Согласно данным клинического исследования, опубликованного в «Journal of the American Medical Association», препараты, которые не являются ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО), являются более эффективным средством для лечения пациентов с ревматоидным артритом, которые не реагируют на анти-ФНО препараты.

Анти-ФНО препараты используются во всем мире для лечения ревматоидного артрита. Они дезактивируют ФНО — молекулы, вырабатываемые иммунной системы и вызывающие воспаление. Однако около трети пациентов не реагируют на этот вид терапии.

В исследовании приняли участие 300 пациентов с ревматоидным артритом, которые имели недостаточную реакцию на анти-ФНО препараты.

Все участники были разделены на две группы. В первой группе пациенты в течение 52 недель принимали такие анти-ФНО препараты, как адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб и инфликсимаб. Во второй группе пациенты принимали такие не-ФНО препараты, как тоцилизумаб, ритуксимаб и абатасепт.

Результаты исследования показали, что у 54% пациентов, принимавших анти-ФНО препараты, и у 69% участников, которые принимали не-ФНО препараты, наблюдалась умеренная реакция на лечение.

Кроме того, у большего количества пациентов, принимавших не-ФНО препараты, был зафиксирован низкий уровень активности заболевания на 24 и 52 неделе исследования.

Исследователи пришли к выводу, что пациенты с ревматоидным артритом, которые не отреагировали на анти-ФНО препараты, могут получить выгоду от не-ФНО препаратов.

• Компания MedTorque выпустила новую трещетку TRI-GEAR для спинальной хирургии
• Периферические нервы можно восстановить с помощью белка
• Новый тип заболевания может серьезно ограничить подвижность спины
• Пробиотики помогают восстановиться после травмы спинного мозга
• Как традиционные стержни влияют на риск осложнений у пациентов с ранним началом сколиоза?

заведующий медицинским центром доктора Зинчука

врач-невропатолог

• Артроз и периартроз
• Видео
• Грыжа позвоночника
• Дорсопатия
• Другие заболевания
• Заболевания спинного мозга
• Заболевания суставов
• Кифоз
• Миозит
• Невралгия
• Опухоли позвоночника
• Остеоартроз
• Остеопороз
• Остеохондроз
• Протрузия
• Радикулит
• Синдромы
• Сколиоз
• Спондилез
• Спондилолистез
• Товары для позвоночника
• Травмы позвоночника
• Упражнения для спины
• Это интересно

17 июня 2018
• Что можно сделать — уже несколько месяцев не могу ходить с прямой спиной
• Не помогло лечение боли в спине — что можно сделать?
• Какое лечение и какие анализы нужны в моем случае?
• После закрытого перелома голеностопа появилось онемение
• В 22 года боли из-за остеохондроза — есть ли шанс вылечиться?

Каталог клиник по лечению позвоночника

Список препаратов и лекарственных средств

2013 — 2018 Vashaspina.ru | Карта сайта | Лечение в Израиле | Обратная связь | О сайте | Пользовательское соглашение | Политика конфиденциальности
Информация на сайте предоставлена исключительно в популярно-ознакомительных целях, не претендует на справочную и медицинскую точность, не является руководством к действию. Не занимайтесь самолечением. Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом.
Использование материалов с сайта разрешается только при наличии гиперссылки на сайт VashaSpina.ru.

Препараты для лечения полиартрита: обзор лекарств

Полиартрит – это разновидность артрита, при котором поражается не один, а сразу несколько суставов. При таком состоянии постановка диагноза крайне затруднительна, не менее проблематично и лечение уже диагностированного заболевания.

Это обусловлено тем, что симптоматика типичная для полиартрита, присуща и многим другим суставным болезням. Поэтому нередко врачи заблуждаются при диагностировании.

Симптомы, характерные для полиартрита

Для артритов любого происхождения характерно большое количество общих симптомов. Основными являются:

• Болевые ощущения в сочленениях.
• Деформация суставов.
• Нарушение их подвижности.
• Скачки температуры.
• Припухлости в месте поражения.
• Изменение цвета околосуставных кожных покровов.

Боль при артритах может быть разной интенсивности и характера. Она может то практически исчезать, то вдруг становиться невыносимой. Самые сильные болевые ощущения пациенты испытывают обычно в ночное время и в утренние часы.

Ограничение подвижности в суставах может являться следствием мучительных болей (больной лишний раз боится пошевелить конечностью или пальцами) или дегенерационными изменениями в суставных тканях.

