К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые дей­ствуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локали­зованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значи­тельно больших дозах.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ион­ный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъе-диницами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что при­водит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смер­тельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатичес­ких ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повы­шает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стиму­лирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повы­шению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызы­вает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.

Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным ами­ном), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген-

ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные при­ятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин сти­мулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, ни­котин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неиз­мененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t ]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерант­ность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсалива­ция, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение арте­риального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны су­дороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства куриль­щиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хро­нический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-со­судистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникно­вением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать же­вательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную те­рапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.

Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает ды­хательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% ра­створ цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлектор­ной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохра­нении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыха­тельного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

ЛС этой группы оказывают прямое стимулирующее влияние на М- холинорецепторы, расположенные у окончаний постганглионарных парасимпатических нервных волокон. В результате они воспроизводят эффекты ацетилхолина, связанные с возбуждением парасимпатической иннервации: сужение зрачка (миоз), спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнее видение), сужение бронхов, обильное слюноотделение, повышение секреции бронхиальных, пищеварительных и потовых желез, увеличение моторики желудочно-кишечного тракта, повышение тонуса мочевого пузыря, брадикардия.

Рис.7. Действие холиномиметиков на глаз (Количеством стрелок обозначена интенсивность оттока внутриглазной жидкости)

Пилокарпин - алкалоид растительного происхождения. Получен синтетически, выпускается в виде пилокарпина гидрохлорида. Его эффект - снижение внутриглазного давления, используется для лечения глаукомы (повышенное внутриглазное давление до 50-70мм рт. ст.). Использование пилокарпина вызывает сужение зрачка вследствие сокращения круговой мышцы радужки, облегчает отток жидкости из передней камеры глаза в заднюю за счет сокращения цилиарной мышцы. Одновременно развивается спазм аккомодации (увеличивается кривизна хрусталика). (Рис.11).

Применяется пилокарпин только местно, т.к. является довольно токсичным. Используют при глаукоме, при атрофии зрительного нерва, для улучшения трофики глаза и др. Оказывает незначительное раздражающее действие. Входит в состав комбинированных глазных капель «Фотил», «Пилотим».

Н - холиномиметики

Чувствительность Н-холинорецепторов разной локализации к химическим веществам неодинакова из-за различий их структуры.

Н-холиномиметики (цититон, лобелин) возбуждают Н-холинорецепторы синокаротидных клубочков, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров. Происходит учащение и углубление дыхания. Одновременное возбуждение синаптических узлов и надпочечников приводит к усилению выброса адреналина и повышению артериального давления.

Цититон и Лобелина гидрохлорид являются стимуляторами дыхания рефлекторного действия и могут использоваться при рефлекторной остановке дыхания (отравлениях угарным газом, утоплении, удушении, электротравмах и др.), при асфиксии новорожденных.

Более широко эти вещества используют для лечения табакокурения. В составе таблеток Табекс (цитизин) применяют для облегчения отвыкания от курения. С этой целью используется также малые дозы никотина (жевательные резинки Никоретте, пластырь Никотинелл). Эти лекарственные средства снижают физическую зависимость от никотина.

Алкалоид табака - никотин также является Н-холиномиметиком, но как ЛС не используется. Проникает в организм при курении табака и оказывает разнообразное действие. Никотин влияет как на периферические, так и на центральные Н-холинорецепторы, причем обладает двухфазным действием: первая стадия - возбуждение - сменяется угнетающим эффектом. Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие, связанное с тем, что никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев, хромафинных клеток надпочечников и синокаротидной зоны, стимулирует выделение адреналина и рефлекторно возбуждает сосудодвигательный центр. В связи с этим никотин повышает артериальное давление и способствует развитию гипертонической болезни. Тяжелое заболевание сосудов нижних конечностей - облитерирующий эндартериит - встречается почти исключительно у курильщиков. Никотин суживает сосуды сердца и способствует развитию стенокардии, инфаркта миокарда, тахикардии. Серьезные изменения наблюдаются со стороны ЦНС. Проявляет никотин и канцерогенное действие.

М, Н - холиномиметики

Эти вещества одновременно стимулируют М- и Н-холинорецепторы и прямо или косвенно влияют на исполнительные органы. Различают М, Н-холиномиметики прямого и непрямого действия.

К ЛС прямого действия относятся Ацетилхолин и Карбахолин (карбахол). Они непосредственно стимулируют постсинаптические рецепторы. В качестве лекарственного средства ацетилхолин практически не применяют, т.к. он действует кратковременно (несколько минут). Его используют в экспериментальной фармакологии.

В медицинской практике иногда применяют аналог ацетилхолина - Карбахолин при глаукоме в виде глазных капель. Он отличается от ацетилхолина большей стойкостью и действует более продолжительно (до 1-1,5 часов), т.к. не гидролизуется ацетилхолинэстеразой.

Антихолинэстеразные средства (М, Н - холиномиметики непрямого действия).

Эти вещества ингибируют активность фермента ацетилхолинэстеразы и усиливают влияние ацетилхолина на М- и Н-холинорецепторы. Эффекты антихолинэстеразных средств в основном подобны эффектам прямых М,Н-холиномиметиков. М-холиномиметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности гладких мышц (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, круговой мышцы радужки и др.), в усилении секреции желёз (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), в возникновении брадикардии и падении артериального давления. Н-холиномиметическое действие проявляется в стимуляции нервно-мышечной проводимости. В малых дозах антихолинэстеразные средства стимулируют ЦНС, а в больших - угнетают.

Третичные амины (физостигмин, галантамин) проникают через биологические мембраны, в том числе через ГЭБ, и оказывают выраженное влияние на ЦНС. Четвертичные аммониевые производные (прозерин, пиридостигмин, дистигмин) трудно проникают через ГЭБ.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы осуществляется за счёт взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин. Эта связь может быть обратимой и необратимой.

Неостигмин (прозерин) - синтетическое ЛС, является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ и оказывает преимущественное действие в периферических тканях. Применяется при миастении, мышечной дистрофии, параличах, двигательных нарушениях, связанных с невритами, полиневритами, остаточных явлениях после травм головного мозга, полиомиелита, менингита, энцефалита, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, слабой родовой деятельности. Прозерин является антагонистом М-холиноблокаторов и курареподобных средств с антидеполяризующим типом действия. Противопоказан при эпилепсии, бронхиальной астме, стенокардии, атеросклерозе, беременности.

Галантамин (нивалин) - алкалоид, содержащийся в клубнях подснежников. Выпускается в виде галантамина гидробромида. Является третичным амином, проникает через ГЭБ и обладает центральной активностью. Аналогичными свойствами обладает Физостигмин (физостигмина салицилат).

Применяется при полиневритах, нарушениях мозгового кровообращения, полиомиелите, детском церебральном параличе, деменции (нарушении памяти), при миастении, атонии внутренних органов.

