Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID) kasutatakse laialdaselt kliinilises praktikas ja on seas kõige tõhusamate sümptomaatiliste ja patogeneetiliste ravimite hulgas valu leevendamiseks, erinevate geenide ja palaviku põletikuliste protsesside leevendamiseks. Tänu vastuvõetava mürgisuse tõttu on paljud neist (ibuprofeen, naprokseen, ketoprofeen, atsetüülsalitsüülhape) lubatud kasutada vastuvõetamatute ravimitena. Me anname andmed hiljutised teadusuuringud suhtlemise kohta cog-ja kardiovaskulaarse riski elektrilised ja valikulised inhibiitorid.

Põhilised tarbijad NSAID on haige eakad ja seniilne vanus, mis on tingitud laiemast levimusest kõrgharidusaastate krooniliste põletikuliste ja degeneratiivsete haigustega lihaskonnale. Samal ajal on selles selles kategoorias just reeglina järgnenud samaaegsete haiguste mass, eriti kardioloogiline ja gastroenteroloogiline genesis. Seepärast nõuab NSAID-ravi käitumine arsti mitte ainult teadmisi nende fondide tegevusmehhanismi kohta, vaid ka võimalikele soovimatutele nähtustele, sealhulgas kardiovaskulaarsete riskitegurite ja parandamise võimalusele.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane toime põhineb tsüklooksügenaasi ensüümi (lehma) inhibeerivast aktiivsusel. Inimkehas on selle ensüümi kaks isovormi. Cog-1 stimuleerib seedetrakti seedetrakti kaitse kaitset, reguleerib neerude erakorralist funktsiooni, trombotsüütide liitvõimsust. Cog-2 isoensüümi stimuleerib prostaglandiini ja leukotrieenide tootmist, mis on tegurid, mis stimuleerivad põletikulisi ja allergilisi reaktsioone. Põletikuvastane mõju NSAIDS on seotud kohese rõhumisega Cof-2. Seega blokeeritakse prostaglandiinide sünteesi ja vähendatakse põletiku ilminguid: valu, turse, hüpereemia, temperatuuri tõus, funktsiooni häire.

Kaasaegsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid täidavad peamist ülesannet tõhusalt - neil on põletikuvastane toime. NSAID sama tõhususega muutub ravimi valimiseks järgmine kriteerium patsiendi enesehinnang. See on täpselt see, mida viimase 30 aasta jooksul sünteesitakse molekule. Erinevalt traditsioonilistest steroidsetest põletikuvastastest ravimitest, mis on võrdselt rõhutud nii Cof-1 kui ka Cog-2-ga ja võivad põhjustada seedetrakti verejooksu, neerufunktsiooni, turse, süvendada arteriaalse hüpertensiooni, südamepuudulikkuse, rikkuda vere aktiivsust Koagulatsiooni süsteem, kaasaegsed valikulised NSAID-is on vähem tüsistusi. Teisest küljest toodi kaasa suuremahulised uuringud, nagu elavhõõnik, klass, mõningate kasutamise keeld kaasaegsed ravimid või piirates nende kasutamist vanuse, ravi kestuse, samaaegse haiguse tõttu suurenev trombemboolia tüsistuste oht.

Koosteoskuse probleem NSAID. Rahvusvahelised uuringud

Tänapäevade ideede kohaselt seostatakse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite positiivset ravitoimet nende võimega inhibeerida Cof-2, samas kui kõige levinumad kõrvaltoimed (seedetrakti kahjustus, neerud, trombotsüütide liitmise rikkumine jne) - koos tegevuse pärssimisega. Praegustes mittesteroidlastes mittesteroididel on erinevad trofoodid kahele lehma tüübile. Põhineb selektiivsusele COF-1 ja Cog-2-le jagunevad NSAIDS-i järgmistesse rühmadesse:

Selektiivsed Cof-1 inhibiitorid (atsetüülsalitsüülhappe madal annustes);

Mitte-selektiivsed Cof-1 inhibiitorid ja Cog-2 (indometatsiin, ibuprofeen, diklofenak jne);

Sooduskoha-2 inhibiitorid (meloksikaadi, nimesuliid, protodolac);

Selektiivsed Cog-2 inhibiitorid (tselekoksiib, ropekoksiib, validekoksiib, parekoksiib, rikoksiib jne).

Hiljuti on fookus meelitanud Cardiofershiinis NSAIDide probleemidele. Eksperimentaalsete ja epidemioloogiliste uuringute materjalid näitavad Cog-2 osalemist onkogeneesis ja Alzheimeri patogeneesi põletikulise osa rakendamisel. Seetõttu algatati 2000. aasta alguses mitmeid pikaajalisi kontrollitavaid katseid, et hinnata Cof-2 inhibiitorite tõhusust käärsoole kasvajate retsidiivide vältimiseks ja Alzheimeri tõve progresseerumisest. Lisaks lõpetati reumatoidartriidi ja osteoartriidi all suurte kontrollitavate uuringute seeria COX-2 inhibiitorite tõhusust ja ohutust.

Kuid 2004. aasta septembri lõpus farmaatsiaettevõte Merck ja Co. Vabatahtlikult peatas ravimi roboksibi vabanemise vabatahtlikult. Selle ametlik põhjus oli aprove uuringu vahepealsed tulemused (adenomatous poly ennetamine VIOXX). Käesoleva uuringu eesmärk oli hinnata ropekoksiibi profülaktilist toimet paksu soole adenomatoosse polüposis. 3-aastase tulemuste analüüs näitas, et rofekoksiibi saadud grupis täheldati märkimisväärset suurenemist mitte-tähenduse sageduse sageduse suurenemise - 45 episoodi (6 inimese kohta 400 patsiendi kohta), samas kui platseeborühmas on 25 episoodi rühmas (3 400 patsiendi kohta aastas).

Fataalsete tulemuste sagedus ropekoksiibi ja platseebot saanud patsientidel oli sama. 5 patsienti suri ropeekoksiib rühmas, üks müokardiinfarkti (IM), 4 on esitatud äkksurm (Rütmi rikkumised), 1 surmav tulemus ei olnud uuringuga seotud. Platseeborühmas oli ka 5 surmaga lõppenud eksivus: 3 - neist 1 - äkiline surm ja 1 - mitte seotud uuringuga. Kuigi insuldi surmavaid tulemusi ei registreeritud, oli ajuringluse dünaamiliste rikkumiste sagedus ropekoksiibi kasutavatel patsientidel kaks korda kõrgem kui platseebot saanud patsientidel. Special üllatus põhjustas asjaolu, et suurenenud kardiovaskulaarsete tüsistuste hakkas avastatud ainult 18 kuu jooksul alates uuringu algusest.
Varsti samadel põhjustel katkestati kaare uuring (kaar (ennetamine tselekoksiibiga), mis sarnaneb kinnitamise uuringuga, milles kardiovaskulaarsete komplikatsioonide sageduse doosist sõltuv suurenemine tselekoksiibi saavatel patsientidel (2,5 korda - 400 mg / Päev selgus. Ja 3,4 korda - 800 mg / päevas, võrreldes platseeboga. Lõpuks näitas uute Koksibovi - Valdekoksiibi ja Lumiracaiba kliiniliste uuringute analüüs - ka südame-veresoonkonna komplikatsioonide ohtude vähene suurenemine nende ravimite ravi taustal.

Need andmed meelitasid suurt tähelepanu meditsiinilisele kogukonnale kardiovaskulaarse turvalisuse mitte ainult Koksibovi, vaid ka kogu klassi NSAID-i. Ropekoxib, kuigi see oli registreeritud, kuid ei olnud kunagi Venemaal rakendatud, kuid teised Cof-2 inhibiitorid (tselekoksiibi, meloksikaamid ja nimesuliid) võtavad palju patsiente meie riigis. Tuleb rõhutada, et Koksibovi potentsiaalsed südame-veresoonkonna mõjusid meelitas nende ravimite väljatöötamise hetkest suurt tähelepanu, mis kajastus eksperimentaalsete, kliiniliste ja epidemioloogiliste uuringute suurel hulgal. Teoreetiliste eelduste põhjal on COG-2 inhibiitorite vaskulaarsed mõjud erinevalt atsetüülsalitsüülhappe madalate annuste toimest, nimelt prostaccliini (PGI2) sünteese vähenemine veresoonte endoteli rakkude rakkude tõttu Tromboksaani (TXA2) trombotsüütide COF-1 sõltuva sünteesi mõju puudumine. See, nagu teadlased usuvad, võivad põhjustada RGI2 ja TXA2 sünteesi tasakaalu rikkumist viimaste suunas, mis potentsiaalselt tekitab ohtu trombootiliste tüsistuste arengu kohta.

Esimene murettekitav "signaalid" tromboosi sageduse suurendamise kohta ropekoksiibiga ravi taustaga patsientidel ilmus VIOXX-i gastrointestinaalsete tulemuste uuring), mille tulemused avaldati 2000. aastal. Uurimisprotokolli kohaselt oli rofekoksiibi annus kaks korda suurem kui soovitatud (50 mg / päevas) ja atsetüülsalitsüülhappe madalate annuste vastuvõtt ei olnud lubatud. Samal ajal, erinevalt heakskiitmise uuringu tulemustest, hakkasid kardiovaskulaarsete tüsistuste grupis kardiovaskulaarsete tüsistuste grupis tekkinud kardiovaskulaarsete tüsistuste kontserni "akumulatsiooni". Samas ei tuvastatud klassi (tselekoksiibi pikaajalise artriidi ohutusõppesse klassis (tselekoksiibi pikaajaline artriidi ohutusõppes). Selles uuringus oli tselekoksiibi annus ka kaks korda suurem kui soovitatud (800 mg / päevas), kuid see oli lubatud (kui esines asjakohaseid näiteid), lasti atsetüülsalitsüülhappe väikese annuse vastuvõtmine ja diklofenak ja ibuprofeen kasutati "võrreldavate võrdlejatena".
Varsti pärast linnade ja klassiuuringu tulemuste avaldamist Clevelandi kuulsate Ameerika kardioloogide rühm, kes viivad läbi ropekoksiibi ja tselekoksiibi kliiniliste uuringute tulemuste oma meta-analüüsi, et kardiovaskulaarsed tüsistused on "klassispetsiifilised "Cox-2 inhibiitorite kõrvaltoime. Selle metaanalüüsi tulemused allutati siiski tõsise kriitikaga, kuna Raasasi kardiovaskulaarset riski iseloomulik patsientidele Ra ei võeta arvesse. Rofekoksiibi ja tselekoksiibi kliiniliste uuringute materjalide lisatud metaanalüüsid ei avaldanud tromboosi riski riski patsientidel, kes kasutavad neid ravimeid võrreldes H-NPIDidega.

Need katsed ei olnud aga kaua ja ei seanud oma ülesandeks kardiovaskulaarsete tüsistuste hindamisena, seega ei võimaldanud kõrvaldada võimalust suurendada kardiovaskulaarsete tüsistuste riski, eriti eakate revolutsiooni patsientidel, koos südame-veresoonkonna samaaegse haigusega patsientidel süsteem, põletikulised reumaatilised haigused. Teadusuuringute ja arutelude põhimõtteliselt oluline tulemus oli soovitus, et südame-veresoonkonna riskiteguritega patsiendid oleksid planeeritud NSAID-dega raviks (olenemata nende rassilise selektiivsusest), tuleks soovitada atsetüülsalitsüülhappe väikese annuse ennetavaid eesmärke ja vastavat Lisati juhised ropekoksiibi kasutamise kohta. Lisandused.