При незначительных поражениях хрящей пациент остается трудоспособным, подвижность ограничивается лишь слегка. При тяжелых формах полиартрита функциональность пораженной конечности может утратиться полностью, а человек становится инвалидом.

Острые воспалительные процессы (реактивный артрит) поддаются лечению. Хронические заболевания (ревматоидный полиартрит) остаются с пациентом до конца жизни.

Причины возникновения полиартрита

Основных причин полиартрита несколько:

1. нарушение обменных процессов в организме;
2. инфекционные заболевания, например, вирусный гепатит, дизентерия, гонорея;
3. различные травмы суставов;
4. присутствие в организме аутоиммунных и аллергических процессов.

Структура синовиальной оболочки включает в себя множество кровеносных сосудов и нервных окончаний, которые и на внутренние, и на наружные раздражители моментально реагируют воспалением.

Если в сустав через кровь проникает инфекция, у больного может развиться тяжелое гнойное воспаление суставов – патология, спровоцированная отходами жизнедеятельности различных микроорганизмов.

Некоторые формы полиартрита возникают в результате отложения в тканях суставов солей, травмирующих суставную оболочку. Кристаллизация солей – это следствие неблагоприятного воздействия окружающей среды, сбоя в иммунной системе организма, генетической предрасположенности. Ярким примером такого заболевания является подагра на ногах, особенно ее тяжелая форма, когда поражается не один сустав, а несколько.

Диагностика и лечение этой болезни затруднены его природой. Подагра может быть спровоцирована несколькими факторами, а ее симптомы могут являться свидетельством развития в организме пациента других, не менее серьезных болезней.

К сожалению, полиартритом страдают люди, вне зависимости от возраста и пола.

Лечение полиартрита

Лечение полиартрита основано на назначении медикаментов симптоматического воздействия. В этом плане идеально подходят нестероидные противовоспалительные препараты. Такое лекарство от полиартрита существует в разных формах (таблетки, растворы для инъекций, линименты, порошки).

Нестероидные противовоспалительные препараты прямым образом воздействуют на очаг воспаления. Такое их действие обусловлено ингибированием простагландинов (вещества, провоцирующие воспаление). Не менее эффективно НПВП снимают и болевой синдром.

Преимущество НПВП состоит в том, что они действуют быстро и мягко. Препараты нестероидной группы вызывают меньшее количество побочных проявлений, нежели другие более сильные, но очень токсичные лекарства, которые тоже назначают при полиартрите.

Вот небольшой список этих медикаментов:

• Роксикам.
• Бруфен.
• Ортофен.
• Флугалин.

Однако и у НПВП имеются значительные побочные эффекты, которые необходимо принимать во внимание при назначении лечения. Препараты нестероидной группы противопоказаны при многочисленных заболеваниях ЖКТ, например, при язве желудка или дуоденальной кишки.

Лечение полиартрита предполагает назначение кортикостероидных препаратов, которые путем подавления иммунной реакции организма снимают воспалительный процесс. Такое действие делает кортикостероиды незаменимыми при лечении артрита аутоиммунной природы, вызванного, например, системной волчанкой. При подтверждении этого диагноза препараты группы кортикостероидов выписывают первыми.

Для предупреждения развития стероид-индуцированного остеопороза врачи рекомендуют своим пациентам принимать бисфосфонаты. Эти препараты являются отличной профилактикой при потере костной массы.

Помимо кортикостероидов и НПВП при полиартрите назначают БПРП (базисные противоревматические препараты). При помощи этих медикаментов возможно смодифицировать течение многих патологий, провоцирующих возникновение полиартрита.

Как правило, БПРП назначают в комплексе с НПВП и кортикостероидами. Это обусловлено тем, что действие БПРП начинает ощущаться лишь спустя два месяца после того, как было начато лечение, хотя терапевтический механизм этих лекарств тоже основан на подавлении иммунной реакции организма, как и в случае с кортикостероидами.

Лечение полиартрита не обходится без лекарства Метотрексат. Этот препарат нашел широкое применение в проведении химиотерапевтических процедур у больных раком. Однако для лечения суставных заболеваний требуется значительно меньшая доза.

К сожалению, Метотрексат имеет серьезный побочный эффект в виде нарушения работы печени, поэтому пациентам необходимо регулярно сдавать кровь на анализ.