Дистигмина бромид (убретид), Пиридостигмина бромид (калимин) - синтетические ЛС, обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу. Применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря, миастении, параличе поперечно - полосатых мышц.

За счёт фосфорилирования ацетилхолинэстеразы осуществляется необратимое угнетение её активности на длительный срок. Таким действием обладают фосфорорганические соединения (ФОС), из которых медицинское применение в лечении глаукомы приобрели Фосфакол и Армин в виде глазных капель.

Но к ФОС относится также большая группа инсектицидов, применяемых для уничтожения насекомых (хлорофос, карбофос, дихлофос и др.), а также используемые в сельском хозяйстве фунгициды, гербициды и др.

При их применении часто возникают отравления, имеющие следующие симптомы: миоз (сужение зрачка), слюнотечение, потоотделение, рвота, бронхоспазм, понос. Могут возникнуть судороги, психомоторное возбуждение, кома и остановка дыхания. При острых отравлениях ФОС прежде всего необходимо удалить отравляющее вещество с места введения, кожные покровы промыть 3-5 % раствором натрия гидрокарбоната. При попадании ФОС внутрь - промыть желудок, дать слабительные и адсорбирующие средства. Если ФОС поступили в кровь, то проводят форсированный диурез, гемосорбцию, гемодиализ.

В качестве функциональных антагонистов при отравлении ФОС используют М-холиноблокаторы (атропин и др.), а также реактиваторы холинэстеразы - дипироксим и изонитрозин. Они связываются с ФОС, разрушают фосфорно-энзимную связь и восстанавливают активность фермента. Эти ЛС эффективны лишь в первые часы после отравления.

Холиноблокирующие средства

Холиноблокирующими или антихолинергическими средствами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Блокируя рецепторы, они действуют противоположно ацетилхолину.

М - холиноблокаторы

Лекарственные средства этой группы блокируют М - холинорецепторы и препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. При этом устраняется (блокируется) парасимпатическая иннервация органов и возникают соответствующие эффекты: снижение секреции слюнных, потовых, бронхиальных, пищеварительных желез, расширение бронхов, снижение тонуса гладких мышц и перистальтики внутренних органов, тахикардия и усиление сердечных сокращений; при местном применении вызывают расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (зрение устанавливается на дальнее видение), повышение внутриглазного давления.

Неселективные М - холиноблокаторы

Они влияют на периферические и центральные М-холинорецепторы. Среди них выделяют растительные и синтетические лекарственные средства.

Атропин - алкалоид ряда растений из семейства пасленовых: красавка, дурман, белена и др. Выпускается в виде атропина сульфата. Является рацематом, представляет собой смесь L- и Д-изомеров гиосциамина. Получают также синтетическим путём. Вызывает все вышеперечисленные эффекты. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства, влияние на глаз, секрецию желез, проводящую систему сердца. В больших дозах атропин стимулирует кору головного мозга и может вызвать двигательное и речевое беспокойство.

Применяют атропин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при спазмах кишечника и мочевых путей, при бронхиальной астме, при брадикардии и атриовентрикулярной блокаде сердца, при повышенной потливости, для снижения слюнотечения при болезни Паркинсона, для премедикации перед наркозом в связи с его способностью подавлять секрецию слюнных и бронхиальных желез, при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

В глазной практике атропин применяется для расширения зрачка с диагностической целью и при острых воспалительных заболеваниях и травмах глаз. Максимальное расширение зрачка наступает через 30-40 минут и длится 7-10 дней. Менее продолжительно действуют атропиноподобные лекарственные средства Гоматропин (15-20 часов) и Тропикамид (2-6 часов).

Нежелательные эффекты атропина связаны с его М-холиноблокирующим действием: сухость полости рта, кожи, нарушение зрения, тахикардия, изменение тембра голоса, нарушение мочеотделения, запор. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Противопоказаны атропин и М-холиноблокаторы при глаукоме, повышенной чувствительности к ним, при лихорадке, в жаркое время года (из-за возможности «теплового удара»).

При отравлении атропином отмечаются сухость слизистой полости рта, носоглотки, нарушение глотания, речи; сухость и гиперемия кожных покровов, повышение температуры тела, расширение зрачков, фотофобия (светобоязнь). Характерны двигательное и речевое возбуждение, бред, галлюцинации.

Отравление возникает при передозировке ЛС или при поедании частей растения, содержащего алкалоиды. Помощь при остром отравлении заключается в промывании желудка, использовании солевых слабительных, активированного угля, диуретиков. При выраженном возбуждении используют диазепам и другие средства, угнетающие ЦНС. Вводят также функциональные антагонисты из группы антихолинэстеразных средств - физостигмина салицилат.

Из ЛС, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), получаемые из листьев и травы этого растения. Настойку красавки, таблетки «Бекарбон», «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгин», «Белластезин» применяют при спазматических болях желудочно-кишечного тракта. Экстракт красавки входит в состав свечей «Бетиол», «Анузол», применяемых при геморрое и трещинах заднего прохода. Таблетки «Беллатаминал», «Белласпон», содержащие сумму алкалоидов красавки, применяют при повышенной раздражительности, неврозах и др.

Скополамин (гиосцин) является атропиноподобным алкалоидом тех же растений. Обладает выраженными М-холиноблокирующими свойствами, оказывает более сильное действие на глаз и секрецию желез. В отличие от атропина угнетает ЦНС, вызывает успокоение и сонливость, действует на экстрапирамидную систему и вестибулярный аппарат. Выпускается в виде скополамина гидробромида.

Применяется по тем же показаниям, что и атропин, а также при морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»). Противорвотным действием при укачивании обладают также Авиа-море, Локомотив.

Платифиллин - алкалоид крестовника. Используется в виде соли гидротартрата. Оказывает более выраженное периферическое спазмолитическое действие. Применяют главным образом при спазмах желудка, кишечника, желчных путей, мочеточников.

Метоциний йодид (метацин) - синтетический М-холиноблокатор. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, на ЦНС не влияет. По влиянию на бронхиальную мускулатуру более активен, чем атропин, сильнее подавляет секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет мускулатуру пищевода, кишечника, желудка, но оказывает значительно меньшее мидриатическое действие, чем атропин.

Применяют метацин при спазмах гладкомышечных органов. Эффективен при купировании почечных и печеночных колик. Нежелательные побочные эффекты проявляются реже.

Селективные М - холиноблокаторы

Пирензепин (гастрозепин, гастрил) избирательно блокирует М1-холинорецепторы желудка и подавляет секрецию соляной кислоты. Применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритах. Нежелательные побочные эффекты проявляются редко: сухость во рту, диспепсические явления, легкое нарушение аккомодации. Противопоказан при глаукоме.