Põhineb metaanalüüside tulemuste kliiniliste uuringute, ropekoksiibi soovitati, et suurenemine kardiovaskulaarsete tüsistuste sageduse suurenemine jõulise uuringus ei ole absoluutne, kuid sugulane, see tähendab, et see ei ole seotud "trombogeense" aktiivsusega Rofecoxib, kuid naprokseeni "aspiriinilaadse" toimega. Uuringute seerias ("case-control"), teised autorid jõudsid järeldusele "kardioprotektiivse" tegevuse (võrreldes teiste MSPVOS) ja teiste autorite tuli. Lisaks, vastavalt eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute andmetele, THA2 süntees ja trombotsüütide agregatsioon kui teised NSAID-d ja lähenevad atsetüülsalitsüülhappele, on naprokseen.
Samal ajal, materjalid järgmiste sõltumatu meta-analüüsi tulemuste kliiniliste uuringute ropekoksiibi ja epideemia uuringud, mis ilmus juba pärast lõpetamist vabanemise Rookseekoksiibi, näitas, et vastuvõtmise selle ravimi (vähemalt sisse) Suured annused) on seotud südame-veresoonkonna komplikatsioonide sageduse absoluutse suurenemisega.. Neid andmeid ei kinnitanud paljud teised autorid, lisaks ilmnes metaanalüüsis mitmed vead, võttes arvesse kardiovaskulaarsete tüsistuste ohtu ropekoksiibi taustal (võrreldes HPVP ja platseeboga) sai ebausaldusväärseks.
Olukord on muutunud veelgi vastuolulisemaks, kui 2004. aasta detsembris teeskles kohanemisõpe enneaegselt (Alzheimeri haigus põletikuvastane ennetamise kohtuprotsess), mille eesmärk oli patsientidel tselekoksiibi, naprokseeni (ja platseebo) profülaktilise toime võrdlemine patsientidel põeb Alzheimeri tõbi. Selle aluseks oli pärisordiovaskulaarsete kõrvaltoimete sageduse suurenemine naprokseeni saavatel patsientidel, samas kui nende tüsistuste sagedus rühma sai tselekoksiibi ei erinenud platseebost. Lisaks paljud autorid on avastanud selge tendentsi mõõduka vähenemise sageduse kardiovaskulaarse tüsistuste patsientidel, kes said tselekoksiibi, võrreldes patsientidega, kes saadi ropekoksiibi poolt ja ei saanud NSAID-d.
Materjalid, mis käsitlevad teiste COX-2 inhibiitorite kardiovaskulaarsete mõjude hinnanguid (meloksikaadi, validekoksiib jne) on vähe. Näiteks on see tõendeid selle kohta, et meloksikaamite tserebrovaskulaarse ja südame-veresoonkonna türreli riskiga ravi taustal on mõnevõrra madalamad kui tselekoksiibi ja ropekoksiibi vastuvõtmise taustal. Trombembooliliste tüsistuste sageduse suurendamine patsientidel, kes olid meloxico (võrreldes HPD-ga) täheldati. Lisaks on olemas andmed meloksikaami "kardioprotektiivse" efekti kohta ägedatel patsientidel koronaarsündroom. Selles perspektiivis randomiseeritud pimedas uuringus (mutter-2) lisati 120 patsienti ägeda koronaarse sündroomiga (ilma St segmendita), millest pool oli standardravi taustaga (atsetüülsalitsüülhape ja hepariin), saadi meloksiko (esimene intravenoosselt) Ja siis Perrret) ja pool platseebost. Meloxico saanud patsientidel vähenes märkimisväärne stenokardia kordussagedus, samuti vajadus revaskularisatsiooni järele 30 ja 90 päeva jooksul pärast vaskulaarse katastroofi.
2004. aastal viidi lõpule NSAID-siht-eesmärgi (terapeutilise artriidi uuringute ja seedetrakti uuringu uurimise eelnevalt kontrollitud katsetestide suurimad ja pikaajalised kontrollitud katsetestid. Võrreldes uue "super-selektiivse" inhibiitori gastroenteroloogilise ja kardiovaskulaarse turvalisusega turvalisust (annus 400 mg / päevas. Kaks korda suurem kui soovitatav), naprokseen (1000 mg / päevas) ja ibuprofeen (2400 mg) (2400 mg) / päevas) osteoartriidiga patsientidel. Patsientide võrdlemisel ei olnud kardiovaskulaarsete tüsistuste sagedusel usaldusväärseid erinevusi, kuigi mõningaid tendentsi täheldati nende tüsistuste suurema absoluutse arvu (mittemeetmeta) patsientidel, kes said lumirakoksiibiid kui naprokseen.

Kardiovaskulaarsete riskitegurite väärtus näitab hästi valge W. ja SOT-i metaanalüüsi. Selles töös on NSAID-i südame-veresoonkonna tüsistuste suhtelise riski analüüs vastavalt randomiseeritud kontrollitud katsele (RCI), milles Clecombi ohutust võrreldi traditsiooniliste mittestervishoiustega (vastavalt 19 773 ja 13 990 patsienti). Kogu sagedus potentsiaalselt ohtlike või surmavate tüsistuste kardiovaskulaarse süsteemi oli 0,96 ja 1,12 patsiendi aastat. Patsientidel ilma arteriaalse hüpertensioonita (AG) tüsistused täheldati sagedusega 0,75 ja 0,84 ja juuresolekul AG kaks korda rohkem kui - 1,56 ja 1,78, puudumisel südame-veresoonkonna riskitegurid - 0,53 ja 0,7, valmistada 1 riskitegur 1,27 ja 3.1, 2 või rohkem tegureid - 2,54 ja 2,9 patsiendi aastat.
Huang W. ja Sotra töö tulemused on väga olulised. (2006 g), mis uuris kohordi 9602 ambulatoorse patsiendi (Taiwan), saadud vähemalt 6 kuud. Tselekoksiibi, meloksikaami või ropekoksiibi. Müokardiinfarkti sagedus, ebastabiilne stenokardia, insult ja mööduv isheemia oli isikutele, kes ei olnud diagnoositud kardioloogiahaigused, 1,1, 0,6, 2 ja 0,6% olid rohkem kui viis korda kõrgem nende seas, kellel oli see patoloogia ajaloos - 5,0, 4,8, 6, 5,8%.
On tõendeid selle kohta, et südame-veresoonkonna süsteemi küljel olevate tüsistuste tekkimise oht suureneb NSAIDide kõrge (maksimaalse lubatud terapeutilise) annuste kasutamisel pikka aega. Sellise retsepti puhul ilmnes retseptide suurenenud risk rofekoksiibi kardiovaskulaarsete tüsistuste risk.
Seega küsimuse, kas vastuvõtt NSAID suureneb üldiselt ja Kokosibovi eelkõige trombootiliste tüsistuste oht jääb avatud. Olemasolevate andmete hindamine on keeruline, kuna paljud patsiendid, kellel on südame-veresoonkonna riskiga patsiendid samaaegselt NSAIDiga, võtavad atsetüülsalitsüülhappe madalad annused. Eksperimentaalsete uuringute kohaselt võivad mõned NSAID (ibuprofeen, indometatsiin) konkureerida atsetüülitsüülhappega COX-1 aktiivse keskusega seondumiseks ja selle "antiagragerant" efekti tühistamiseks. Teiste NSAID-de-ketoprofneu, diklofenaki, ropekoksiibi ja tselekoksiibi koostoimeid ei ole siiski märgistatud atsetüülsalitsüülhappega.

Kardiovaskulaarsete katastroofide riskiga seotud epidemioloogiliste uuringute materjalid üheaegselt NSAIDide ja atsetüülsalitsüülhappe kasutamisega ei ole palju ja vastuolulised. On ilmselge, et NSAID-i ja atsetüülsalitsüülhappe ravimi koostoime probleem on eriti oluline reumaatiliste haiguste all kannatavate patsientide puhul. Seetõttu näitavad enamik neist potentsiaalselt atsetüülsalitsüülhappe madalate annuste eesmärki. On ilmselge, et see konkreetne patsientide kategooria positiivne ja negatiivne "kardiovaskulaarne" MSPS ja ravimite koostoimete NSAID ja atsetüülsalitsüülhappe võib olla eriti kliiniliselt oluline ja vajavad erilist uuringut.
Erinevalt ülaltoodud materjalidest on PGI2 / TXA2 tasakaalu potentsiaalselt kahjulik mõjud COX-2 inhibiitorite mõjul kardiovaskulaarses süsteemis, arutatakse nende ravimite "anti-oa" toimet. Seda usuvad, et teadlased võivad olla tingitud põletikulise protsessi Cog-2-sõltuva komponendi pärssimisest, mis mängib olulist rolli aterosklerootiliste kahjustuste arendamisel ja progresseerumisel aterosklerootiliste naastude destabiliseerimiseks. Üks tundlikumaid ja spetsiifilisemaid "põletikulisi" kardiovaskulaarsete riskimaterjalite esinemist on C-jet valk (CRB), samuti interleukiin (IL) -6. On tõendeid selle kohta, et raske isheemilise südamehaigusega patsientidel põhjustab tselekoksiibi eesmärk endoteelse sõltuva vasodilatatsiooni märkimisväärse paranemise, mis korreleerub CRH kontsentratsiooni ja teise kardiovaskulaarse riski markeri vähenemisega - madala tihedusega Lipoproteiin võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Individuaalsete preparaatide kardiovaskulaarse ohutuse

Et hinnata ühe või teise NSAID südame-veresoonkonna turvalisust, arteriaalse hüpertensiooni konformatsiooni riski, kuna vererõhu püsiv suurenemine (AD) on üks tähtsamaid riskitegureid südame-veresoonkonna katastroofide arendamiseks. Lisaks kardiovaskulaarsete süsteemide kõigi võimalike näitajate arteriterõhku on süsteem kõige kergemini instrumentaalse kontrolli all, mistõttu võib seda pidada mitte ainult tähtsaks, vaid ka NSAID-i negatiivse mõju väga mugavaks markerile.
Seal on mitmeid suuri uuringuid, mis näitasid puudumist või minimaalset riski, et kontrollitava AG seadistada Celecombi kasutamisel. Valge W. ja Sotri töös võrreldi näiteks 400 mg / päevas Celexib'i mõju. ja platseebo vererõhu tasemel (vastavalt vererõhu, SMADi igapäevase jälgimisega) patsientidel, enne kui see sai tõhus monoteraapia reaslaatoriga 10-40 mg / päevas. Pärast 4-nädalast tähelepanekut ei olnud peamistel ja kontrollrühmadel nii suurte vererõhu usaldusväärset negatiivset dünaamikat: aia muutus oli keskmiselt 2,6 ± 0,9 ja 1,0 ± 1,0 ja DDA 1,5 ± 0,6 ja 0,3 ± 0,6 mm Hg. vastavalt. Samal ajal oli patsientide suhe, kes kontrolli ajal, Slad, oli põrgu suurenemine keskmiselt üle 5 mm Hg, osutus samaks.
On olemas suur uuring, mis hindab tselekoksiibi mõju vererõhule kõrge südame-veresoonkonna riskiga patsientidel. Need on poolkuu RCCd, mille jooksul 411 patsienti, kes kannatavad OA-d, teise tüübi diabeedi, ja need, kes olid kontrollitud AG 6 nädala jooksul, võttis Celexib 200 mg, ropekoksiibi 25 mg või 1000 mg / päevas naprokseeni. Vaatlusaegade lõpus näitas vererõhu igapäevane jälgimine süstoolse vererõhu keskmiste väärtuste dünaamika puudumist tselekoksiibi ja naprokseeni saavatel patsientidel, kuid selle suurenemise suurenemises saadud ropekoksiibi enne / pärast seda uuringu lõppu.

AG destabiliseerimine (keskmine tõusva aia on üle 135 mm Hg. Kunst.) Tsesekoksiibi tarbimise taustal täheldati 16% patsientidest, samal ajal naprokseeni meetodi taustal 19% ja ropekoksiib 30%.
Äärmiselt olulised andmed saadi Mamdani M. ja SOT. Rahvastiku retrospektiivse kohviuuringu käigus uuring südamepuudulikkuse arengu või destabiliseerimise riski kohta. See oli tingitud, et riski haiglaravi selle tõsise patoloogia 18908 patsientidel, kes saavad tselekoksiibi ei erinenud samast 100 tuhat inimest, kes tegutsevad kontrolli ja ei võtnud NSAID-d. Samal ajal, 5391 patsiendil, kes said H-NPID-sid ja 14 583 patsienti ropekoksiibi, suurendati riski 40 ja 80%.
Seega on täna Zekeloxib NSAID-grupi ainus esindaja, mis on selgelt tõendatud võimalust suhteliselt ohutuks kasutamiseks raskete riskide ja kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel.

Seda ravimit saab määrata isegi patsientidele, kellel on märkimisväärne oht ülemise ja madalama seedetrakti osakondade tüsistuste väljatöötamisest, samuti arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkusega patsientidest. Muidugi kliinilised eelised tselekoksiibi ei tühista vajadust ettevaatlik meditsiiniline kontroll Patsiendi seisundi ja kaasnevate haiguste retsidiivide vältimiseks. Sellegipoolest kõrge tase Tõendid õigustavad tselekoksiibi laialdast kasutamist patogeneetiliste valuvaigisteerijatena mitme komorbiidi patoloogiaga patsientidel.

