi ~ fermentatsiooni, mis on 15-30 korda aktiivsem kui losartaan ja on Pikem poolväärtusaeg - 6 kuni 9 tundi. Losartaani bioloogilised mõjud on tingitud sellest metaboliiti. Nagu LoSARARAN, iseloomustab see suur selektiivsus AT1 retseptorite ja agonistliku tegevuse puudumise tõttu.
Losartaani biosaadavus sees on vaid 33%. Selle eemaldamine viiakse läbi sapi (65%) ja uriiniga (35%). Neerufunktsiooni häire mõjutab veidi ravimi farmakokineetikat, samas kui maksa düsfunktsiooniga väheneb mõlema toimeaine kliirens ja nende kontsentratsioon veres tõuseb.
Mõned autorid usuvad, et ravimi annuse suurenemine enam kui 50 mg päevas ei anna täiendavat antihüpertensiivset toimet, samas kui teised täheldasid vererõhu oluliselt vähenemist, kui annus on kuni 100 mg / päevas. Annuse edasine suurenemine ei too kaasa ravimi tõhususe suurenemist.
Kõrge lootused, mis on seotud Losangani kasutamisega kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel. Aluse aluseks oli eliit (1997) andmete põhjal, milles Losartaani ravi (50 mg / päevas) 48 nädala jooksul aitas kaasa surmaohu vähenemisele kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel 46% võrreldes vangistusega 50 mg 3 korda päevas. Kuna see uuring viidi läbi suhteliselt väikese kontingendiga (722) patsiendil, suurema uuringu Elite II (1992), mis sisaldas 3152 patsienti. Eesmärgiks oli uurida Losartaani mõju kroonilise südamepuudulikkusega patsientide prognoosile. Selle uuringu tulemused ei kinnitanud siiski optimistlikku prognoosi - patsientide suremus-määr ravi taustal Caproprote'i ja losartaaniga oli peaaegu sama.
Irbesartan.
Irbesartan on väga spetsiifiline AT1 retseptori blokeerija. Keemilises struktuuris viitab see imidasooli derivaadile. Sellel on kõrge afiinsus AT1 retseptorite suhtes, 10 korda ületab Losarytani selektiivsust.
Irbesartaani antihüpertensiivse toime võrdlemisel annuses 150-100 mg / päevas ja loosardan annuses 50-100 mg / päevas, märgiti, et 24 tunni pärast pärast võtmist vähendas Irbesartaan oluliselt DDA-d kui loosarit. Pärast 4-nädalast ravi tekke annus DDA sihttaseme saavutamiseks (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.
Paljudes uuringutes tehti kindlaks, et reniini-angiotensiinisüsteemi aktiivsuse blokeerimisel on kaitsev toime neerudele patsientidel AG, diabeetiline nefropaatia ja proteinuuriaga. Selle mõju põhjal on narkootikumide inaktiveerimine angiotensiini II neeru- ja süsteemse toime sees. Koos vererõhu süsteemse langusega, mis iseenesest on kaitsev toime, aitab angiotensiini II mõju neutraliseerimine elundi tasemel vähenemine efektiivsete arterioolide resistentsuse vähenemisele. See toob kaasa intraktide rõhu vähenemise, millele järgneb proteinuuria vähenemine. Võib eeldada, et Renoprotektiivne toime AT1 retseptori blokaatorid võivad osutuda olulisemaks kui ACE inhibiitorite mõju. AT1 retseptori blokaatorid toimivad selektiivselt AT1 retseptori tasemel, reniin-angiotensiini süsteem neerukoes on täielikult blokeeritud, kuna see takistab mis tahes päritoluga angiotensiini II toimet.
Mitmetes uuringutes uuriti Irbesartaani renoprotektiivset toimet AG ja II tüüpi diabeediga patsientidel proteinuuriaga. Ravim vähendas proteinuuria ja aeglustasid glomeruloskleroosi protsesse.
Praegu on käimas kliinilised uuringud irbesartaani renoprotektiivse toime uurimiseks diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ja AG-ga patsientidel. Ühes neist, idnt, uuritakse Irbesartaani ja amlodipiini võrdlevat efektiivsust diabeetilise nefropaatia taustal AG-ga patsientidel.
Telmisartaan.
Telemiinsartaanil on inhibeeriv toime AT1 retseptoritele, 6 korda suurem kui sellise losartaani. See on lipofiilne ravim, mis tungis seeläbi koe hästi.
Televirüpertensiivse efektiivsuse võrdlemine teiste kaasaegsete vahenditega näitab, et see ei ole nendega halvem.
Telessartaani mõju on annusest sõltuv. Suurenenud päevane annus 20 mg-lt 80 mg-ni ühendab aias topeltvõimsus, samuti DDA olulisema vähenemise. Suurenemine annuse enam kui 80 mg päevas ei anna täiendavat vererõhu vähenemist.
Valsartaan
Resistentne langus aias ja DDA esineb pärast 2-4 nädalat regulaarselt vastuvõtt, samuti teiste AT1 retseptori blokaatorid. Tõhus mõju täheldatakse 8 nädala pärast. Vererõhu igapäevane jälgimine näitab, et valsartaan ei riku tavapärast tsirkandütmi ja indikaator t / p on erinevate allikate kohaselt 60-68%. Tõhusus ei sõltu soost, vanusest ja rassist. Valsartan ei ole halvem antihüpertensiivse efektiivsuse amlodipiini, hüdroklorotiasiid ja lüsiinopriili, ületades neid talutavust.
Väärtuse uuringus, mis on alanud 1999. aastal ja sisaldab 14400 patsienti AG 31 riigis, on valsartaani mõju tõhususe võrdlev hindamine lõpp-punktide efektiivsuse võrdlev hindamine nende kättesaadavuse küsimuse, nagu suhteliselt uutes ravimites, edusammud Tümptrite väljatöötamine AG-ga patsientidel võrdlemisel diureetikumidega ja.