Ипратропий бромид (атровент), Тиотропий бромид (спирива) - блокируют М-холинорецепторы бронхов, оказывают бронхолитическое действие, уменьшают секрецию желез. Применяют при бронхиальной астме. Ипратропий входит в состав комбинированных аэрозолей «Беродуал», «Комбивент». Нежелательные побочные эффекты: сухость во рту, повышение вязкости мокроты, аллергические реакции.

Н - холиноблокаторы

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства и блокаторы нервно-мышечных синапсов.

Ганглиоблокаторы

Эти вещества блокируют Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, мозгового вещества надпочечников, синокаротидной зоны. При этом блокируются Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических нервов одновременно. Из-за угнетения симпатических ганглиев нарушается передача импульсов к кровеносным сосудам, в результате чего сосуды расширяются, снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов ведет к улучшению кровообращения в них. При блокаде парасимпатических ганглиев снижается секреция желез (потовых, слюнных, пищеварительных), расслабляется мускулатура бронхов, тормозится моторика пищеварительного тракта.

Гексаметоний (бензогексоний) является четвертичным аммониевым соединением, обладает сильной ганглиоблокирующей активностью. Более активен при парентеральном введении. Применяется при спазмах периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и др.), для управляемой гипотензии во время операций, при отеке легких, мозга (на фоне повышенного АД), реже - при язвенной болезни желудка, бронхиальной астме, спазмах кишечника и др., гипертонической болезни.

При введении гексаметония и других ганглиоблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса. Для его предупреждения больным рекомендуется в течение 1-2 часов после инъекции ганглиоблокатора находится в положении лежа. При явлениях коллапса следует ввести -адреномиметические средства.

При применении бензогексония возможны также общая слабость, головокружение, сухость во рту, тахикардия, расширение зрачков, угнетение дыхания, запор, нарушение мочеиспускания.

Противопоказано ЛС при гипотензии, при инфаркте миокарда в острой стадии, при поражении почек и печени, при тромбозах, дегенеративных изменениях в ЦНС. Осторожность нужна при назначениях лицам пожилого возраста.

Трепирия йодид (гигроний) и Триметафан (арфонад) оказывают кратковременное ганглиоблокирующее действие. Применяются для управляемой гипотензии и для купирования гипертонических кризов. Вводят их в вену капельно.

В настоящее время ганглиоблокаторы применяются редко.

Миорелаксанты (от греч. - mys - мышцы, лат. - relaxio - ослабление) (курареподобные средства)

ЛС этой группы избирательно блокируют Н-холинорецепторы в нервно-мышечных синапсах и вызывают расслабление скелетных мышц. Их называют курареподобными средствами по названию стрельного яда «кураре», использовавшегося индейцами во время охоты для обездвиживания животных.

По механизму действия различают две группы миорелаксантов: недеполяризующие (антидеполяризующие) и деполяризующие.

Большинство ЛС - антидеполяризующие. Они взаимодействуют с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны нервно-мышечных синапсов и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Их антагонистами являются антихолинэстеразные средства (неостигмин, галантамин): угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они способствуют накоплению в области синапсов ацетилхолина, с повышением концентрации которого ослабляется взаимодействие курареподобных веществ с Н-холинорецепторами и восстанавливается нервно-мышечная проводимость. К ним относятся Тубокурарина хлорид, Диплацин, Панкурония бромид (павулон), Пипекурония бромид (ардуан) и др. Эти ЛС применяют для расслабления мускулатуры во время операции, при интубации трахеи, при репозиции костных отломков, при судорогах, столбняке, для вправления вывихов.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности: сначала расслабляются мышцы лица и шеи, затем конечностей и туловища, в последнюю очередь - межреберная мускулатура и диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Другая группа ЛС - деполяризующие миорелаксанты. Они вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны, при этом происходит реполяризация и последующие импульсы не проходят. ЛС этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при однократном введении оказывают кратковременное действие. Они не имеют антагонистов. Таким ЛС является Суксаметония хлорид (дитилин, листенон). Его вводят в вену. Он быстро и кратковременно расслабляет скелетную мускулатуру. Для более длительного расслабления мышц необходимо повторное введение ЛС.

При применении миорелаксантов обеих групп, как правило, развивается паралич дыхательных мышц, поэтому их использование разрешается только при наличии условий для проведения искусственного дыхания.

Из нежелательных побочных эффектов иногда отмечаются понижение артериального давления и бронхоспазм. Противопоказаны при миастении, с осторожностью необходимо использовать при нарушении функции почек и печени, а также в старческом возрасте.

М, Н - холиноблокаторы

Эти ЛС оказывают периферическое и центральное М- холиноблокирующее действие. Центральное действие способствует снижению или устранению двигательных нарушений (тремор, ригидность), связанных с поражением экстрапирамидной системы. Широкое применение получил Тригексифенидил (циклодол, паркопан) при лечении болезни Паркинсона. При применении ЛС могут возникнуть побочные явления, связанные с его холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. ЛС противопоказано при глаукоме, заболеваниях сердца, пожилым людям.

Классификация по механизму действия

I. м-, н-Холиномиметические средства (возбуждают как м-, так и н-холинорецепторы):

1. Прямого типа действия ацетилхолин, карбахолин;

2. Косвенного типа действия (антихолинэстеразные средства): прозерин, галантамина гидро- бромид, физостигмина салицилат, пиридостигмина бромид и др.

II. м Холиномиметические средства (возбуждают м-холинорецепторы): мускарин, пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

III. н-Холиномиметические средства (возбуждают н-холинорецепторы): никотин, цититон.

Средства, стимулирующие м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиномиметики)

К этой группе относятся препараты прямого типа действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовой эфиры холина) и непрямого типа действия - антихолинэстеразные средства.

При введении в организм м-, н-холиномиметикив преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической нервной системы. В медицинской практике применяются ограниченно. Ацетилхолина хлорид очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не используется. Данное средство преимущественно применяется в экспериментальной фармакологии. В отличие от ацетилхолина, карбахолин НЕ гидролизуется настоящей холинэстеразой и обнаруживает более продолжительное действие. Препарат назначают в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

В отличие от прямых, косвенные м-, н-холиномиметики, больше известные под названием "антихолинэстеразные средства", широко применяют в медицинской практике.

Исходя из названия данной группы, механизм действия препаратов заключается в блокаде холинэстеразы - фермента, разрушающего ацетилхолин. Структурно подобные ацетилхолина, эти препараты связываются с холинэстеразой. В результате в холинергических синапсах накапливается медиатор, что приводит к развитию холиномиметических действия. Возбуждение м холинорецепторов приводит к сужению зрачка, снижение внутриглазного давления, спазма аккомодации, повышение сократительной функции непосмугованих (гладкой) мышечной ткани пищеварительного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличение секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и др.) , снижение частоты сердечных сокращений. Понижение артериального давления происходит вследствие образования оксида азота. Возбуждение н-холинорецепторов облегчает проведение нервного импульса к скелетных мышц и способствует усилению их сократительной способности.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет устойчивость их комплекса с ферментом. Вещества, которые при взаимодействии с холинэстеразой образуют комплекс, медленно распадается, вызывают временное, относительно непродолжительное, обратимое подавление активности фермента. После окончания действия препаратов активность холинэстеразы восстанавливается. При применении веществ, образующих с ферментом комплекс, не способен к диссоциации (необратимое ингибирование), самостоятельный процесс гидролиза ацетилхолина начинается после биосинтеза новой холинэстеразы, а активность заблокированной холинэстеразы может восстановиться только при использовании специальных реактиваторов. Исходя из вышесказанного, антихолинэстеразные препараты делятся на две группы: обратимые и необратимые действия.