Küsimus südame-veresoonkonna riski meloksikaami ja Nîmessa jääb avatud. Vastavalt mitmele suurimatele epidemioloogilistele uuringutele, mis viidi läbi erinevate maailma osades - eriti Ameerika Ühendriikides (Singh G. ja SOTR., 15 343 nendega patsienti, 61 372 kontrolli) ja Soome (Helin-Salmivaara A. ja SOT., 33309 nendega patsiendid, 138 949 kontrolli all), Meloksikaadi näitas veidi suuremat riski nende arendamise riskiga, võrreldes tselekoksü, meloksiko ja ketoprofeeniga. Sarnased tulemused näitasid Meta-analüüsi McGEGtigan P. ja Henry D. (17 uuringud Case-Control: 86 193 IM-i ja 527 236 juhtimisseadmetega patsiendid ja 6 kohordi: C-NPID 75 520, H-NPID 375 619, 594 720 kontrolli). Kokku või neile tselekoksiibi jaoks oli 1,06, meloksikaami jaoks - 1,25.
Andmed kardiovaskulaarse riski kohta nimesuliidi kohta on tegelikult piiratud ainult Helin-Salmivaara A. ja SOT tööga. Saadud andmete kohaselt näitas see ravim neid teiste MSPV-de (või 1,69) lähedase sagedusega ning mõnevõrra halvemana tselekoksaile (või 1,06).

RISKIHUSTUS JA POG-i valikuliste ja selektiivsete inhibiitorite eelised

Põhikriteerium ohutu raviks NSAID-d tuleks kaaluda ohtlike tüsistuste tekkimise ohu vähendamiseks nii seedetrakti (mao või dpk kliiniliselt väljendunud haavandid, verejooksud ja perforatsioonid) ja südame-veresoonkonna süsteemi (müokardiinfarkt). ja isheemiline insult). Selle kriteeriumi puhul tuleb see kriteerium tugineda ravimi valimisel patsientidele, kellel on ravimite tüsistuste tõsised riskitegurid.

Kuigi formaalselt palju rahvusvahelisi uuringuid kinnitavad seisukohal, et kardiovaskulaarsed tüsistused on riiumide "klassipõhine" efekt (vähemalt ülaltoodud annustes), kuid nad on sageli esialgsed ja paljud neist jäävad üksikasjaliku sõltumatu analüüsi jaoks kättesaamatud.. Eksperdid ei pööra tähelepanu asjaolule, et isegi heakskiitmine teadusuuringute materjalid, mis oli ametlik aluseks ropekoksiibi vabastamise peatamiseks, ei ole üheselt mõistetav tõlgendus. Üksikasjalikuma analüüsiga on kardiovaskulaarsete türitegevuste sageduse paradoksiline vähenemine platseebot saanud patsientide rühmas tõmmatud viimase kuu jooksul, võrreldes nende tüsistuste pideva tasemega ropekoksiibi saavatel patsientidel. Nende tüsistuste sarnase eeldatava dünaamika säilitamisel peamistel ja kontrollrühmades (on ilmne, et platseebot ei saa vaevalt olla "antitrombootiline" efekt), peavad kardiovaskulaarsete tüsistuste sageduse erinevused olema kliiniliselt olulised.

Isegi suurema ettevaatusega tuleb seda ravida tagasiulatuvate epidemioloogiliste uuringute tulemustega, mis põhinevad haldusandmebaaside analüüsil, millel on mitmeid puudusi ja piiranguid ning seetõttu võivad kliiniliste uuringute käigus saadud andmed oluliselt hajutada.

Ekspertide sõnul ei ole turbulentse soojus, mitte alati vastuolus vastuolus inhibiitorite puuduste kohta, mis on otsustamatult liikunud nende väärikuse teisele plaanile, mis on seotud suurema gastroenteroloogilise ohutusega. Osa spetsialistidest on kindel, et NSAIDide ja COF-2 inhibiitorite kasutamise ülemäärased piirangud (alternatiivse puudumisel) või "uute" MSPVide katsetamise ja registreerimise pikaajaline katsetamine ja registreerimine vähendab arstiabi kvaliteeti patsientidele Äge ja krooniline valu erineva iseloomuga. Samal ajal ei ole loomulikult vajadust spetsiaalsete kontrollitud pikaajaliste testide järele, mille eesmärk on hinnata COX-2 inhibiitorite kardiovaskulaarseid mõjusid kõrge südame-veresoonkonna riski rühmades.

Seega, nagu seoses NSAID-i gastro-parandiga, määrab südame-veresoonkonna ko-uurimissüsteemi ravimi patoloogia probleem peamiselt teie-mahla kohumis pikka valuvaigistava ravi vajavate patsientide vahel. Samal ajal tuleb tegeliku kliinilise praktika juuresolekul arvesse võtta nii seedetrakti kui ka kardiovaskulaarsete riskitegurite olemasolu, mida sageli üksteisega kombineerituvad.
Põhiline lähenemisviis NSAID-ga seotud tüsistuste piisavale ennetamisele on tüsistuste tõenäosuse selge hinnang ja ohutuimte ravimite ametisse nimetamine. See valik on üsna keeruline, mis on peamiselt tingitud üldtunnustatud hindade puudumisest ravi ohutuse kohta, eriti ühe või teise ravimi määramisel, millel on tõsised riskitegurid.
Tuleb märkida, et mõisted "hea tolerantsuse" ja "ohutuse" ravimpreparaat Sageli segatud. Siiski on see kaugel samast asjast ja olukord NSAID-dega näitab selgelt selle erinevuse. Fakt on see, et "hea sallivuse all" viitab kõigepealt subjektiivsete negatiivsete tunnete madalale arengule, mis on selgelt seotud ravimite tarbimise hetkega. NSAIDide puhul on düspepsia - erinevad ebameeldivad sümptomid seedetrakti rubriigist (gastrariline, raskusastme tunne, "põletamine" epigastriumis, iivelduses), mille ilmumine on rohkem kindlaks määratud ravimite ärritava toimega. Dyspeepsia on kõige sagedasem komplikatsioon vastuvõtt NSAID: see esineb 10-30% patsientidest, kes regulaarselt neid narkootikume, ja sageli muutub põhjuseks ravi katkestamist, üleminek teistele ravimitele või kohtumiste "gastroprotektorid". Kuigi see on väga tõsine probleem, tuleb meeles pidada, et NSPID-ga seotud düspepsia ei ole eluohtlik riik.
Konkreetse ravimi ohutuse sõlmimine peaks põhinema mitte üksikute ekspertide arvates, vaid ainult tõsiste tõendite põhjal hästi organiseeritud tulevaste uuringute käigus saadud tõsiste tõendite alusel, samuti vastavalt selle tõsisele retrospektiivsele analüüsile Tulemused, selle kasutamine tegelikus kliinilises praktikas. Sellise hindamise vahend on randomiseeritud kontrollitud testide (RCC-de), patsientide suurte rühmade ja epidemioloogiliste uuringute pikaajaline vaatlus, milles hinnatakse teatud tüsistuste riski ("CASE-CON-TROL"). Seetõttu ei ole kõik NSAID-d, mida traditsiooniliselt peetakse turvalisemaks, vastavad sellele kriteeriumile. Näiteks on väga populaarne "traditsioonilised" MSPVOS ibuprofeen ja ketoprofeenil hea subjektiivne tolerantsus, mis võimaldab mitmeid eksperte soovitada neid ravimeid teie-Bo-R-i vahendina, sealhulgas riisi teguritega patsientidel. Tegelikult on nende ravimite eeliseks ainult "hea tolerantsus".

Kui me hindame tulevaste uuringute tulemusi, tõsiste ja surmavate tüsistuste absoluutse sageduse kardiovaskulaarse süsteemi küljel (müokardiinfarkt, isheemiline insult, äkiline koronaarne surm) kahtlemata seedetrakti ohtliku meditsiinilise patoloogia sarnaseid näitajaid. Seda olukorda on selgelt kinnitanud suurimate ajunduste ohutuse uuringute - medalprogrammi andmed. Medali 34 701 käigus osteoartriidi (OA) patsiendi või reumatoidartriidi (RA) puhul 18 kuud. Ta võttis selektiivse NSA verikoksiibi annuses 60 ja 90 mg või diklofenaki 150 mg / päevas. Saadud andmete kohaselt oli ohtlike jõude kogusagedus, nagu kliiniliselt väljendunud haavandid, verejooksud, perforatsioonid, orcoxiba tarbimise taustal 1,0%, diklofenaat - 1,4%. Samal ajal täheldati südiovaskulaarseid tüsistusi 1,9 ja 1,9% ja tserebrovaskulaarselt vastavalt 0,53 ja 0,48%.
Nagu NSAID-i gastropaatia puhul, toimub konkreetsete riskiteguritega patsientidel valdav enamus kardiovaskulaarsete katastroofide vastu. Kardiovaskulaarsete tüsistuste puhul, nagu näiteks diagnoositud kardioloogiliste haiguste, liigne kehakaal, suitsetamine, lipiidide metaboolsed häired, diabeet, perifeersete laevade tromboos, samuti arteriaalne hüpertensioon. Paljude autoriteetsete reumatoloogide ja teiste meditsiinivaldkondade (sealhulgas kardioloogide) spetsialistide sõnul ületab Venemaal registreeritud hagiavalduse eelised COG-2 inhibiitorite riskide ohtu kardiovaskulaarsete kõrvaltoimetega. Sellegipoolest soovitavad eksperdid järgida järgmisi soovitusi:

Üksikasjalikult, et teavitada patsiente kõikide ravimite potentsiaalsete südame-veresoonkonna kõrvaltoimete kohta Cox-2 inhibiitorite omadustega;
- kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga patsientidel erilise ettevaatusega määrata NSAID-d;
- korraldada kardiovaskulaarsete tüsistuste (eriti vererõhu) hoolikat "jälgimist" kogu vastuvõtuaja jooksul;
- ei tohi ületada soovitatavat annust, kuna see on võimatu välistada, et südame-veresoonkonna risk suureneb pikaajaliste ravimite vastuvõtu suure annustega;
- vajadusel määrata atsetüülsalitsüülhappe madalad annused, kuigi selle ravi efektiivsus vältida kardiovaskulaarsete tüsistuste vältimist NSAID-de kasutavatel patsientidel ei ole tõestatud;
- Kui valite narkootikume meeles pidada, et mõned MSPVA-d (naproxen - 500 mg / 2 korda päevas ja tselekoksiibi 200 mg / päevas) näitavad kõrgemat kardiovaskulaarset ohutust kui teised MSPVOXIB (ropekoksiib, valdekoksiib, diklofenak, ibuprofeen).

Üldiselt, et parandada selektiivsete ja spetsiifiliste COF-2 inhibiitorite kasutamise ohutust, on vaja hoolikalt hinnata võimalike hüvitiste ja kõrvaltoimete ohtu, arvestada vastunäidustusi ja vastavad konkreetse ettevaatusega küsimuse lahendamisel Nende ravimite määramine patsientidele kardiovaskulaarse süsteemi ja neerude patoloogiaga.

Parakoksiibi (dynastadate) elegant () relaphen)

VIII. Teised

NAMMATON (RODANOL S) bensiidamiin (tantaum)

* Valuvaigistava antipüreetikumid, (praktiliseltneil ei ole põletikuvastast tegevust

Tegevusmehhanismi klassifikatsioon

Ma selektiivsed Cof-1 inhibiitorid

Atsetüülsalitsüülhape madala annusega (0,1-0,2 päevas)

II Mitte-selektiivsed Cof-1 inhibiitorid ja Cof-2

Atsetüülsalitsüülhape kõrgetes annustes (1,0-3,0 päevas või rohkem) fenüülbutazone ibuprofeen ketoprofeen nifloum nifloumhappe pyroksiks lornoksikaam diklofenak

Indometatsiin ja mitmed teised NSAID-d

III selektiivsed Cof-2 inhibiitorid

Meloksikaam

Nimesupaik

Nameton

IV Kõrge selektiivsed Cof-2 inhibiitorid

Kesetoksiib

Parakoksiib

V selektiivsed Cof-3 inhibiitorid (?)

Atsetaminofeen

Metamizoll

NSAID-ide kasutamine isiku raviks on mitu aastatuhandet. Celsius (1 sajandi eKr) kirjeldas 4 klassikalisi põletikku märki: hüpereemia, temperatuuri tõus, valu, turse ja kasutatud Willow Cortexi ekstrakti nende sümptomite hõlbustamiseks.