Пациентам, страдающим полиартритом, назначают и другие БПРП: Сульфасалазин и Гидроксихлорохин. Оба эти препарата являются противомалярийными средствами, но эффективны и при артритах. Лекарства могут вызвать побочные эффекты со стороны органов зрения, хотя такое явление встречается крайне редко.

Омертвевшие ткани при полиартрите провоцируют развитие разных воспалений. В таких ситуациях доктора назначают своим пациентам анти-ФНО. Это лекарства, которые уничтожают фактор некроза опухоли.

Вот маленький список самых востребованных анти-ФНО:

1. Инфликсимаб.
2. Адалимумаб.
3. Этанерцепт.

Препараты анти-ФНО вводятся подкожно или внутривенно.

Анти-ФНО тоже не совсем безобидны. Лечение ими может спровоцировать озноб, жар, головокружение и головную боль, болезненность в мышцах и суставах, повышенную восприимчивость к инфекциям.

Немедикаментозная терапия

Лечение полиартрита народными средствами допустимо, но оно обязательно должно быть согласовано с ревматологом. Такая предосторожность обусловлена тем, что многие народные рецепты вызывают целый ряд побочных проявлений, которые способны в корне усугубить ситуацию.

Далеко не последнюю роль в лечении множественного заболевания суставов играет физиотерапия. При помощи физиотерапевтических процедур пациента можно избавить от боли, отечности и опухоли. К таким мероприятиям относят:

• Лечение парафином.
• Ультразвуковые волны.
• Озокеритотерапию.
• Криотерапию.
• Магнитотерапию.

Все перечисленные виды физиотерапии, помогают нормализировать обмен веществ, способствуют восстановлению притока крови к больным суставам, тормозят процесс уменьшения костной ткани.

Поскольку полностью победить полиартрит невозможно, его лечение становится непрерывным. Только благодаря постоянной поддерживающей терапии больной может в течение долгого времени сохранять естественную активность, высокое качество жизни и хорошее самочувствие в целом, о чем можно узнать в видео в этой статье.

– это внеклеточный белок, который практически отсутствует в крови здорового человека. Эта субстанция начинает активно вырабатываться при патологии – воспалении, аутоиммунизации, опухолях.

В современной литературе можно встретить его обозначение как ФНО и ФНО-альфа. Последнее название считается устаревшим, но все еще употребляется некоторыми авторами. Помимо альфа-ФНО, есть и другая его форма – бета, которая образуется лимфоцитами, но значительно медленнее первой – на протяжении нескольких суток.

ФНО вырабатывается клетками крови – макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, а также эндотелиальной выстилкой сосудов. При попадании в организм чужеродного белка-антигена (микроорганизм, его токсин, продукты опухолевого роста) уже в течение первых 2-3 часов ФНО достигает максимальной концентрации.

Фактор некроза опухоли не повреждает здоровые клетки, но при этом обладает сильным противоопухолевым действием. Впервые такой эффект этого белка был доказан в опытах на мышах, у которых наблюдали регресс опухолей. В связи с этим белок и получил свое название. Позже исследования показали, что роль ФНО не ограничивается лизисом клеток опухоли, действие его многогранно, он принимает участие не только в реакциях при патологии, но и необходим здоровому организму. Вместе с тем, все функции этого белка и его истинная сущность до сих пор вызывают массу вопросов.

Основная роль ФНО – участие в воспалительных и иммунных реакциях. Эти два процесса тесно связаны между собой, их нельзя разграничить. На всех этапах формирования иммунного ответа и воспаления фактор некроза опухоли выступает в качестве одного из основных регулирующих белков. При опухолях также активно происходят и воспалительные, и иммунные процессы, «управляемые» цитокинами.

Основные биологические эффекты ФНО – это:

• Участие в иммунных реакциях;
• Регуляция воспаления;
• Влияние на процесс кроветворения;
• Цитотоксическое действие;
• Межсистемный эффект.

При попадании в организм микробов, вирусов, чужеродных белков активируется иммунитет. ФНО способствует увеличению числа Т- и В-лимфоцитов, движению нейтрофилов в очаг воспаления, «прилипанию» нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов к внутренней оболочке сосудов в месте воспаления. Повышение сосудистой проницаемости в зоне развития воспалительного ответа – тоже результат действия ФНО.

Действие фактора некроза опухоли (TNF) на клетки организма

Фактор некроза опухолей влияет на гемопоэз. Он тормозит размножение эритроцитов, лимфоцитов и клеток белого ростка кроветворения, но если кроветворение по какой-либо причине подавлено, то ФНО будет его стимулировать. Многие активные белки, цитокины, оказывают защитное действие против радиации. Этим эффектов обладает и ФНО.

