В современном мире существует огромное количество лекарственных средств. Кроме того, что каждое из них обладает конкретными физическими и химическими свойствами, они еще являются участниками определенных реакций в организме. Так, например, при одновременном употреблении двух и более препаратов они могут вступить во взаимодействие друг с другом. Это может привести как к взаимному усилению действия одного или обоих средств (синергизму), так и к их ослаблению (антагонизму).
Ниже будет подробно рассмотрен второй тип взаимодействия. Итак, антагонизм в фармакологии. Что это?
Определение антагонизма в фармакологии произошло от греческого: anti - против, agon - борьба.
Это тип при котором происходит ослабление или исчезновение лечебного эффекта одного или каждого из них. При этом вещества делятся на две группы.
Говорить об антагонизме можно только в случае точных дозировок и конкретных фармакологических эффектов препаратов. Например, при их ином количественном соотношении может произойти ослабление или полное отсутствие действия одного или каждого, а может, наоборот, произойти их усиление (синергизм).
Точную оценку степени антагонизма можно дать только с помощью построения графиков. Такой метод наглядно демонстрирует зависимость отношений между веществами от их концентрации в организме.
В зависимости от механизма, существует несколько видов антагонизма в фармакологии:
Физический антагонизм в фармакологии - взаимодействие лекарств между собой обусловлено их физическими свойствами. Например, активированный уголь - абсорбент. При отравлении какими-либо химическими веществами употребление угля нейтрализует их действие и выводит токсины из кишечника.
Химический антагонизм в фармакологии - взаимодействие препаратов обусловлено тем, что они вступают в химические реакции друг с другом. Данный тип нашел большое применение в области лечения отравлений различными веществами.
Например, при отравлении цианидами и введении «Тиосульфата натрия» происходит процесс сульфирования первых. В итоге они превращаются в менее опасные для организма роданиды.
Второй пример: при отравлении тяжелыми металлами (мышьяк, ртуть, кадмий и другие) применяются «Цистеин» или «Унитиол», которые нейтрализуют их.
Перечисленные выше виды антагонизма объединяет то, что в их основе лежат процессы, которые могут протекать как внутри организма, так и в окружающей среде.
Функциональный антагонизм в фармакологии отличается от двух предыдущих тем, что он возможен только в теле человека.
Делится данный вид на два подвида:
В первом случае лекарственные средства оказывают воздействие на разные элементы клетки, но при этом один устраняет действие другого.
Например: курареподобные препараты («Тубокурарин», «Дитилин») воздействуют на скелетные мышцы через холинорецепторы, при этом они устраняют судороги, которые являются побочным действием стрихнина на нейроны спинного мозга.
Данный вид требует более детального изучения, так как включает в себя множество различных вариантов.
В этом случае препараты действуют на одинаковые клетки, тем самым подавляя друг друга. Прямой функциональный антагонизм делится на несколько подвидов:
Оба вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, при этом выступая друг для друга соперниками. Чем больше молекул одного вещества свяжется с клетками организма, тем меньше рецепторов смогут занять молекулы другого.
Очень много лекарственных препаратов вступают именно в конкурентный прямой антагонизм. Например, «Димедрол» и «Гистамин» взаимодействуют с одними Н-гистаминовыми рецепторами, при этом они являются конкурентами друг для друга. Аналогично обстоит ситуация с парами веществ:
В перечисленных примерах одно из веществ является метаболитом. Однако конкурентный антагонизм возможен и в тех случаях, когда ни одно из соединений таковым не будет. Например:
В основе механизмов действия многих препаратов лежит и антагонистическое отношение с другими веществами. Так сульфаниламиды, конкурируя с ПАБК, оказывают на организм противомикробный эффект.
Блокировка рецепторов холина «Атропином», «Дитилином» и некоторыми другими лекарствами объясняется тем, что они конкурируют с ацетилхолином в синапсах.
Множество лекарств классифицируется именно на основе их принадлежности к антагонистам.