Sisse 1827. Glükosiidi salmiin eraldati Willow koor.

Sisse 1869 ettevõtte töötajaBayer (Saksamaa) Felix Hofmani sünteesitud atsetüülsalitsüülhape (raske reuma kannatava isa palvel) vastuvõetavama maitsega kui äärmiselt mõru väljavõte paju koor.

Sisse 1899 Bayer alustas kaubanduslikku tootmist aspiriini.

Sisse praegu on rohkem kui 80 mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid. Ettevalmistused said ühisnime.mittesteroidne põletikuvastane,sest erineb

steroid põletikuvastased glükokortikoidid keemiliste omaduste ja toimemehhanismi. Igal aastal võtta rohkem kui 300 miljonit inimest NSAID-d maailmas, millest 200 miljonit ettevalmistust ostetakse ilma arsti retseptita.

30 miljonit inimest on sunnitud neid pidevalt võtma

Tegevusmehhanism

Põletik

Põletikulise põhikomponendid

Muutmine, -güpoloogia, - scuding -proliferatsioon.

Nende fenomenade kombinatsioonkohalikud märgidpõletik: -Proputus, temperatuuri, -telli, -bol,

Funktsiooni rikkumine.

Sisse protsessi üldistamise tulemus koos kohalike muutustega, arendada jaÜldine -Koxation, -lichery, - delektotsütoos,

Immuunsüsteemi reaktsioon.

Voolu laadina võib põletikÄge ja krooniline. Äge põletikkestab mitu päeva kuni mitu nädalat. See on iseloomulik:

Põletiku ja projekti või muutmise või vaskulaarsete eksudatiivsete nähtuste helge raskusega.

Krooniline põletik- See on aeglane, pikaajaline protsess. Domineerivad:

Düstroofilised ja -proliferatiivsed nähtused.

Sisse põletiku protsess erinevate kahjulike tegurite mõjul

(mikroobid, nende toksiinid, ensüümid lüsosoomid, hormoonid)

sisaldab "Cascade" arahhidoonhappe

(Põletikuga vabaneb arahhidoonhape membraanfosfolipiididest). 1) Fosfolipaas on aktiveeritud2, mis fosfolipiididest rakumembraanidest vabastab arahhidoonhape.

Arahhidoonhape on prostaglandiinide eelkäija (GHG) - põletiku vahendajad. 2) Prostaglandiinidpõletiku fookuses osalevad nad süsteemi,--gyreemia ja majapidamiste arendamisel.

3) Arahhidoonhape on kaasatud metabolismiprotsessis: tsükloksügen ja lipoksügenaas.

Tsüklooksügenaasi osaluselarahhidoonhape muutub põletiku vahendajaks - tsüklilised endoperoksiidide1-prostaglandiinid2 -statsikliinid -Tromboksaanid 3

Lipoksügenaasi osalusel

Arahhidoonhape muutub leukotrieeniks - vahendajad allergilised reaktsioonid Vahetu tüüp ja põletiku vahendajad.

Tsükloksügenaas (COF) -võtme ensüümi arahhidoonhappe metabolism.

See ensüümi katalüüsib kaks sõltumatut reaktsiooni:

1) tsüklooksügenaas

hapniku molekulide lisamine arahhidoonhappe molekulile pGG2 moodustumisega

Põletik on patoloogiline reaktsioon, mis esineb kehale vastuseks. See kaitseprotsess on komplekssete biokeemiliste ja bioloogiliste reaktsioonide kaskaadi, mille üks etappidest on spetsiifiliste ensüümide aktiveerimine - tsüklooksügenaaside aktiveerimine. Mis on tsüklooksügenaas ja milline nende rolli põletiku arendamisel arutatakse meie artiklis.

Mõista, kuidas tsüklooksügenaas töötab, põletikulise protsessi moodustumise etappidel on vaja lahti võtta..

Vastuseks inimese keha erinevatele kahjustustele areneb põletik. Seda protsessi iseloomustab punetus, temperatuuri, valu ja turse suurendamine. Põletiku sümptomid tekivad nn põletiku vahendajate tegevuse all. Nende hulka kuuluvad prostaglandiinid, leukotrieenid, bioloogiliselt aktiivsed ained, lüsosomaalsed ensüümid.

Põletikulise peamised sümptomid esinevad prostaglandiinide tegevuse all.

Viide. Prostaglandiinid on valgud, mis aitavad kaasa vedeliku väljumisele anumatest interketilaarses ruumis, mis põhjustab koe turse. Samuti tekitavad nad ärritust närvisõit, mille tõttu valu põletikku ilmneb. Samuti esineb prostaglandiini tegevuse all kohaliku verevoolu suurendamise ja punetuse ja temperatuuri tõusu.

Oluline on teada seda prostaglandiinid teostavad mitte ainult põletiku vahendajate funktsiooni. Neil on mitmeid mõjusid ja teha palju olulisi funktsioone erinevates organites ja süsteemides. Prostaglandiinid aitavad kaasa bronhide laiendamisele, vaskulaarse resistentsuse vähenemisele suurendada lima sekretsiooni maos, maomahla happesuse vähenemine jne.

Prostaglandiinid ilmuvad inimkehas tsüklooksügenaaside (COF-1 ja COF-2) kokkupuuteprotsessis arahhidoonhappes. Mis on Cof-1 ja Cof-2, arvestage allpool.

Mis on tsüklooksügenaas

Tsüklooksügenaas - Need on ensüümid on suure molekulmassiga suure valgu molekule. Nende peamine ülesanne on sünteesi katalüüsida, st kiirendada arahhidoonhappe prostaglandiini kompostimist.

On mitmeid hapnikku: Cof-1, Cof-2 ja Cof-3.

Cof-1.

Esimene tüüpi tsüklooksügenaas on nn aluseline tsüklooksügenaas. See ensüüm sünteesitakse tavaliselt kehas ja muutub arahhidoonhape prostaglandiinidesse, mis osalevad normaalsete bioloogiliste reaktsioonide arendamisel. Need prostaglandiinid ei ole põletiku vahendajad. Nad aitavad kaasa mao limaskesta moodustamisele, takistavad hingamisteede spaa, vähendades veresoonte seina pinget, reguleerige trombotsüütide normaalset aktiivsust.

Cof-2.

Teise tüüpi tsüklooksügenaas - spetsiifiline ensüümmis toimib ainult põletiku vastuseks. Selle oksügenaasi tegevusega on see, et põletiku peamised kliinilised ilmingud on seotud, nimelt valu, punetus, turse, temperatuuri tõus.

Cof-3.

Kuni viimase ajani arvati, et on olemas ainult kaks tüüpi tsüklooksügenaasi. Kuid 20. sajandi lõpus avaldati Ameerika teadlaste uuringute tulemused, mis tõendavad teise, kolmanda, sellise oksügenaasi olemasolu.

See liigi on peamiselt kesknärvisüsteemi kuded. Ja põletiku ajal suurendab termoregulatsiooni keskuse tundlikkust, mis tekitab mitme regulatiivmehhanismi aktiveerimist ja inimkehatemperatuuri suurenemist. Muud mõjud, lisaks kehatemperatuuri suurendamisele, seda ensüümi ei ole.

Tsüklooksügenaasi inhibiitorid

Tsüklooksügenaaside inhibiitorid on kemikaalid, mis blokeerivad prostaglandiini sünteesi Arahhidoonhappest keerates tsükloksügenaasi välja. Need on valikulised ja valikulised.

Mitte-selektiivsed inhibiitorid blokeerivad aktiivsuse mitte ainult pro-põletikuvastase tsüklooksügenaasi (COX-2), vaid ka aluse - COF-1. Kõik sellise keemiliste ühendite negatiivsed kõrvaltoimed on sellega seotud.

Lisaks inimkeha põletikulise protsessi vähendamisele peatatakse ka "heade" prostaglandiinide sünteesi. Mao limaskesta kaitsejõudude kaitsejõud vähenevad, mis tekitavad haavandite ja erosilise gastriidi moodustumist. Prostaglandiinide arvu vähendamine võib põhjustada hingamisteede silelihaste spasmi ja provotteerida lämbumist.

Prostaglandiinide puudumise tõttu vereringes, laevade spasm Ja isheemia osad moodustatakse (ebapiisava hapniku tarbimisega) ja seejärel nekroosi (raku sureb). Sellised alad on moodustatud mis tahes inimkehas, mis vähendab oluliselt selle funktsiooni.

Enamgi veel, prostaglandiinid vastutavad trombotsüütide tavapärase toimimise eest. Nende trombotsüütide puudumisega kaotavad oma võime agregatsioonile (liimida omavahel), mis võib põhjustada hematoomide moodustumist ja verejooksu.

Viide. Selektiivtsüklooksügenaasi inhibiitorid toimivad selektiivselt. Nad blokeerivad ainult põletikuvastase erineva kaali. See vähendab kõrvaltoimete arvu, kuna "head" prostaglandiinid sünteesitakse samas režiimis, ainult põletiku vahendajate süntees peatub.

Ravimid

Põhifarmakoloogiline rühm narkootikumeKelle põletikuvastane toime põhineb tsükloksiseesi aktiivsuse inhibeerimisele (aeglustumine) - need on mittesteroidsed põletikuvastased vahendid (NSAID).

Süstitavad tsüklooksügenaasi inhibiitorid hõlmavad selliseid ravimeidNagu "aspiriin", "", "", "ibuprofeen", "" ja teised. Need ravimid erinevates kraadides inhibeerivad COX-1 ja COF-2, seetõttu ülalkirjeldatud mõjusid, need põhjustavad ka erineva kraadi.

Selektiivsed tsüklooksügenaasi inhibiitorid hõlmavad selliseid ravimeidSarnaselt "tselekoksiibi", "meloksikaami", "nimesiid" ja teised. Need ravimid inhibeerivad minimaalselt Cof-1. Nende tegevusmehhanism on seotud Cog-2 tegevuse blokeerimisega seetõttu, kui seda rakendatakse, näidata soovimatud kõrvaltoimed miinimumini.

Tähelepanu! Kõige mitte-selektiivsemat peetakse "aspiriiniks". See ravim on kõige eelneva reaktsioone. Seepärast on vaja vajaduse korral jälgida mao, hemostaasi süsteemi, teiste elundite ja süsteemide limaskestamembraani terviklikkust.

Samuti on olemas valikuline Cof-3 inhibiitor. Seda ravimit nimetatakse paratsetamooliks. See peatab COG-3 töö ja vähendab inimese keha temperatuuri. Siiski ei ole see muid põletikuvastaseid toimeid - ei eemalda turse, ei vähenda valu ja punetust. See on tingitud asjaolust, et COG-3 ei osale reaktsioonide arendamisel, ei too ühenduse blokeerimine kaasa nende vähenemiseni.

Järeldus

Põletik on kaitsereaktsioon Keha asub välisriigi kahjuliku agendi tegevuses. Sellega kaasneb ebameeldivate kliiniliste ilmingute arendamine, mis takistavad meid igapäevaelus. Aktiivse elueaga naasmiseks kasutatakse NSAID-d - tsükloksügenaasi inhibiitorid.

Ärge unustage, et lisaks põhilisele mõjule (põletiku vähendamine) on olemas ka pool. Ärge ise ravitud. Võtke selle grupi ettevalmistused ainult arsti ametisse nimetamise teel.

Tsüklooksügenaas kahes isovormis (Cof-1 ja Cog-2) mängib olulist füsioloogilist rolli homeostaatilistes ja kompenseerivates redutseerimisprotsessides prostaglandiinide sünteesi reguleerimise kaudu arahhidoonhappest. Mõlemad selle isovormid on kõikjal esindatud.

Cof-1 domineerib seedetrakti limaskesta, kus see teostab tsütoprotektiivset funktsiooni, trombotsüütide, millega nende agregatiivsed omadused, neerurakud, mõned teised elundid, on seotud trombotsüütidega. Cof-1 ebapiisava tegevusega on seedetrakti limaskesta terviklikkuse rikkumine gastropaatia arengu riskiga ühendatud eluohtlike verejooksude ja perforatsioonidega kaasava eluohtliku verejooksuga. MSPVA-d, mis pärssivad hagemise aktiivsust - 1 (mitte-selektiivne), on oma kõrvaltoimed peamiselt selle mehhanismi. Dog-1 trombotsüütide tegevuse pärssimine nende agregatiivsete võimete vähenemise tõttu suurendab verejooksute, vaskuliidi rikkumise hemorraagia riski, vaid selgub, et see on soovitav südamehaiguste ja mitmete teiste patoloogiliste tingimuste korral .