К антихолинэстеразных средств обратимого действия относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, ривастигмин (соединения третичного азота), которые хорошо всасываются в ЖКТ, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на ЦНС, а также неостигмин (прозерин), пиридостигмина бромид, дистигмину бромид (четвертичные азотсодержащие вещества), которые плохо всасываются при энтеральном введении, не пересекают гематоэнцефалический барьер, практически не изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев, однако значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные средства оборотной действия назначают для лечения:

1) глаукомы (кроме галантамина, который оказывает местное раздражающее действие)

2) послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (с этой целью целесообразно применять четвертичные амины, которые не проникают в ЦНС);

3) миастении (слабость скелетных и мимических мышц в связи с нарушением нервно-мышечной передачи импульса)

4) заболеваний периферической нервной системы (вялого паралича, парезов, невритов, полиневритов)

5) мышечного паралича, связанного с нарушением функции головного и спинного мозга (после травм, инсульта, полиомиелита) используют третичный амин, галантамина гидробромид, который проникает в ЦНС

6) передозировка антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов чаще всего применяют прозерин - как препарат периферической и кратковременного действия;

7) в стоматологической практике - сухости полости рта (ксеростомия) и неврита лицевого нерва (галантамина гидробромид, прозерин).

Физостигмина салицилат является первым представителем природных антихолинэстеразных средств обратимого действия - солью главного алкалоида калабарських бобов (семена западноафриканской растения, Physostigma venenosum, семейства бобовых, Fabaceae). В последние годы применяют преимущественно в экспериментальной фармакологии.

Галантамина гидробромид (нивалин) - соль алкалоида, выделенного из клубней подснежников Воронова и обычного (Galanthus woronowii и Galanthus nivalis, из семьи амариллисовых, Amaryllidaceae). Хорошо абсорбируется в пищеварительном канале и из подкожных тканей, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Действует подобно физостигмина, однако его мускариновые и никотиновые эффекты выражены и длятся дольше. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. Влияет непосредственно на мышцы. Используют галантамина гидробромид при миастении, прогрессирующей мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невриты, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при детских церебральных параличах. Галантамина гидробромид можно использовать при атонии кишечника и мочевого пузыря. Является антагонистом миорелаксантов антидеполяризующих действия. При введении раствора галантамина гидробромида в конъюнктивальную полость может наблюдаться временный отек конъюнктивы.

Прозерин является синтетической четвертичных аммониевых веществом с выраженной оборотной Антихолинэстеразные активностью, проявляющейся в м-и н-холинергических синапсах. При пероральном применении плохо абсорбируется в пищеварительном канале (биодоступность около 2%). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Мета болизуеться, главным образом, микросомального фермента печени. При внутри- мышечном введении 67 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

По периферическими эффектами близок к физостигмина и галантамина, но, в отличие от этих препаратов, не действует на центральные холинергические синапсы. Используется для диагностики и лечения в случаях тяжелой миастении (myasthenia gravis ), послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, как антагонист м холиноблокаторов и миорелаксантов антидеполяризующих действия и у больных глаукомой. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности.

Пиридостигмина бромид (калимин) - антихолинэстеразные средства оборотной действия, по химическому строению близок к предыдущему препарата. По действию на нервно-мышечную передачу, моторику пищеварительного тракта, тонус мочевого пузыря и бронхов уступает прозерина, но действует дольше. Вызывает брадикардию.

Большинство антихолинэстеразных средств необратимой действия являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Вещества способны устойчиво фосфоруваты естеразнои участки активных каталитических центров ацетилхолинэстеразы и вызывают их необратимую неконформацийну трансформацию. ФОС хорошо растворяются в липидах, быстро проникают через неповрежденную кожу и слизистые оболочки и очень легко - в центральную нервную систему.

К лекарственным препаратам, которые являются ФОС, относятся армия и фосфакол. В качестве лекарственных средств ФОС применяют только местно при глаукоме, так как они являются токсичными для организма соединениями. В быту и на производстве достаточно часто встречаются случаи отравления ФОС (инсектициды, пестициды).

В случае передозировки антихолинэстеразных средств (отравление ФОС) развиваются миоз, гипотензия, рвота, бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, диарея, могут возникнуть клонические судороги, которые сменяются периодами тремора, коматозное состояние. При передозировке антихолинэстеразных средств назначают функциональные антагонисты - м-холиноблокаторы (атропин вводят в вену по 2-4 мл 0,1% раствора). В случае отравления ФОС, кроме м холиноблокаторов, назначают реактиваторами холинэстеразы (оксимы). Практически ценными реактиваторами холинэстеразы оксимного группы является Алокс и изонитрозина (хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер), которые похожи по механизму реактивування холинэстеразы, активностью, способу применения и эффективностью. Механизм их действия связан с физическими и химическими свойствами реактиваторов, что способствует оптимальной ориентации их молекул на молекулах ацетилхолинэстеразы и связыванию с анионными участками активных каталитических центров этого фермента. В дальнейшем нуклеофильные центры оксимов атакуют фосфорированный ФОС-естеразнои центры, в результате чего происходит фосфорилирования Окси, отщепление образованного таким образом комплекса от холинэстеразы и восстановление ее ферментативной активности. Препараты имеют слабую м холиноблокирующее действие, восстанавливают энергетические ресурсы.