При неравновесном антагонизме два препарата (агонист и антагонист) тоже взаимодействуют с одинаковыми биорецепторами, но взаимодействие одного из веществ практически необратимо, так как после этого активность рецепторов значительно снижается.
Второму веществу не удается успешно взаимодействовать с ними, в каком бы количестве он ни пытался оказать эффект. В этом заключается данный вид антагонизма в фармакологии.
Пример, который является самым ярким в данном случае: дибенамин (в роли антагониста) и норадреналин или гистамин (в роли агонистов). В присутствии первого вторые не в состоянии оказать свой максимальный эффект даже при очень высоких дозировках.
Неконкурентный антагонизм заключается в том, что один из препаратов взаимодействует с рецептором вне его активного центра. В результате этого снижается эффективность взаимодействия с этими рецепторами второго препарата.
Примером такого отношения веществ является действие гистамина и бета-адреномиметиков на гладкую мускулатуру бронхов. Гистамин возбуждает H1 рецепторы клеток, тем самым вызывая сужение бронхов. Бета-адреномиметики («Сальбутамол», «Допамин») действуют на бета-адренорецепторы и вызывают расширение бронхов.
При независимом антагонизме лекарственные вещества действуют на разные рецепторы клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Например, спазм гладких мышц, вызываемый карбахолином в результате его воздействия на м-холинорецепторы мышечных волокон, уменьшается адреналином, расслабляющим гладкие мышцы через адренорецепторы.
Чрезвычайно важно знать что это такое антагонизм. В фармакологии существует множество видов антагонистических отношений между лекарствами. Это обязательно нужно учитывать врачам при одновременном назначении пациенту нескольких препаратов и провизору (или фармацевту) при их отпуске из аптеки. Это поможет избежать непредвиденных последствий. Поэтому в инструкции по применению любого лекарства всегда имеется отдельный пункт о взаимодействии с другими веществами.
Животных, растений, а также микроорганизмов есть что-то общее - это желание выжить. Поэтому многие виды взаимодействий между живыми организмами носят антагонистический характер. Узнайте, что это значит, и какие типы антагонизма существуют.
Есть ли у вас раздражающий младший брат, который антагонизирует вас? Если нет, то просто представьте аналогичную ситуацию. Что делает ваш брат или сестра, чтобы раздражать вас? Он/она, вероятно, делает вашу жизнь более трудной. Это не слишком далеко от концепции антагонизма, поскольку она связана с естественным отбором и .
Поскольку организмы сами по себе являются концентрированными источниками энергии и питательных веществ, они могут стать объектами антагонистических взаимоотношений. Хотя антагонизм обычно рассматривается как ассоциация между различными видами, он может также возникать между членами одного и того же вида через конкуренцию и каннибализм.
Существуют различные типы антагонизма. Давайте рассмотрим некоторые из них:
Отличным примером хищничества является стая волков, преследующая оленя. Олень - это просто один большой источник питания. Волки едят оленей и получают питательные вещества, которые поддерживают их жизнь. Если олень скроется от волков, он, возможно, сможет размножаться и передать свои следующему поколению. В случае, когда волки настигают оленя, они получают пищу и шанс передать свои гены вместо него.
Конкуренция - это отрицательная взаимосвязь между организмами, которым нужны одни и те же . Например, растения (даже одного вида), произрастающие на небольшой территории, могут конкурировать за солнечный свет или минеральные вещества в почве. Одни растения смогут искоренить другие, чтобы выжить и размножиться, в то время как другие вымрут.
Еще один тип антагонизма - это каннибализм, когда одно животное ест другое животное своего вида. Для некоторых видов, каннибализм чрезвычайно редкая практика, которая используется в экстремальных ситуациях выживания, например, мать-мышь ест своих детенышей, чтобы спастись от голодной смерти.
Антагонистические взаимодействия могут также включать защитные стратегии с использованием химических и физических сдерживающих факторов. Многие виды растений способны выделять химические вещества в почву, чтобы препятствовать росту других растений или защитится от насекомых и пасущихся животных.