Cog-2 valitseb ajus, reproduktiivorganites, neerudes, veres (monotsüütide) ja kudede mononukleaarse leukotsüüte (makrofaagid). Cog-2 mononukleaarsed leukotsüüdid, teised rakud põletikuliste tsütokiinide või kasvufaktoritega indutseerivate põletikuliste fookusega rakud tagavad prostaglandiinide, vahendatud valu ja põletiku sünteesi. Süntees Cof-2 mononuklearse ja teiste rakkude fookuses põletiku tuleks pidada looduslik nähtus. Kroonilistes protsessides kaotab põletiku sageli kaitsefunktsioonide ja COF-2 stimuleerimise stimuleerimine toob kaasa destruktiivsete üle taastamise protsessid. COF-2 mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite blokaadiga ootavad nad nende põletikuvastast toimet ja kinnitatakse. Samuti on ilmne, et NSAID-i põletikuvastase toime saavutamine trakti kõrvaltoimete puudumisel ja muud Cox-1 koe aktiivsusega seotud kõrvaltoimete puudumisel on võimalik, välja arvatud juhul, kui need inhibeerivad selektiivselt COF-2 aktiivsust. Konkreetsed Cof-2 inhibiitorid on sellised omadused. Põletiku ja sellega seotud valu COX-2 valu vahendamine Cog-1 äärmiselt olulise põhiseadusliku funktsiooni all ja selle supresseerimise tõsiste kõrvaltoimete oht näitavad veenvalt eelistatud kasutamist spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite ravis.

Kahe tsüklooksügenaasi isovormi vabastamisega ja nüüd on see ka COX-3 füsioloogiliste mõjude lähedal ka COX-2, luues põletiku mehhanismides ja sellega seotud valu mehhanismides, suurendades nii COX-2 aktiivsust, samuti Kõrge aktiivsuse tähtsus COF-1 tsütoprotektiivsetes protsessides, NSAIDide farmakodünaamika viidi läbi NSAIDide farmakodünaamika, kui nad hakkasid neid jagama mittespetsiifilistele ja spetsiifilistele COX-2 inhibiitoritele. Kõik komplektid, mis eksisteerisid sihitud sünteesile ja käivitada spetsiifiliste Cof-2 inhibiitorite tootmise, kaasa arvatud sellised nagu meloksikaamid ja nimesuliid, on erinevates kraadides mitte ainult COX-2 aktiivsust, vaid ka Cof-1 aktiivsust. Mittespetsiifilise spetsiifilise iseloomuga on see, et saadud ravimi annuse suurenemisega on nende inhibeeriv toime COX-1 võrreldes järk-järgult kasvavamaks. Erandiks on ainult spetsiifilised Cog-2 inhibiitorid, millel on valdav Cof-1 aktiivsus annustes, mitu korda kõrgem kui kliiniliseks kasutamiseks soovitatud. Mittespetsiifiliste kofiliste inhibiitorite probleem on seedetrakti suurte tüsistuste oht. Umbes 30% patsientidest teeb kaebusi seedetrakti tehingute kohta ja üks kolmandik neist on sunnitud NSAID edasist kasutamist loobuma. Vastavalt enam kui 65-aastastele inimeste epidemioloogiliste uuringute andmete andmetele on NSAID-i vastuvõtuga seotud kuni 30% haiglarajoonist ja peptiliste haavandite surma ja see risk on annusest sõltuv. Tõenäosus verejooksu suurendab järsult suitsetajad, kuritarvitades alkoholi, kasutades suukaudse glükokortikoidide ja antikoagulantide, samuti vastuvõtmisel diureetikumide ja aPF inhibiitorid Seoses neerude haiguste, arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse haigustega. Kui see ei ole spetsiifiliselt rõhutatud kliinilise kasutamise mittepõhiste absoluutsete vastunäidustuste tõttu, on indometatsiinide tõttu tema kõrge toksilisuse ja hävitava toime tõttu liigese kõhre suhtes. Kõrvaltoimed mittespetsiifilise suurema tasemega kahe tuntud konkreetse COX-2 tselekoksiibi ja roofekoksiibi inhibiitorid jäetakse ilma tselekoksiibist. Soovitatavatel annustel on patsientidel oluliselt lihtsam ja neil on oluliselt vähem kõrvaltoimeid. Ettevaatust, kui see on määratud, on soovitatav näidata ainult arteriaalse hüpertensiooni, südame, keskmise ja raske neeru- ja raske maksapuudulikkusega patsientidel, seda ei kasutata väga raske neerupuudulikkusega ja see on ette nähtud pärast ägeda haavandite armistumist, mis siiski puudutab kõiki NSAID-d. NSAIDide ja arteriaalse hüpertensiooni vastuvõtmise ühendamine on tuntud.

Cog-2 mitte ainult vahendavad põletikulisi vastuseid, vaid on üks regulaatorid ja muud olulised funktsioonid, nagu naatriumi ja vee vahetamine neerudes, reniini-angiotensiinis ja suheldes tema humoraalsete süsteemidega vererõhu säilitamiseks.

Tsükloksügenaas on ensüüm, mis katalüüsib arahhidoonhappe muundamise reaktsiooni prostaglandiini H2-ni (ülejäänud prostaglandiini, prostaccliini ja tromboksaani A2 prekursorile).

Cof-1 on konstitutiivne, see tähendab, et see toimib peaaegu pidevalt ja teostab füsioloogiliselt olulisi funktsioone. Cof-1 inhibeeritakse mittesegunevaid Nsaid Ja see tekitab palju kõrvaltoimeid: bronhospasm, Ularogenees, kõrvad valu, keha vett viivitus ...

Cof-2 on indutseerimatuSee tähendab, et see hakkab toimima teatud olukordades, näiteks põletiku korral. COF-2 väljendatakse makrofaagid, süntotsüüdid, fibroblastid, siledad veresoonte lihased, kondrotsüüdid ja endoteelirakud pärast tsütokiinide või kasvufaktorite indutseerimist.

Cog-2 inhibeerimist peetakse üheks põletikuvastase aktiivsuse peamiseks mehhanismideks NsaidKuna selle tsüklooksügenaasi selektiivse inhibeerimisega võib minimeerida paljud tsüklooksügenaasi inhibeerimistega täheldatud külgmisi sümptomeid.

Cof 1 ja Cof 2 on peaaegu sama molekulmass - 70 ja 72 kDa, aminohappejärjestused vastavad peaaegu 65%, katalüütilised saidid on ka peaaegu täiesti identsed. Oluline farmakoloogilisest seisukohast, erinevus on see, et COX 1 523 asendis sisaldab rohkem hüdrofoobset aminohapet - isoleutsiin (COF 2 samas asendis sisaldab valin).

Tsesekoksiib on tsüklooksügenaasi-2 esimene spetsiifiline inhibiitor Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDS), mis võtab regulaarselt valdav enamus reumaatiliste haigustega patsientidest, on ravimite kliinilises praktikas kõige laialdasemalt kasutatavad. Vaatamata vaieldamatule kliinilisele efektiivsusele on kaasaegne NSAID-idel teatud puudusi. Isegi lühiajaline vastuvõtmine nende ravimite madalate annustega võib põhjustada kõrvaltoimete arengut, \\ t esimene arengu järjekord seedetrakti haavandilised nekrootilised kahjustused, \\ t (Seedetrakt), mis võib olla tõsine oht patsiendi tervisele. Ravimiravi NSAID-i tüsistuste oht eakate ja seniilse vanuse üksikisikutes, mis on MSPSide peamised "tarbijad". Seetõttu on viimastel aastatel erilist tähelepanu äratanud uute põlvkonna ravimite väljatöötamisele, mis säilitavad kaasaegsete mittestervishoiute kvaliteedi positiivse (kõrge põletikulise, valuvaigistava ja antipüreetilise ja antipüreetilise aktiivsuse väljatöötamisele, kuid vähem mürgistele. Tsükloksügenaasi vormid Põhimehhanism NSAID tegevuse seotud tsükloksügenaasi aktiivsuse inhibeerimisel (Lehm) - prostaglandiinide (GH) moodustumise reguleeriva ensüümi dešifreeriti umbes 30 aastat tagasi. Selle valdkonna suured edu saavutati 1990. aastate alguses COF-i kahe isovormi avastamise tõttu: struktuurne ensüüm (Cof-1) mis reguleerib PG tooteid, mis on seotud normaalse (füsioloogilise) raku funktsionaalse aktiivsuse andmisega ja indutseeritud ensüümi (Cof-2) Osalemine PG sünteesi põletikuvööndis. Need andmed võimaldasid meil soovitada, et need on eespool loetletud nSAID terapeutiline toime on seotud nende võimega COX-2 inhibeerida, Kuigi kõige levinum kõrvalmõjud (Seedetrakti kahjustus, neerud, trombotsüütide agregatsiooni häirimine) - cof-1 aktiivsuse pärssimisega . Tõepoolest õppimise protsessis farmakoloogilised omadused Kaasaegsed MSPVA-d on näidatud, et kõik ravimid pärsib nii COF-i isovormi, kuigi spetsiifiliselt kraadi. Eksperimentaalsete (COF in vitro inhibeerimisel) ja kliinilise ja epidemioloogilise (NSAID-i gastrofropaatiade levimuse võrdlemisel , sagedamini põhjustada trakti trakti trakti, mis on varustatud samaväärse inhibeeriva aktiivsusega nii isovormi (diklofenak, ibuprofeen jne) ja eriti sageli võrreldes NSAIDS, rohkem selektiivsem COX-2 (MELOXICO jne). Need tulemused kombinatsioonis Cof-1 ja Cog-2 kolmemõõtmelise ruumilise ruumilise struktuuri dešifreerimisega ning NSAID-i interaktsiooni kineetika nende ensüümide aktiivsete keskustega, mis on aluseks uute ravimite väljatöötamise aluseks Higheerige Cog-2 tegevust. Esimene spetsiifiline inhibiitor COF-2, mis on rakendatud kliinilises praktikas, on kahtlemata ravim tselekoksiib, mis keemilises struktuuris on 4-bensiinsulfoonamiid). Kesetoksiib Praegu registreeritud ja lubatud kliiniliseks kasutamiseks osteoartriidi (OA) ja reumatoidartriidi (RA) raviks Ameerika Ühendriikides ja mõnedes teistes riikides, sealhulgas Venemaal. Peaks rõhutama, et eksperimentaalsete uuringute tulemused skaatoksiib Tegelikult teenis esimene Hüpoteeside usaldusväärne kinnitus cof-2 inhibeerimine, kuna Cof-1 pärssimine puudub, võimaldab teil kontrollida prostaglandiini sõltuva põletiku ja valu arengut . In vitro eksperimendid, leiti, et sissejuhatus skaatoksiib Rotid adjuvandi artriidiga 80-85% võrra vähendab põletikulise turse ja hüperalgeesia raskust. See on samaväärne mitte-selektiivse terapeutilise annuse mõjuga inhibiitor Cof-1 ja Cog-2 indometatsiin ja veidi halvem deksametaanist, mis blokeerib COX-2 selle isoensüümi Irna ekspressiooni tasemel. In vitro eksperimente näidati, et sõltuvalt katsemeetodist on ravim umbes 10-3 000 korda selektiivne COX-2-le kui Cox-1 ja ületab oluliselt traditsioonilisi NSAID-d. Seda näidatakse ka seda tsesekoksiibi eesmärk ei põhjusta aspiriini bronhiaalastma ja peidetud südamepuudulikkuse ägenemist. Väljavaated kasutamiseks inhibiitorid Cof-2. Viimastel aastatel on teadlaste uuringud meelitanud PG-i ja COF-2 sünteesi sünteesi rolli uurimist ja COF-2 sünteesi arendamisel paljude patoloogiliste seisundite väljatöötamisel, mis väljuvad põletikust (oncopatoloogia, luu Kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarse süsteemi, luu metabolismi katkestamine jne). Epidemioloogiliste uuringute kohaselt patsientidel, keda raviti NSAID-ga, 40-50% juhtumitest käärsoolevähi sageduse vähendamine. Usun, et antitumoriaja antiproliferatiivne tegevus NSAID See võib olla kaudne mõju angiogeneesi ja kasvajarakkude apoptoosi DOX-2-sõltuva reguleerimise mõjule. Hiljutistes uuringutes näidati, et tselekoksiibus pärsib kasvu ja indutseerib in vitro ja in vivo kasvajarakkude apoptoosi. Seega koos põletikuliste haiguste ravimise parandamisega, väga selektiivse kasutuselevõtu ohutuse parandamisega inhibiitorid Cof-2 (kaasa arvatud tselekoksiib) avab uued perspektiivid pahaloomuliste kasvajate ärahoidmiseks. Cof-1 on konstitutiivneSee tähendab, et see toimib peaaegu pidevalt ja täidab füsioloogiliselt olulisi funktsioone. Cof-1 inhibeeritakse mittesegunevaid Nsaid Ja see tekitab palju kõrvaltoimeid: bronhospasm, Ularogenees, kõrvad valu, keha vett viivitus ... Ülalkirjeldatud kõrvaltoimed on tingitud asjaolust, et tsüklooksügenaas-1 inhibeerimisel täheldatakse esiteks vaakum ülekaalus lakeotrienovTeiseks, leukotrieeni sünteesi suurenemine (leukotriens C4, D4, E4 on aeglaselt reageerima anafülaksia, MPSA ainete reageerimisega bronhospasmi genereerimine; prostaglandiinid Tehke kaitserolli mao limaskestamembraanis, mistõttu nende sünteesi vähenemine tekitab ulkergeneessi). Leukotrieenide puhkeaeg on tingitud asjaolust, et prostaglandiinide vähendatud sünteesi taustal muutuvad leukotrieenid valitsevad ained. Leukotrieeni sünteesi suurenemine on tingitud asjaolust, et tsüklooksügenaasi blokeerimisel on muutumatu arahhidoonhape Taatiliselt täielikult kulutatud sünteesi leukotrieenide (sel ajal füsioloogilistes tingimustes arahhidoonhape jaotatakse ühtlaselt sünteesi vahel prostaglandiinide ja leukotrieenide vahel). Prostaglandiinide puudumine neerukoes, mis on täheldatud Cof-1 blokeerides kohalikku automaatset reguleerivaid mehhanisme. Tsükloksügenaas 2. COF 2 selektiivse inhibiitori kompleksis Nimetus Sümbolid COF 2, (ENG. Cox. 2 ) NM_000963. Muud andmed Cipher KF 1.14.99.1 Lukustama 1. XP., 1Q25.2. -25.3 Cof-2 on indutseerimatuSee tähendab, et see hakkab toimima teatud olukordades, näiteks põletiku korral. COF-2 väljendatakse makrofaagid, süntotsüüdid, fibroblastid, siledad veresoonte lihased, kondrotsüüdid ja endoteelirakud pärast tsütokiinide või kasvufaktorite indutseerimist. Cog-2 inhibeerimist peetakse üheks põletikuvastase aktiivsuse peamiseks mehhanismideks NsaidKuna selle tsüklooksügenaasi selektiivse inhibeerimisega võib minimeerida paljud tsüklooksügenaasi inhibeerimistega täheldatud külgmisi sümptomeid. Cof 1 ja Cof 2 on peaaegu sama molekulmass - 70 ja 72 kDa, aminohappejärjestused vastavad peaaegu 65%, katalüütilised saidid on ka peaaegu täiesti identsed. Oluline farmakoloogilisest seisukohast, erinevus on see, et COX 1 523 asendis sisaldab rohkem hüdrofoobset aminohapet - isoleutsiin (COF 2 samas asendis sisaldab valin).

Konkreetsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid ja osteoartriit

Tsüklooksügenaas ja osteoartroos

Tsüklooksügenaas kahes isovormis (Cof-1 ja Cog-2) mängib olulist füsioloogilist rolli homeostaatilistes ja kompenseerivates redutseerimisprotsessides prostaglandiinide sünteesi reguleerimise kaudu arahhidoonhappest. Mõlemad isovormid on esindatud kõikjal, kuid ei ole võrdselt jaotatud erinevates organites ja kudedes ning on funktsionaalselt erinevad. Cof-1 domineerib seedetrakti limaskesta, kus see teostab tsütoprotektiivset funktsiooni, trombotsüütide, millega nende agregatiivsed omadused, neerurakud, mõned teised elundid, on seotud trombotsüütidega. Cog-1 põhiseaduslikke omadusi selgitatakse tromboksaani A2, prostaglandiini E2 ja prostacliini sünteesi kontrollimisega. Cof-1 ebapiisava tegevusega on seedetrakti limaskesta terviklikkuse rikkumine gastropaatia arengu riskiga ühendatud eluohtlike verejooksude ja perforatsioonidega kaasava eluohtliku verejooksuga. MSPVA-d, mis pärssivad hagemise aktiivsust - 1 (mitte-selektiivne), on oma kõrvaltoimed peamiselt selle mehhanismi. Dog-1 trombotsüütide tegevuse pärssimine nende agregatiivsete võimete vähenemise tõttu suurendab verejooksute, vaskuliidi rikkumise hemorraagia riski, vaid selgub, et see on soovitav südamehaiguste ja mitmete teiste patoloogiliste tingimuste korral . Cog-2 valitseb ajus, reproduktiivorganites, neerudes, veres (monotsüütide) ja kudede mononukleaarse leukotsüüte (makrofaagid). Neerudes väljendas see ühte olulist ensüüme vee ja naatriumi rebsorptsiooni juhtimiseks ning selle kaudu teiste funktsioonide juhtimiseks. COG-2 vereringe mõjutab ka vasodileori prostacyclini-I2 sünteesi stimuleerimist. Viimane, kes tegutseb Yuchstaglomelar rakkudes, põhjustab reniini vabastamist, suurendab angiotensiini sünteesimist ja aldosterooni vabastamist siiski hüpovesvoliia. Aldosteroon suurendab vee ja naatriumi rebsorptsiooni, kaaliumi eritumist. Renini ja angiotensiini vabastamine on vererõhu suurenemise tagajärg. COX-2 inhibeerimisel allutatakse arahhidoonhape metabolismile alternatiivse teega tsütokroom P450 kaasamisega. Selle tooted võivad olla neeru vasokonstriktiivsed mõjud hüpertensiooni induktsiooniga. Neid andmeid silmas pidades ei saa COG-2 aktiivsuse tõkestamist olla otseselt seotud suurenenud turse ja vererõhu suurenemisega, mis kinnitatakse hiljem selektiivsete mittesterotsusteasutuste sihipäraste uuringute abil. Cog-2 mononukleaarsed leukotsüüdid, teised rakud põletikuliste tsütokiinide või kasvufaktoritega indutseerivate põletikuliste fookusega rakud tagavad prostaglandiinide, vahendatud valu ja põletiku sünteesi. Temaga progresseerumist põletikuliste protsesside kõige erinevam looduse OA, mis on privaatne nähtus. Võttes arvesse, et põletikku peetakse kaitsva kompenseerivaks ja adaptiivseks rehabilitatsiooni reaktsiooniks kahjustuste suhtes, tagades struktuuride asendamise sidekoeJa on konstruktiivne enamikus põletikulistes loodushaigustes, COF-2 mononuklearsete sünteesi ja teiste rakkude sünteesit põletiku fookuses tuleks pidada looduslikuks nähtuseks. Kroonilistes protsessides, millele OA ja põletik on sageli COF-2 kaitsefunktsioonide ja stimuleerimisega seotud, toob kaasa destruktiivsete protsesside ülekaalus. COF-2 mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite blokaadiga ootavad nad nende põletikuvastast toimet ja kinnitatakse. Samuti on ilmne, et NSAID-i põletikuvastase toime saavutamine trakti kõrvaltoimete puudumisel ja muud Cox-1 koe aktiivsusega seotud kõrvaltoimete puudumisel on võimalik, välja arvatud juhul, kui need inhibeerivad selektiivselt COF-2 aktiivsust. Konkreetsed Cof-2 inhibiitorid on sellised omadused. Hanesteetiline toime Cog-2 inhibiitorid tuleb seostada mitte ainult nende kohaliku põletikuvastase toimega, kui valu retseptorid osalevad põletikulises protsessis OA kudede, vaid ka mõju aktiivsuse COX-2 aju mängides olulist roll valu tajumises ja moodustumisel. Põletiku läbiviimine ja nendega seotud keerukate Cog-2 sündroom, millel on äärmiselt oluline COX-1 põhiseaduslik funktsioon ja selle supressiooni tõsiste kõrvaltoimete oht, näitavad veenvalt eelistatud kasutamist OA spetsiifiliste Cof-2 inhibiitorite ravis.

Tsükloksügenaas-2

Tsükloksügenaasi ensüümi (COX) katalüüsib prostaglandiinide sünteesi esimeses etapis arahhidoonhappe tsüklis. Membraanfosfolipiidide mahuti tegevuse all muutub arahhidoonhape prostaglandin pgg2-le, mis metaboliseeritakse seejärel prostaglandin pgh 2-sse ja et - teistele eikosanoide (prostaclines, tromboksaanid, prostatsükliinid) (Jn 7).

Prostaglandiinid (PGS) on kõige kuulsamad põletikku rakkude vahendajad - polüküllastumata rasvhapete derivaadid. Algselt arvati, et pgs on ainult sisse eesnääreKuid hiljem selgus, et nad sünteesitakse peaaegu kõigis elundites ja kudedes. Sõltuvalt prostaglandiinide struktuurist (umbes 20, nad on kokku tuntud) jagatud mitmetesse ladina tähestiku tähed: A, B, C, D, E, F jne. Iga tüübi pgs on jagatud 1., 2. ja 3. seeriana vastavalt kahekordse toimega molekuli kõrvalahelates. Võttes arvesse prostaglandiinide tüübi ja seeriate tähistamist: PGE2, PGD 1, PGH 2 jne

Prostaglandiinid on lühiajalised ühendid. Mõnede neist poolväärtusaega arvutatakse sekundites. PGS-i kiire hävitamine määrab nende mõjude paikkonna - prostaglandiinide toimimise peamiselt nende sünteesi juures. Prostaglandiinide metabolismi, mis viib nende kiire inaktiveerimiseni, viiakse läbi kõikides kudedes, kuid eriti aktiivselt kopsudes, maksas ja neerudes.

Lisaks asjaolule, et PGS on üldtunnustatud põletikuliste vahendajate, nad vahendavad lai spektri Teised, positiivne ja negatiivne keha, funktsioone. PGS on positiivsed mitmete füsioloogiliste protsesside reguleerimisel - hemostaasi, trombotsüütide agregatsiooni, sujuva lihaste tooni säilitamisel, maomahla eraldades ja reguleerivad happesust, samuti osalemist reproduktiivse, eriprobleemide, endokriinsüsteemide tegevuses osalemises. Valu / põletikulise reaktsiooni realiseerimine. PGS-biosünteesi rikkumine võib põhjustada tõsiste patoloogiliste tingimuste tekkimist.

Lisaks prostaglandiinide tegevuse negatiivsetele osapooltele lisaks patoloogilise põletiku ja allergiliste reaktsioonide arendamisel osalevatele osalemisele: 1) osalemine düsplastiliste ja neoplastiliste protsesside rakendamisel (kasvaja kasv) rakendamisel, nimelt Apoptootiliste rakkude surma, patoloogilise neoagiogeneesi ja invasiooni supresseerimisel ning 2) immunosupressiivsete funktsioonide vahendamine.

Tuntud on kaks põhilist sorti (kaks peamist tüüpi) tsüklooksügenaasi - tsüklooksügenaas-1 (COX-1) ja tsüklooksügenaas-2 (COX-2). Hoolimata ensümaatilise aktiivsuse sarnasusest, erinevalt IZIMA COX-1-st, on peaaegu kõigis imetajate kudede konstitutiivselt ekspressiivne, COX-2 isoensüümi normaalses (tõlgendamata) rakkudes pole peaaegu kunagi tuvastatud. Samal ajal, mis sarnaneb teiste varajase reageerimisgeenide ekspressioonialastega, COX-2 kiiresti ja transiidivalt aktiveeritud vastuseks põletikuvastaste vahendajate ja mitogeensete stimulantide toimele: tsütokiinide, endotoksiinide, kasvufaktorite, kasvaja promootorite toimele (42) ja mõned onkogeenid (V- srcV-- Ha-RAS., HER2 / Neu., Wnt) (47, 104, 128) . Erinevaid omadusi ja ekspressiooniparameetreid iseloomustavad andmed, mis kodeerivad andmeid (46) .