Фармакологическая характеристика
(что нужно знать о лекарственном средстве на экзамене)
А. Общая характеристика:
1. Наименование:
МНН (INN, generic name) – Неостигмин
Торговое (brand name) - Прозерин
2. Место в фармакологической (АТС) классификации:
Разряд (А, anatomy) - средство, действующие на периферическую нервную систему,
антихолинэстеразное средство
Класс (Т, therapy) - препараты для лечения заболеваний нервной системы.
Группа (С, сhemistry) - четвертичное аммониевое основание
Б. Фармакологические свойства:
1. Фармакодинамика (эффекты, механизм главного и побочных действий).
2. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение).
3. Показания к применению (названия заболеваний, состояний, или цели
применения),
4. Побочные эффекты и противопоказания.
5. Взаимодействие с другими ЛС и пищей.
6. Лабораторные критерии оценки эффективности и безопасности применения.
Изменения со стороны лабораторных показателей под влиянием препаратов
данной группы.
С. Формы выпуска и дозы

Источники информации
1. Лекции
2. Учебник
3. Интернет: rlsnet.ru
4. Справочники:
«Справочник
М.Д.Машковского»,
«РЛС»

План лекции:

*
*
Периферическая нервная система.
Холинергический синапс.
Характеристика: классификация, механизмы,
эффекты, применение, индивидуальные
особенности.
М-холиномиметики
N - холиномиметики
МN -холиномиметики

Периферическая нервная система

Холинергический синапс

ХР
Локализация
М1
М5
ЦНС: кора, продолговатый
мозг, нейрогипофиз,
вегетативные
ганглии,
Когнитивные функции
Тоническая активность скелетных мышц (моторика)
энтерохромаффиноподобн
ые клетки желудка.
Выделение гистамина, → секрецию HCl париетальными
клетками желудка
сердце
↓ ЧСС; угнетение АВ проводимости;
↓сократительной активности предсердий
пресинаптические
(через Gi тормозят выброс АХ).
М2
гладкие мышцы,
М3
Экзокринные железы.
М3
М4
вне
эндотелий сосудов.
в стенке легочных альвеол,

тонуса (за исключением сфинктеров) и моторики →
вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм,
спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение
мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника,
расслабляют сфинктеры
слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой,
бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого
желудочного сока
Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), →
расслабление гладких мышц сосудов, ↓ АД (кратковременная
гипотензия),
имеют малое функциональное значение

Типы и локализация холинорецепторов

ХР
Локализация
Эффекты, вызываемые стимуляцией
ЦНС: кора,
продолговатый мозг,
нейрогипофиз.
Когнитивные функции
Тоническая активность скелетных мышц
(моторика)
Nн
Вегетативные ганглии
проведение импульсов с
преганглионарных волокон на
постганглионарные → деполяризация и
возбуждение ганглионарных нейронов;
Nн
Мозговой слой
надпочечников.
секреция адреналина и норадреналина
Nн
Каротидные клубочки
рефлекторное возбуждение
дыхательного (ДЦ) и
сосудодвигательного (СДЦ) центров
Nн
пресинаптические
Nм
Скелетные мышцы
Nн
высвобождение ацетилхолина
сокращение

Механизмы сопряжения

* M1, M3, M5 активируют
фосфолипазу С (Фл-C) →
высвобождению вторичных
мессенджеров - инозитол
3-фосфата (ИФ3) и ДАГ;
* M2, M4 подавляют
активность АЦ-азы → ↓
внутриклеточного уровня
цАМФ → активация Кканалов.
Механизмы сопряжения

10. Механизмы сопряжения

Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина
двумя α-субъединицами N-ХР концевой пластинки скелетной мышцы
→приводит к открыванию канала → В течение миллисекунд
проницаемость для Na\ К+и Са2+ (через 1 канал мембраны скелет
мышцы проходит 5-107 Na+/ сек) → ионы Na+ проникают внутрь
клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны.
Механизмы
сопряжения

11. Ацетилхолин-хлорид

Синтезирован в 1867 г. А. Бейером.
* Оказывает дозозависимый эффект: от стимуляции М-ХР до
стимуляции М и N-ХР.
0,1-0,5мкг/кг воздействует на М-ХР и вызывает эффекты
возбуждения парасимпатической системы;
2-5мкг/кг воздействует на М- и Н-ХР, при этом Нхолиномиметическое действие соответствует эффектам
симпатической системы.
*
*
Быстро разрушается холинэстеразами.
Используют в экспериментальной фармакологии.
Ацетилхолин-хлорид

12. Холиномиметики:

Прямого д-я
Холиномиметики:
М-хм:
М,N-хм: Карбахол
Пилокарпин
Ацеклидин
(Карбахолин)
ацетилхолин
Непрямого д-я
N-хм:
анабазин (гамибазин),
лобелин (лобесил),
цитизин (цититон, табекс)
никотин (Никоретте).
АХЭ третичные ЛС:
АХЭ четвертичные ЛС:
Физостигмин (Антихолинум, Эзерин)
Ривастигмин (Экселон).
Донепезил (Арисепт).
Ипидакрин (Нейромидин).
Галантамина гидробромид (Реминил,
Нивалин)
Эдрофоний (тензилон)
Неостигмин (Прозерин)
Амбеноний (Оксазил)
Пиридостигмин (Калимин)
Дистигмин (Убретид)
АХЭ, необратимые:
Фосфолина йодид (экотиопат)
Этилнитрофенилэтилфосфонат (армин)
Холина альфосцерат (глиатилин, церепро)
аминопиридин (пимадин)

13. М-холиномиметики

Пилокарпин
Ацеклидин
Amanita muscaria (мухомор)
содержит мускарин (не
проникает в ЦНС) и
третичные амины:
иботеновую кислоту и
мусцимол, которые
действуют на ЦНС

14. М-хм. Местное действие:

1.Вызывают сокращение циркулярной мышцы
*. сужение зрачка (миоз - от греческого -
myosis - закрывание);
*. угол передней камеры глаза
(оттягивается корень радужки),
проницаемость трабекулярной зоны →
улучшает отток водянистой влаги из глаза
и ↓ внутриглазное давление.
2.
вызывают сокращение ресничной
(цилиарной) мышц (спазм аккомодации)
→ расслабляет циннову связку и кривизну
хрусталика → хрусталик становится более
выпуклым, а глаз устанавливается на
ближнюю точку видения (вдаль видит плохо
– искусственная близорукость).

15.

ПОКАЗАНИЯ:
* Купирование глаукоматозного криза. Инстилляция в конъюнктивальный
мешок 1% раствора: в 1-й час - каждые 15 минут, во 2-й час - 2
раза, затем - 1 раз через 4 часа. → снижение внутриглазного
давления на 25-26%. Начало эффекта - через 30-40 мин, достигает
максимума через 1.5-2 ч и продолжается в течение 4-14 ч.
* Курсовое лечение глаукомы. Вводят по 1–2 капли 1 % раствора 3 раза в
день, Системы с длительным высвобождением пилокарпина
обеспечивают контроль внутриглазного давления в течение 1 сут,
* Аккомодационное косоглазие
НЭ:
возможно фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый
миоз,
задние синехии (сращения радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияние),
науршается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела
(затруднена работа при плохом освещении)

16. Ацеклидин (Aceclidinum)

Показания:
* послеоперационная атония ЖКТ и мочевого пузыря, пониженный
тонус матки и кровотечения в послеродовом периоде;
* в офтальмологии – для понижения внутриглазного давления при
глаукоме.
Побочные действия: слюнотечение, потливость, понос.
Противопоказания: стенокардия, атеросклероз, бронхиальная
астма, эпилепсия, гиперкинезы, беременность, желудочные
кровотечения.
Форма выпуска: ампулы по 1 мл 0,2 % раствора N. 10, мазь 3–5 % в
тубах по 20 г.
Способ применения: вводят п/к 1–2 мл 0,2 % раствора. ВРД – 0,004,
ВСД – 0,012. В офтальмологии применяют 3–5 % глазную мазь.
Ацеклидин (Aceclidinum)