Растения и животные развивают физические адаптации, такие как твердая оболочка (кожа) и шипы, чтобы препятствовать атакам травоядных и . Кроме того, некоторые виды обладают приспособлениями, которые обеспечивают им сходство с другими. Такие адаптации могут использоваться как для атаки, так и для защиты.
Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.
Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.
Если вещество действует как агонист на один подтип рецепторов и как антагонист — на другой, оно обозначается как агонист-антагонист.
Выделяют и так называемые неспецифические рецепторы, связываясь с которыми вещества не вызывают возникновения эффекта (белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани); их еще называют местами неспецифического связывания веществ.
Взаимодействие "вещество-рецептор" осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из наиболее прочных видов связи — ковалентная связь. Она известна для небольшого количества препаратов (некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является более распространенная ионная связь, типичная для ганглиоблокаторов и ацетилхолина. Важную роль играют вандерваальсовы силы (основа гидрофобных взаимодействий) и водородные связи.
В зависимости от прочности связи "вещество-рецептор" различают обратимое действие, характерное для большинства веществ, и необратимое действие (в случае ковалентной связи).
Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным. Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору.
Другой важной мишенью лекарственных веществ являются ионные каналы. Особый интерес представляет поиск блокаторов и активаторов Са 2+ -каналов с преимущественным влиянием на сердце и сосуды. В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирующие функцию К + -каналов.
Важной мишенью многих лекарственных веществ являются ферменты. Например, механизм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием циклооксигеназы и снижением биосинтеза простогландинов. Антибластомный препарат метотрексат блокирует дигидрофолатредуктазу, препятствуя образованию тетрагидрофолата, необходимого для синтеза пуринового нуклеотида-тимидилата. Ацикловир ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.
Еще одна возможная мишень лекарственных средств — транспортные системы для полярных молекул, ионов и мелких гидрофильных молекул. Одно из последних достижений в этом направлении — создание ингибиторов пропионового насоса в слизистой оболочке желудка (омепразол).
Важной мишенью многих лекарственных веществ считаются гены. Исследования в области генной фармакологии получают все более широкое распространение.
Обилие лекарственных веществ, выпускаемых в настоящее время в различных странах, отнюдь не означает, что каждый препарат обладает индивидуальным механизмом действия. Многие лекарственные вещества (преимущественно сходной химической структуры) обладают сходным механизмом действия. Это позволяет выделить...Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4 - 6 до 10 лекарственных средств. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения сопутствующей патологии и осложнений основного заболевания. Комбинируемые лекарственные средства могут взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.
Синергизм
Синергизм (греч. synergos - действующий вместе) - усиление действия одного лекарственного средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.
Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio - добавление) - действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки, органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при хронической боли).
Потенцированный синергизм, или супераддиция - действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:
· изменение всасывания - адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид, антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды, вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды, транквилизаторы, противогистаминные средства);
· вытеснение лекарств из связи с белками крови - противовоспалительные средства бутадион и индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;
· повышение проницаемости мембран - инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток;
· ингибирование метаболизма - антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окисления спирта этилового - уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;
· воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторы-синергисты - потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонными средствами.
Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает аритмию.
Антагонизм
Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.
1. Физический антагонизм - уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:
· адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;
· ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклином, левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;
· средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;
· сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в мышцы.
2. Химический антагонизм - химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат, натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты, используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды - в безопасные роданиды:
3. Физиологический (функциональный) антагонизм - взаимодействие лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический антагонизм разделяют на непрямой и прямой:
· непрямой антагонизм - результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы);
· прямой антагонизм - результат действия на одни и те же клетки: не конкурентный антагонизм возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, конкурентный антагонизм - между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.
Примеры неконкурентного антагонизма - сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н 1 -рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; антагонизм между блокаторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.
Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор атропин; a-адреномиметик норадреналин и a-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н 2 -рецепторов ранитидин.
Синерго-антагонизм
Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин и гиосциамин - синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.