On teada, et üks vastava (tsütokiin-sõltuva) signaali kaskaadi indutseeritud peamistest tsütokiinidest on kasvaja nekroosifaktor A (TNFA), mis suures kontsentratsioonis aktiveerib pro-apoptootilisi retseptori-kaudse signaali rada, st. Peatab rakkude jagunemise protsesse ja põhjustab rakkude füsioloogilise surma ja väikestes annustes toimivad ellujäämise ja rakkude proliferatsiooni tegurina. PGE2 ja PGF 2A osales PGE2 ja PGF 2A biosünteesi, Bezen COX-2 siseneb arvukalt valgurühma, mille ekspressioon suureneb selle signaali kaskaadi aktiveerimise tulemusena.

Kuna nagu me oleme juba märkinud, Prostaglandin Pge 2, lisaks sellele, mis on põletiku vahendaja, vahendab mitmeid muid bioloogilisi funktsioone, mis on seotud patoloogiliste hüperplastiliste ja neoplastiliste protsessidega, mida vahendab selle sünteesiga Industial Isozim COX-2 mõistlikult üheks võtmeks Molecular sihtmärgid kasvaja "sihitud" ravi ja profülaktika. Sellise järelduse aluseks on arvukate epidemioloogiliste, eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemused, mis leidsid, et COX-2 kõrgendatud tase on konjugeeritud kartsinogeensete protsessidega paljudes organites ja kudedes, kaasa arvatud eesnäärme (36) .B Samal ajal vähendades paljude kasvajate kordumise sagedust, täheldati mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAIDS) - COX-2 inhibiitorite kasutamisel vastupidi. (46) .

Täna kliinilises praktikas on piisavalt suur hulk NSAID-i rakendatakse. Sac-2 inhibeeriva mehhanismi kohaselt jagatakse need:

1) lihtne konkurentsivõimeline (ibuprofeen, püroksikud),

2) konkurentsivõimeline pöörduv (indometatsiin, diklofenak) ja

3) Konkurentsivõimeline pöördumatu (aspiriin).

Kuid kõik need ühendid koos tingimuslikult "halva" indutseeritava IZIMA KA-2 inhibeerimisega pärssima sama (või isegi rohkem) konstitutiivse "hea" isozima Ki-1 aktiivsust ning seetõttu negatiivselt mõjutada füsioloogiliste protsesside rakendamist kehas. Siit soovimatuid kõrvaltoimeid, mis tulenevad sageli nende vastuvõtu: tüsistused mao limaskesta otse kuni välimus seedetrakti verejooksu ja haavandilise kahjustuse, halvenemine haava surve, pärsib füsioloogilise põletiku. 1998. aasta statistika kohaselt on USAs kokkuvõtlikud tüsistused, mis tulenevad NSAIDide vastuvõtmisest tulenevad komplikatsioone 100 tuhande hädaolukorra haiglaravi juhtumi põhjuseks ja 16,5 tuhat surmajuhtumit. (106) .

Volitus:Nosov E.L. Tsesekoksiib on tsükloksügenaasi-2 // RMW esimene spetsiifiline inhibiitor. 1999. №12. Lk 580.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDS), mis võtab regulaarselt valdav enamus reumaatiliste haigustega patsientidest, on ravimite kliinilises praktikas kõige laialdasemalt kasutatavad. Vaatamata vaieldamatule kliinilisele efektiivsusele on kaasaegne NSAID-idel teatud puudusi. Isegi lühiajaline vastuvõtt Nende ravimite madal annustes võib kaasa tuua kõrvaltoimete väljatöötamist, eelkõige seedetrakti haavandiliste kahjustuste arendamisele, (seedetrakt), mis võib olla tõsine oht patsientide tervisele. Ravimiravi NSAID-i tüsistuste oht eakate ja seniilse vanuse üksikisikutes, mis on MSPSide peamised "tarbijad". Seetõttu on viimastel aastatel erilist tähelepanu äratanud uute põlvkonna ravimite väljatöötamisele, mis säilitavad kaasaegsete mittestervishoiute kvaliteedi positiivse (kõrge põletikulise, valuvaigistava ja antipüreetilise ja antipüreetilise aktiivsuse väljatöötamisele, kuid vähem mürgistele.

Tsükloksügenaasi vormid

Põhimehhanism NSAID tegevuse seotud tsükloksügenaasi aktiivsuse inhibeerimisel (Lehm) - prostaglandiinide (GH) moodustumise reguleeriva ensüümi dešifreeriti umbes 30 aastat tagasi. Selle valdkonna suured edu saavutati 1990. aastate alguses COF-i kahe isovormi avastamise tõttu: struktuurne ensüüm (Cof-1) mis reguleerib PG tooteid, mis on seotud normaalse (füsioloogilise) raku funktsionaalse aktiivsuse andmisega ja indutseeritud ensüümi (Cof-2) Osalemine PG sünteesi põletikuvööndis. Need andmed võimaldasid meil soovitada, et need on eespool loetletud nSAID terapeutiline toime on seotud nende võimega COX-2 inhibeerida, Kuigi kõige levinum kõrvalmõjud (Seedetrakti kahjustus, neerud, trombotsüütide agregatsiooni häirimine) - cof-1 aktiivsuse pärssimisega . Tõepoolest, kaasaegsete põletikuvastaste ravimite farmakoloogiliste omaduste uurimise protsessis näitati, et kõik ravimid pärsib nii COX isovormi, kuigi spetsiifiliselt kraadi. Eksperimentaalsete (COF in vitro inhibeerimisel) ja kliinilise ja epidemioloogilise (NSAID-i gastrofropaatiade levimuse võrdlemisel , sagedamini põhjustada trakti trakti trakti, mis on varustatud samaväärse inhibeeriva aktiivsusega nii isovormi (diklofenak, ibuprofeen jne) ja eriti sageli võrreldes NSAIDS, rohkem selektiivsem COX-2 (MELOXICO jne). Need tulemused kombinatsioonis Cof-1 ja Cog-2 kolmemõõtmelise ruumilise ruumilise struktuuri dešifreerimisega ning NSAID-i interaktsiooni kineetika nende ensüümide aktiivsete keskustega, mis on aluseks uute ravimite väljatöötamise aluseks Higheerige Cog-2 tegevust. Leiti, et aktiivse keskuse COG-2, erinevalt COG-1-st, on täiendav külghüdrofiilne "õõnsus", mille moodustumine on seletatav suure isoleutsiini molekuli asendajaga COX-1 asendis 523 väikesiinis Molekul COF-2. Samal ajal erineb mõnede viimaste aastate sünteesitud mõnede narkootikumide keemiline struktuur, mis on COF-2 suhtes selektiivsemad selektiivsemad selektiivsemad NSAID-de struktuurist jäiga küljeahela juuresolekul, mis on võimeline tungima külgse "õõnsuse" Cof-2-st ja seeläbi tugevamalt suruvad aktiivsust see isoenzya.

Selektiivsed Cof-2 inhibiitorid

COG-2 esimene spetsiifiline inhibiitor, mis on rakendatud kliinilises praktikas, on kahtlemata ravimit tselekoksiib, mis keemilises struktuuris on 4-bensiinsulfoonamiid). Tsesekoksiib on praegu registreeritud ja lubatud kliiniliseks kasutamiseks osteoartriidi (OA) ja reumatoidartriidi (RA) raviks Ameerika Ühendriikides ja mõnedes teistes riikides, sealhulgas Venemaal.

Tuleb rõhutada, et tselekoksiibi eksperimentaalsete uuringute tulemused olid tegelikult hüpoteesi esimene usaldusväärne kinnitus cof-2 inhibeerimine, kuna Cof-1 pärssimine puudub, võimaldab teil kontrollida prostaglandiini sõltuva põletiku ja valu arengut . In vitro katsed, leiti, et celexib rottide kasutuselevõtt adjuvant artriidi 80-85% vähendab põletikulise turse ja hüperalgeesia raskust. See on võrdne mitte-selektiivse COX-1 inhibiitori ja COX-2 indometasiini täieliku terapeutilise annuse mõjuga ning on veidi halvem deksametaaniga, mis blokeerib COX-2 selle isoenzya Irna ekspressiooni tasemel. In vitro eksperimente näidati, et sõltuvalt katsemeetodist on ravim umbes 10-3 000 korda selektiivne COX-2-le kui Cox-1 ja ületab oluliselt traditsioonilisi NSAID-d.

See on põhimõtteliselt olulised andmed, et in vivo 50% -line -inhibeerimine Cox-1-sõltuva PG sünteesi maos saavutatakse kontsentratsioonis valmistamiseks rohkem kui 200 mg / kg, samas täieliku pärssimise Cof-2 sõltuva PG Põletiku tsooni süntees 0,2 mg / kg (tabel 1). See ravimi ainulaadne vara on seotud selle keemilise struktuuri eripäradega (joonis 1). Arvatakse, et külgpolar sulfoonamiidi rühm tungib aktiivse COX-2 keskele, lokaliseeriti konkreetse hüdrofiilse külje "õõnsuse" sees ja inhibeerivad sõltuvalt sellest sõltuvalt selle aktiivsust. Vastupidi, molekuli teine \u200b\u200bosa asub hüdrofoobse keskkanali COX-1, kuid väga vähe suhtleb aktiivse saidiga, põhjustamata selle isoensüümi aktiivsuse märkimisväärset pärssimist.

Farmakoloogiline omadus

ZeAnetoxibil on vees väga madal lahustuvus, mis muudab selle loomise keeruliseks doosavorm Parenteraalseks manustamiseks. Ravimi metabolism esineb maksas (\u003e 70%), millele järgneb sapiteede eritumine ja sõltub tsütokroom P 450 2C9 aktiivsusest. Samal ajal moodustuvad inertseid metaboliidid, mis ei näita inhibeerivat aktiivsust seoses COX-1 või COF-2 suhtes.

Suuliselt vastuvõtmisel ravimi biosaadavus See on 75%. Söömine suureneb (7-20%) ja antatsiidid vähendavad (25%) biosaadavust, kuid see ei mõjuta ravimi kliinilist efektiivsust. Belkovo-siduva ravimi võimeväga kõrge ja jõuab 97% ni. Ravimi võtmisel annuses 200 mg 2 korda päevas on selle maksimaalne vereplasmas kontsentratsioon 1500 ng / ml, mis on oluliselt suurem kui eeldatav terapeutiline tase (300 ng / ml). Kaalumisel pooltervise periood (10-12 h), see võimaldab ravimi annuses 200 mg üks kord päevas, vähemalt OA-ga. Farmakokineetika tselekoksiibi lineaarne profiil säilitatakse isegi annuse võtmise ajal, 3 korda kõrgem kui terapeutiline (1200 mg / päevas). Tähelepanuväärne on see, et eakate üksikisikutel ja mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole farmakokineetikas olulisi kliiniliselt olulisi muutusi, ei ole tselekoksiibi märgistatud.

Õppimisel ravimite koostoimedsee näidati, et selliste ravimite vastuvõtmine, metotreksaat, varfariin, fenütoiin, tolbulamd, ei mõjuta tselekoksiibi farmakokineetikale olulist toimet. Samal ajal on vaja meeles pidada, et liitiumi, paroksetiini ja eriti fluukonaasooli soolad suurendavad ravimi poolväärtusaega plasmas. Hoolimata puudumisest ravimite koostoime Kaudsete antikoagulantide (varfariiniga), patsientidel, kes kasutavad mõlemat ravimit, on vaja jälgida vere koagulatsiooni ja antikoagulandi annuse tiitrimist.

Kliiniline efektiivsus

II faasi kliiniliste testide kohaselt on ravimi efektiivne annus OA-ga patsientidel 100-400 mg päevas ja Ra - 200-800 mg / päevas.

Klassikalise mudeli puhul on tselekoksiibi valuvaigistav toime. hammaste ja operatsioonijärgne valu . On kindlaks tehtud, et patsientidel, kes allutatakse hambaravioperatsioonide suhtes analgeetilise aktiivsuse järgi, ületab ravim annuses 100 või 400 mg annuses platseebot ja ei ole aspiriini halvem.

Pikaajaline (6-12 kuud) topeltpime platseebokontrollitud ja võrdleva (teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega) efektiivsuse ja ohutuse kliinilised testid viidi läbi rohkem kui 11 000 patsienti, kellel oli eelistatult põlve- ja puusaliigendid ja 35 % patsientidest olid vanuses vanemad kui 65 aastat.