17. ОТРАВЛЕНИЯ МУХОМОРОМ

Признаки отравления:
* тошнота, рвота, боли в животе, понос,
* повышенное потоотделение, слюнотечение,
* одышка, цианоз, сужение зрачков, бред,
* галлюцинации, паническая реакция, беспричинный смех, неадекватная
реакция на окружающее,
* судороги, потеря сознания.
Неотложная помощь при отравлении мухомором:
* Промывание желудка до чистой воды
* назначение солевых слабительных (25 - 30 г магния или натрия сульфата
в 2 - 3 стаканах воды) и активированный уголь 1г/кг.
* Конкурентный антагонист – внутривенное введение 0,1 % р-ра атропина
сульфата – по 2 мл каждые 10 мин (до появления сухости во рту и
расширения зрачков)
* Психомоторное возбуждение устраняется назначением → 2,5% раствора
аминазина (1 – 2 мл в 20 мл 40% раствора глюкозы внутривенно) влажное
обертывание, холод на голову, оксигенотерапия.

18. N-холиномиметики (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)

возбуждают N-ХР синокаротидного
клубочка → регулируют
функционирование Na/К-насоса.
Остановка насоса при гипоксии сопровождается
деполяризацией и освобождением Ах →
возбуждая N-ХР на окончаниях каротидного
нерва, создает поток импульсов для
рефлекторной стимуляции дыхательного центра
(по нерву Геринга) →частота и глубина
дыхательных движений.

19. никотин

Типичным представителем,
возбуждающим как
периферические N-ХР так и
N-ХР ЦНС, является никотин.
Действие никотина
двухфазно:
малые дозы возбуждают,
«Никоретте» (содержит
никотин).
большие угнетают N-ХР.
Никотин очень токсичен,
поэтому в медицинской
практике не применяется, а
используется только лобелин
и цититон.
никотин

20. Никотин

Выделен в 1928 г. из табака
(завезен в Европу в XVI в.).
Химическая формула описана в
1843 г.
Впервые синтезирован в 1893 г.
2-х фазное действие:
возбуждение (I фаза) N-ХР
сменяется угнетением
(блокадой) N-ХР (II фаза).
Никотин
Симптомы острого отравления
никотином
*
*
*
*
*
*
слюнотечение, тошнота, рвота,
↓ дыхания, побледнение кожных
покровов,
учащение пульса, АД
общая слабость, головокружение,
головная боль, шум в голове и ушах.
нарушается сознание, возможны
даже судороги и припадки типа
эпилептических.
Вслед за возбуждением наступает
состояние резкой заторможенности,
сопровождающееся расширением
зрачков, падением пульса,
прекращением сердечной
Неотложная помощь при
отравлении
При нарушении дыхания длительное искусственное
дыхание; при остановке сердца внутрисердечное введение
адреналина (0,5-1 мл 0,1%
раствора).
При возбуждении успокаивающие средства
(препараты валерианы,
бромиды).
При судорогах - внутримышечно
гексенал (10 мл 10% раствора)
или барбамил (5-10 мл 5
раствора)

21. хроническое отравление

Длительное употребление табака ведет к
множеству заболеваний:
*хронический бронхит,
* АД, ускорению пульса, повреждениям
стенок кровеносных сосудов → болям в груди,
инфаркту миокарда,.
*может развиться рак губ, слюнных желез,
гортани, пищевода, легких и других органов.
*У мужчин уменьшает подвижность
сперматозоидов. У женщин при беременности
может привести к повреждениям плода.
*разрушаются и желтеют зубы, развивается
хронический гастрит и язвенная болезнь
желудка, остеопороз, стареет кожа.
*психическая зависимость → при попытке
отказаться от курения → дискомфорт,
напряжение, невозможность сосредоточиться,
снижается интеллектуальная и физическая
работоспособность, нарушения памяти и сна,
беспокойство, раздражительность, возможна
неконтролируемая агрессивность и
параноидальный психоз.
ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ОТРАВЛЕНИИ
* конъюнктивит, потеря чувствительности
роговицы,
* атрофические изменения слизистых
верхних дыхательных путей и десен,
изъязвления,
* повышенная потливость, дрожание,
Пищеварительная система
* слюнотечение, желудочная гиперсекреция
и другие вегетативные расстройства,
похудание.
Сердечно-сосудистая система
* Сужение сосудов кожи, внутренних
органов, АД.
* работы сердца и потребности миокарда
в кислороде. Возможны аритмии.
* адгезивной способности тромбоцитов.
вегетососудистые нарушения –
* приступы мигрени,
* коронароспазм (так называемая «табачная
грудная жаба»)
хроническое отравление

22. Н-холиномиметики

Н-холиномиметики
Показания:
ослабление или рефлекторная остановка дыхания (отравление
угарным газом), асфиксия новорожденных.
шок, коллапс (Лобелин, возбуждая центр вагуса в продолговатом
мозге →↓ ЧСС и АД. Позже АД поднимается из-за стимуляции
симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Цитизин обладает только прессорным влиянием)
для отвыкания от курения
Побочные действия:
возбуждение рвотного центра (тошнота, рвота),
замедление сердечного ритма, остановка сердца,
угнетение дыхания,
судороги.
Противопоказания:
тяжелые поражения ССС
остановка дыхания при истощении дыхательного центра

23. М-, Н-холиномиметики

М-, Нхолиномиметики
Ацетилхолин
Карбахол (Карбахолин)
0,5-1 % растворы карбахолина - в глазных каплях для
лечения глаукомы
Внутрь и в инъекциях препарат никогда не
используется в результате значительной токсичности!