On kindlaks tehtud, et tselekoksiib (400 mg) on \u200b\u200bsarnane tõhususega selliste laialdaselt kasutatavate ravimitega naprokseeniga (500 mg 2 korda päevas) ja diklofenaki (75 mg 2 korda päevas) ja ületab usaldusväärselt platseebo sellise mõju kohta Parameetrid patsientide kvaliteetse elu ja füüsilise aktiivsusena.

Ohutus

Kliiniliste uuringute protsessis maksti erilist tähelepanu ravi ohutusele, mis oli hinnanguliselt väga suure kliinilise materjaliga (üle 4700 patsiendi), kaasa arvatud seeria endoskoopilised uuringud ülemise seedetrakti osakondade. Tervete vabatahtlike uurimisel saadud tulemused näitasid, et raskusaste endoskoopilised muutused mao limaskesta Ravi taustal on tselekoksiibi annuses 100-200 mg / päevas 7 päeva jooksul sama, mis platseebot saanud ja oluliselt väiksem kui naproksiidi võtmisel (500 mg 2 korda päevas). OA ja RA-ga patsientide dünaamilise endoskoopilise uuringu pika (3-6 kuud) protsessis leiti, et haavandi moodustumise sagedus maos ja duodenalistlik Patsientidel, kes võtsid tselekoksiibi, erineb platseebo platseebost ja oluliselt madalam kui naprokseeni ja diklofenaki võtmisel (tabel 2).

Andmed, mis vastupidiselt teistele MSPVOS (ibuprofeen, diklofenak, naprokseen ja aspiriini), antakse, kui ametisse Celexib, vabatahtlike (isegi annuses 6 korda suurem terapeutiline) trombotsüütide agregatsiooni rikkumisi ei ole (COF-1 sõltuv nähtus) thrombooksaani sünteesi allasurumine 2. Need materjalid on hästi kooskõlas kliiniliste uuringute analüüsi tulemustega verejooksu sageduse oluliselt vähendamisel, töödeldud tselekoksü, võrreldes teiste NSAID-ga (tabel 3).

Tsesekoksiibi kliiniliste testide tulemuste võrdlemisel koos kirjanduse andmetega, mis on seotud gastroenteroloogiliste kõrvaltoimete sagedusega, mis tulenevad standardsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite NSAID-dega ravi taustal, selgus tsesekoksiibi kasutamine võimaldab umbes 8 korda vähendada seedetrakti kahjustuse sagedust (Tabel 4). Et hinnata haavand-nekrootilise kahjustuse levimust traktile koos endoskoopilise uurimisega viidi läbi hemoglobiini sisalduse põhjalik jälgimine, vähenemine taseme vähenemine, mis väga hästi korreleerub varjatud seedetrakti verejooksu raskusega. Hemoglobiini taseme dünaamilise uuringuga 771 patsiendil, kes said vastavalt platseebot, 812 ja 809 patsienti tspetkoksiibi, annuses 100 mg ja 200 mg 2 korda päevas ja 781 naprokseeni saanud patsienti (500 mg 2 korda päevas), \\ t Leiti, et langus Hemoglobiini sisaldus on naprokseeni meetodi taustal usaldusväärselt rohkem väljendunud kui tselekoksiibi (P<0,025), в то время как достоверных различий в группах пациентов, получавших целекоксиб и плацебо не отмечено.

Arvestades asjaolu, et gastroentoloogiliste kõrvaltoimete sagedus NSAID-ravi taustal suureneb oluliselt NSAID-i ravi taustal haige eakas ja seniilne vanusEriti huvipakkuvad tulemused on seotud ohutuse ohutuse celexib patsientide vanemate vanuserühmade. Kokku 4073 alla 65-aastastel patsiendil, kelle hulgas 2366 sai tselekoksiibi ja ülejäänud platseebot või NSAID-d uuriti. Tehti kindlaks, et selline iseloomulik gastroenteroloogiline kõrvaltoime, kui kõhuvalu, mis on välja töötatud tselekoksiibiga ravitud patsientidel, 2 korda harvemini kui need, kes võtsid teisi NSAID-d (vastavalt 4 ja 9,2%).

Häirete sagedus neerud ja maksafunktsioonid (leeliselise fosfataasi, bilirubiini, kreatiniini, maksaensüümide) taseme tõus oli väiksem ravitud tselekoksabi kui diklofenaki (P<0,05). Показано также, что tsesekoksiibi eesmärk ei põhjusta aspiriini bronhiaalastma ja peidetud südamepuudulikkuse ägenemist.

COG-2 inhibiitorite kasutamise väljavaated

Viimastel aastatel on teadlaste uuringud meelitanud PG-i ja COF-2 sünteesi sünteesi rolli uurimist ja COF-2 sünteesi arendamisel paljude patoloogiliste seisundite väljatöötamisel, mis väljuvad põletikust (oncopatoloogia, luu Kesknärvisüsteemi ja kardiovaskulaarse süsteemi, luu metabolismi katkestamine jne). Epidemioloogiliste uuringute kohaselt patsientidel, keda raviti NSAID-ga, 40-50% juhtumitest käärsoolevähi sageduse vähendamine. Usun, et antitumoriaja antiproliferatiivne tegevus NSAID See võib olla kaudne mõju angiogeneesi ja kasvajarakkude apoptoosi DOX-2-sõltuva reguleerimise mõjule. Hiljutistes uuringutes näidati, et tselekoksiibus pärsib kasvu ja indutseerib in vitro ja in vivo kasvajarakkude apoptoosi.

Seega avab põletikuliste reumaatiliste haiguste ravi ohutuse suurenemine kõrge selektiivsete COF-2 inhibiitorite (kaasa arvatud tselekoksiibi) kasutuselevõtt uued perspektiivid pahaloomuliste kasvajate ärahoidmiseks.

Kirjandus

1. NONOV E.L. Põletikuvastane ravi reumaatiliste haiguste. Moskva. M-linn., 1996, 345 s.

1. NONOV E.L. Põletikuvastane ravi reumaatiliste haiguste. Moskva. M-linn., 1996, 345 lk.

2. Brooks P.M., R.O. Päev. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: erinevused ja sarnasused. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1716 - 25.

3. Wolfe M., Lichtenstein D.r., Sinhg G. mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite seedetrakti toksilisus. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888 - 99.

4. Penn E. Building Parem aspiriini. Teadus 1998; 280: 1191 - 2.

5. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Seibert K., SETELEMAN P. selektiivse reguleerimise raku tsükloksügenaasi deksametasooni ja endotoksiini hiirtel. J. Clin. Investeerida. 1990; 86: 1375 - 9.

6. NEYLEMAN P., ISACSON P.C. COX-2 avastus ja funktsioon. J. REUMATOL. 1997; 24: 6 - 7.

7. Vanet J. parema aspiriini suunas. Nature 1994; 367: 215 - 216.

8. Paar M., Van Ryn J., Mauz A., et al. Diferentsiaal inhibeerimine COX-1 ja COX-2 poolt NSAID: kokkuvõte saadud tulemuste erinevate testisüsteemi. Selective Cox-2 inhibiitorid. Farmakoloogia, kliinilised toimed ja terapeutiline potentsiaal. J. VANE, J. BOTTING EDS. 1997. Kluweri akadeemiline kirjastaja. 27 - 46.

9. Nasonov E.L., TVETKOVA E.S., tov n .. selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid: uued väljavaated inimese haiguste raviks. Terapeut. Arhiiv 1998; 5: 8 - 14.

10. Hawkey C.J. Cox-2 inhibiitorid. Lancet 1999; 353: 307 - 14.

11. Penning Ts.D., Talley J.j., Bertenshaw S.r. et al. Tsüklooksügenaas-2 inhibiitorite 1,5-diarpürasooli klassi süntees ja bioloogiline hindamine: SC-58636 identifitseerimine (tselekoksiibi) identifitseerimine. J. Med. Chem. 1997; 40: 1347 - 65.

12. Anderson G.D., Hauser S.D., Bremer M.E. et al. Tsüklooksügenaasi-2 selektiivse inhibeerimise parandab roti adjuvandi artriidi põletiku ja ekspressiooni COX-2 ja IL-6 ja IL-6 ekspressiooni. J.Cliin.invest. 1996; 97: 2672 - 9.

13. Seibert K., Zhang Y., Letthy K., et al. Farmakoloogiline ja biokeemiline demonstreerimine tsüklooksügenaasi-2 rolli põletikus ja valu. Proc. NATL. Acad. Sci USA. 1994; 91: 12013 - 7.

14. Isason P., Zweifel B., Masterrer J., et al. Spetsiifilised Cox-2 inhibiitorid: pinkist voodisse. In: Vane J., Boting J, EDS. Selektiivsed Cox-2 inibitid: farmakoloogia, kliinilised toimed ja terapeutiline potentsiaal. London: Willam Harvey Press, 1997; 127 - 33.

15. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Inimese tsükloksigenaasi konstitutiivsete ja indutseeritavate vormide ekspressioon ja selektiivne inhibeerimine. Biochem. J., 1995; 305: 479 - 84.

16. Hubburd R.C., Mehkisch D.r. jt. SC-58635, väga selektiivne COX-2 inhibiitor, on akuutse Analgesi akuutse kirurgilise valu mudel. J. Invest. Med. 1996; 44: 293a.

17. Mehlisch D.R., Hubbard R.C., et al. Analgesis eficasey ja plasmakontsentratsioon väga selektiivne inhibiitor COX-2 (SC-58635) patsientidel, kellel on operatsioonijärgne hambaravi valu. Clin. OHARMACOL. . 1997; 61: 195.

18. Celebrexi andmeleht. SEARLE, 1999.

19. GEIS G.S. Uuendatud tselekoksiibi kliiniliste arengute kohta, uus COX-2 inhibiitor: mida me ootame. SCAND. J. REUMATOL. 1999; 28 (Supply. 109): 31 - 7.

20. Geis G.S., Hubbard R., Callion D., Yu S., Zhao W. Termecocibi ohutus ja efektiivsus, konkreetne COX-2 inhibiitor, reumatoidartriidi patsientidel. Artriidi reeum 1998; 41 (Tarne.): S364.

21. GEIS G.S. STEED H., MORAND S., Naudin R., Hubbard R. Efektiivsus ja tselekoksiibi ohutus, spetsiifiline Cox-2 inhibiitor, reumatoidartriidi patsientidel. Artriidi reum. 1998; 41 (suppl.): S316.

22. Hubbard R.C., Koeper R., Yu S.S. et al. Pilot uuring SC-58635, COX-2, selektiivse inhibiitori reumatoidartriidi. Artriidi reum. 1997; 40 (suppl. 9): S125.

23. Hubbard R.C., Geis G.S., Woods E., Yu S., Zhao W. Efektiivsus, talutavus ja tselekoksiibi ohutus, spetsiifiline COX-2 inhibiitor osteoartriit. Artriidi reum. 1998; 41: S196.

24. Zhao S.Z., Hatoum H.T., Hubbard A.c., et al. Tselekoksiibi mõju, uudne COX-2 inhibiitor, põlve osteoartriidi patsientide tervisega seotud elukvaliteedi tervisega seotud elukvaliteedile. Artriidi reum. 1997; 40: S88.

25. Lanza F.L., gallison D.A., Hubbard R.S., et al. Piloot uuring gastroduodenaalsete mõjude SC-58635 COX-2-selekriiv inhibiitori. Artriidi reum. 1997; 40: (Tarne. 9): 372 ASST.

26. Dubois R.N., Abramson S.B., Crofform L. et al. Tsüklooksügenaas bioloogias ja meditsiinis. FASEB J. 1998; 12: 1063 - 73.

27. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Tselekoksiibi kemopreventive aktiivsus, spetsiifiline tsüklooksügenaas-2 inhibiitor, käärsoolekartsinogeneesi vastu. Vähktõve Res. 1998; 58: 409 - 12.

28. MACDONALD T.M., Morant S.V., Robinson G.c., et al. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ülemise seedetrakti taksoühing jätkuva kokkupuute: kohordiuuring. Brit. Med. J. 1997; 315: 1333 - 7.

29. Logi G. Hiljutised kaalutlused mittesteroidse põletikuvastase ravimi gastropaatia. Olen. J. Med. 1998: 108 (1b): 31s - 38s.

Codexib:

Kebrex

(Searl)