24. АХЭ средства

25. АХЭ средства

26. Эффекты воздействия АХЭ средств на органы, имеющие М-холинорецепторы

Периферические эффекты:
* миоз
* тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ,
* тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и
сократительную активность мочеточников.
* секреторную активность желез внешней секреции (слюнных,
бронхиальных, кишечника, потовых
* ↓ ЧСС и обладают тенденцией к ↓АД
*
передозировании препаратов из группы М-холиноблокаторов
Центральные:
* Улучшение когнитивных функций - замедлить формирование амилоидных
бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни
Альцгеймера.
*Улучшают нервно-мышечную передачу: остаточные явления после
полиомиелита, параличей, невритов, травм

27. карбофос, хлорофос, метафос, тиофос Отравляющие вещества: Зарин, Зоман, Табун, Фосфорилтиохолины

28. Признаки отравления АХЭ веществами

Мускариновые
Эффекты
1) спазм зрачка (миоз);
2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы,
боли в животе, диарея, рвота,
тошнота);
3) тяжелый спазм бронхов, удушье;
4) гиперсекреция всех желез
(слюнотечение, отек легких булькание, хрипы, чувство
стеснения за грудиной, одышка);
5) обильным потоотделением → кожа
мокрая, холодная, липкая.
6) Со стороны сердца может
отмечаться как тахикардия, так и
(чаще) брадикардия.
Никотиновые эффекты
Проявляются
*
*
*
гиперкинезами,
подергиваниями мышечных
волокон, сокращениями
отдельных групп мышц→
развитием клонических и
тонических судорог,
общей слабостью
психическими
нарушениями
Смерть наступает в результате недостаточности
дыхания, бронхоспазма и отека легких

29. Лечение отравлений ФОС

*
удалить ФОС с кожных покровов и слизистых → смыть 3-5% раствором
НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом.
* При попадании веществ внутрь, необходимо промывание желудка
* Если ФОС попало в кровь → выведение с мочой (форсированный
диурез) + ГЕМОСОРБЦИЯ (искусственная почка)
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ:
* перевозбуждение М-холинорецепторов → использование высоких доз Мхолиноблокаторов: вводят в/в повторно, по 2-4 мл 0,1 % раствора, с
интервалом 5-10 мин. Критериями достаточности дозы атропина сульфата
является появление тахикардии, расширения зрачков, сухости во рту
* Специфические противоядия - реактиваторы ацетилхолинэстеразы:
дипироксим (Средняя доза составляет 3-4 мл 15 % р-ра), алоксим,
изонитрозин
взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с
ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент.
действие реактиваторов холинэстеразы развивается недостаточно
быстро → применение реактиваторов АХЭ совместно с Мхолиноблокаторами.

Н-холиномиметические средства. Применение никотиномиметиков для борьбы с табакокурением.
Локализация Нн-холинорецепторов и фармакологические эффекты при их стимуляции.
Локализация: нейрональные ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, нейроны ЦНС
Фармакологические эффекты при их стимуляции:
1) возбуждение нейрональных ганглиев АНС (симпатических сильнее, чем парасимпатических)
2) ССС: тахикардия, вазоспазм, гипертензия
3) ЖКТ, МПС: преобладание парасимпатических эффектов (рвота, диарея, частое мочеиспускание)

5) ЦНС: психостимуляция (при низких дозах агонистов), рвота, тремор, судороги, кома (при высоких дозах агонистов)
препараты из группы Н-холиномиметиков.
Никотин, цитизин, анабазина гидрохлорид
Классификация Нн-холиноблокаторов. Указать место их действия на схеме ПНС.
а) короткого действия – трепирия иодид (гигроний);
б) средней продолжительности действия - гексаметоний бензосульфонат (бензогексоний), азаметония бромид (пентамин);
в) длительного действия – пемпидин (пирилен).
Место действия на схеме ПНС: ганглии АНС, мозговое вещество надпочечников, ЦНС.
механизмы действия и фармакологические эффекты Н-холиномиметиков.
Механизм действия: возбуждение Н-Хр. Начальное действие – стимуляция Н-Хр, продолжительное действие – деполяризационный блок.
Фармакологические эффекты Н-холиномиметиков:
1) стимуляция автономных ганглиев (симпатических сильнее, чем парасимпатических)
2) сердечно-сосудистая система:
- тахикардия
- периферический и коронарный вазоспазм
- гипертензия
3) ЖКТ, мочевыделительная система: угнетение активности
4) хемокаротидная зона: стимуляция дыхания
5) ЦНС: низкие дозы: психостимуляция, высокие дозы – рвота, тремор, судороги, кома.
побочные эффекты Н-холиномиметиков.
1) тошнота, рвота, головокружение, головная боль
2) диарея, гиперсаливация
3) тахикардия, повышение АД, оддышка, переходящая в угнетение дыхание
4) мидриаз, сменяющийся миозом
5) мышечные судороги
6) расстройства зрения, слуха
основные показания и противопоказания к применению Н-холиномиметиков.
Показания:
ü облегчение отвыкания от курения
ü рефлекторная остановка дыхания (при операциях, травмах и т.д.)
ü шоковые и коллаптоидные состояния (прессорный эффект), угнетение дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями.
Противопоказания:
ü атеросклероз
ü выраженном повышение артериального давления
ü эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения, кровотечения из крупных сосудов
ü отек легких
ü беременность.
ЛОБЕЛИН (Lobelinum).
Алкалоид, содержащийся в растении Lоbelia inflata, сем. колокольчиковых (Campanulaceae).
Рацемат лобелина получают синтетическим путем.
В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum) . l-1-Метил-2-бензоилметил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-пиперидина гидрохлорид.
Синонимы: Antisol, Atmulatin, Bantron, Lоbatox, Lobelinum hydrochloricum, Lobeton, Lobidan и др.
Лобелин является веществом, оказывающим специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидные клубочки (см. также Ганглиоблокирующие препараты).
Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и других центров продолговатого мозга. В связи с возбуждением дыхания лобелин был предложен в качестве аналептического средства для применения при рефлекторных остановках дыхания (главным образом при вдыхании раздражающих веществ, отравлениях окисью углерода и др.).
В связи с одновременным возбуждением блуждающего нерва лобелин вызывает замедление сердцебиений и понижение артериального давления. Позже артериальное давление может несколько повыситься, что зависит от сужения сосудов, обусловленного возбуждающим действием лобелина на симпатические ганглии и надпочечники. В больших дозах лобелин возбуждает рвотный центр, вызывает глубокое угнетение дыхания, тонико-клонические судороги, остановку сердца.
В последнее время лобелин как стимулятор дыхания применяется крайне редко. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения дыхательного центра, введение лобелина не показано.
Применяют лобелин в виде инъекций внутривенно, реже внутримышечно.
Внутривенно лобелин вводят медленно (1 мл в течение 1 - 2 мин). При быстром введении иногда наступает временная остановка дыхания (апноэ) и развиваются побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, нарушение проводимости).
Лобелин противопоказан при резких органических заболеваниях сердечнососудистой системы.
Лобелин и другие сходные с ним по действию <<ганглионарные>> вещества (цитизин, анабазин) нашли в последние годы применение в качестве вспомогательных средств для отвыкания от курения. Таблетки, содержащие лобелин, выпускаются для этой цели под названием <<Лобесил>> (Tabulttae "Lobesilum").
Таблетки покрыты оболочкой (ацетилфталилцеллюлозой), обеспечивающей прохождение препарата в неизмененном виде через желудок и быстрое его высвобождение в кишечнике.
Применение таблеток <<Лобесил>>, так же как и таблеток и других лекарственных средств, содержащих цитизин и анабазина гидрохлорид, уменьшает стремление к курению и облегчает тягостные для курильщиков явления, связанные с прекращением курения.
Механизм действия этих средств связан, по-видимому, с конкурентными взаимоотношениями в области тех же рецепторов и биохимических субстратов, с которыми в организме взаимодействует никотин, который также является <<ганглионарным>> средством.
Отвыкание от курения требует не только применения таблеток <<Лобесил>>, но и одновременно твердого решения курильщика прекратить курение.
После прекращения курения принимают по 1 таблетке 4 - 5 раз в день в течение 7 - 10 дней. В последующем можно при необходимости продолжить прием таблеток в течение 2 - 4 нед с постепенным уменьшением частоты приема. При рецидивах курс лечения можно повторить.
Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, резких органических изменениях в сердечно-сосудистой системе. Лечение должно производиться под наблюдением врача. При передозировке возможны побочные явления: слабость, раздражительность, головокружение, тошнота, рвота.
ЦИТИЗИН (Cytisinum).
Цитизин является алкалоидом, содержащимся в семенах растения ракитника (Cytisus laburnum L.) и термопсиса ланцетолистного (Thermopsis lanceolata, R. Br.), оба из семейства бобовых (Leguminosae).
Относится к веществам <<ганглионарного>> действия и в связи с возбуждающим влиянием на дыхание рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0, 15 % водного раствора под названием <<Цититон>> (Cytitonum).
В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (см. таблетки <<Лобесил>>) .
Цитизин оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.
Характерным для действия цитизина (так же как лобелина) является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления.
Действие цититона (раствора цитизина) на дыхание носит кратковременный <<толчкообразный>> характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.
Ранее цититон широко применяли при отравлениях (морфином, барбитуратами, окисью углерода и др.). В связи с появлением специфических антагонистов опиатов (налоксон и др.) и барбитуратов (бемегрид) и кратковременностью действия, цититон и лобелин в настоящее время имеют ограниченное применение. Тем не менее при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах и т.д.) цититон может быть использован как дыхательный аналептик; в связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобелина) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями и др.
Вводят цититон в вену или внутримышечно. Наиболее эффективно внутривенное введение. При наличии показаний инъекцию цититона можно повторить через 15 - 30 мин.
Цититон ранее использовался также для определения скорости кровотока. Метод заключается в установлении времени, которое проходит с момента введения в локтевую вену цититона до появления первого глубокого вдоха. Определение более демонстративно, чем при введении лобелина, так как возбуждение дыхания выражено отчетливее и изменение дыхания легко зарегистрировать. Обычно вводят для этой цели 0, 7 - 1 мл цититона (0, 015 мл на 1 кг массы тела больного).
Цититон противопоказан (из-за его способности повышать артериальное давление) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин (0, 0015 г = 1, 5 мг) входит в состав таблеток <<Табекс>> (Tabex, Болгария), применяемых для облегчения отвыкания от курения. Механизм действия препарата аналогичен механизму действия лобелина и анабазина.
Применение таблеток <<Табекс>> должно производиться по назначению и под наблюдением врача. При передозировке возможны тошнота, рвота, расширение зрачков, учащение пульса, что требует прекращения приема препарата.
Выпускаются также пленки с цитизином (Membranulae cum Cytisino). Полимерные пластинки овальной формы с притупленными краями, белые или с желтоватым оттенком (9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм), содержат на 0, 0015 г цитизина. Пленку наклеивают на десну или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.
При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5-го по 8-й день по 1 пленке 3 раза в день, с 9-го по 12-й день по 1 пленке 2 раза в день, с 13-го по 15-й день по 1 пленке 1 раз в день. С первого дня лечения следует прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.
В первые дни применения пленки с цитизином возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давлення. В этих случаях следует прекратить прием препарата.
Применение пленок с цитизином противопоказано при кровотечении, выраженной гипертензии, далеко зашедших стадиях атеросклероза.
АНАБАЗИНА ГИДРОХЛОРИД (Аnabasinum hydrochloridum).
Анабазин является алкалоидом, содержащимся в растении Anabasis aphylla L. (ежовник безлистный), сем. маревых (Chenopodiaсeae).
Химически является 3-(пиперидил-2) пиридином.
По фармакологическим свойствам близок к никотину, цитизину и лобелину.
В малых дозах анабазина гидрохлорид предложен в качестве средства, облегчающего отвыкание от курения.
Для этой цели препарат выпускается в виде таблеток, пленок и жевательной резинки <<Гамибазин>> .
Применяют таблетки с анабазина гидрохлоридом внутрь или под язык ежедневно. С первого дня приема таблеток необходимо прекратить курение или резко уменьшить его частоту и полностью отказаться от курения не позднее 8 - 10-го дня от начала лечения.
Если влечение к курению в течение 8 - 10 дней не уменьшается, прием таблеток прекращают и предпринимают новую попытку лечения через 2 - 3 мес.
Таблетки противопоказаны при атеросклерозе, выраженном повышении артериального давления, кровотечениях.
В первые дни приема таблеток возможны тошнота, головная боль повышение артериального давления. Обычно эти явления проходят при уменьшении дозы. При необходимости прекращают прием таблеток.
Имеются указания, что применение анабазина (в виде таблеток внутрь или сублингвально) может вызывать токсикодермию.
Пленки с анабазина гидрохлоридом (Membranulae cum Anabasino hydrochloridi). Полимерные пластинки овальной формы белого (или с желтоватым оттенкам) цвета, размерами 9 Х 4, 5 Х 0, 5 мм, содержащие по 0, 0015 г (1, 5 мг) анабазина гидрохлорида. Они также предназначены для отвыкания от курения.
Пленку наклеивают на десну загубной части или слизистую оболочку защечной области ежедневно в первые 3 - 5 дней по 4 - 8 раз.
С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения.
В первые дни применения пленки с анабазина гидрохлоридом возможны неприятные вкусовые ощущения, тошнота, легкая головная боль, головокружение, небольшое повышение артериального давления. В этих случаях следует прекратить применение препарата.
Гамибазин (Gamibasinum). Жевательная резинка (на основе специальной жевательной массы), содержащая 0, 003 г анабазина гидрохлорида.
Резинка прямоугольной или квадратной формы (22 Х 22 Х 8 мм, или 32 Х 22 Х 5 мм, или 70 Х 19 Х 1 мм) светло-серого или светло-желтого цвета с запахом пищевых ароматических веществ(с добавлением сахара, патоки, лимонной кислоты, ароматизатора и др.).
Является одной из лекарственных форм анабазина для отвыкания от курения. Применяют путем длительного жевания ежедневно вначале по 1 резинке (0, 003 г) 4 раза в день в течение 4 - 5 дней. При положительном эффекте лечение продолжают по следующей схеме: с 5 - 6-го по 8-й день - по 1 резинке 3 раза в день; с 9-го по 12-й день - по 1 резинке 2 раза в день; в дальнейшем до 20-го дня - по 1 резинке 1 - 2 раза в день. В последующем возможно проведение повторных курсов.