Фактор некроза опухоли может быть обнаружен не только в крови, моче, но и ликворе, что указывает на его межсистемный эффект. Этот белок регулирует деятельность нервной и эндокринной систем. Бета-разновидность ФНО оказывает преимущественно местное влияние, а системным проявлениям иммунитета, воспаления и регуляции метаболизма организм обязан именно альфа-форме цитокина.

Одним из важнейших эффектов ФНО признан цитотоксический, то есть разрушение клеток, которое в полной мере проявляет себя при развитии опухолей. ФНО действует на клетки опухоли, вызывая их гибель за счет выделения свободных радикалов, активных форм кислорода и оксида азота. Поскольку единичные клетки рака образуются в любом организме в течение всей жизни, то ФНО необходим и здоровым людям для своевременной и быстрой их нейтрализации.

Пересадка органов и тканей сопровождается помещением в организм чужеродных антигенов, пусть даже орган будет максимально подходящий по набору специфических индивидуальных антигенов. Трансплантация нередко сопровождается активацией местных воспалительных реакций, в основе которых тоже лежит действие ФНО. Любой чужой белок стимулирует иммунный ответ, и трансплантированные ткани – не исключение.

После трансплантации можно обнаружить увеличение содержания цитокина в сыворотке крови, что косвенно может говорить о начале реакции отторжения. Этот факт лежит в основе исследований по применению препаратов – антител к ФНО, способных затормозить отторжение пересаженных тканей.

Негативное влияние высоких концентраций ФНО прослеживается при тяжелом шоке на фоне септических состояний. Особенно выражена продукция этого цитокина при инфицировании бактериями, когда резкое угнетение иммунитета сочетается с сердечной, почечной, печеночной недостаточностью, приводящими к гибели больных.

ФНО способен расщеплять жир и дезактивировать фермент, участвующий в накоплении липидов. Большие концентрации цитокина приводят к истощению (кахексии), поэтому его еще называли кахектином. Эти процессы обусловливают раковую кахексию и истощение у больных с длительными инфекционными заболеваниями.

Кроме описанных свойств, ФНО играет и репаративную функцию. Вслед за повреждением в очаге воспаления и активной иммунной реакции нарастают процессы заживления. ФНО активирует свертывающую систему крови, благодаря чему происходит отграничение зоны воспаления посредством микроциркуляторного русла. Микротромбы препятствуют дальнейшему распространению инфекции. Активация клеток фибробластов и синтеза ими коллагеновых волокон способствует заживлению очага повреждения.

Определение уровня ФНО и его значение

Лабораторное исследование уровня ФНО не относится к часто используемым анализам, но этот показатель очень важен при отдельных видах патологии. Определение ФНО показано при:

1. Частых и длительных инфекционных и воспалительных процессах;
2. Аутоиммунных болезнях;
3. Злокачественных опухолях;
4. Ожоговой болезни;
5. Травмах;
6. Коллагенозах, ревматоидной артрите.

Повышение уровня цитокинов может служить не только диагностическим, но и прогностическим критерием. Так, при сепсисе резкое возрастание ФНО играет фатальную роль, приводя к тяжелому шоку и смерти.

Для исследования у пациента берут венозную кровь, перед анализом не разрешается пить чай или кофе, допустима лишь обычная вода. Не менее чем за 8 часов следует исключить прием любой пищи.

Повышение ФНО в крови наблюдается при:

• Инфекционной патологии;
• Сепсисе;
• Ожогах;
• Аллергических реакциях;
• Аутоиммунных процессах;
• Рассеянном склерозе;
• Менингите и энцефалите бактериальной или вирусной природы;
• ДВС-синдроме;
• Реакции «трансплантат против хозяина»;
• Псориазе;
• Сахарном диабете первого типа;
• Миеломе и других опухолях системы крови;
• Шоке.

Помимо повышения, возможно и снижение уровня ФНО , ведь в норме он должен присутствовать, хоть и в мизерных количествах, для поддержания здоровья и иммунитета. Уменьшение концентрации ФНО характерно для:

1. Иммунодефицитных синдромов;
2. Рака внутренних органов;
3. Применения некоторых лекарств – цитостатики, иммунодепрессанты, гормоны.

ФНО в фармакологии

Многообразие биологических реакций, опосредуемых ФНО, натолкнули на исследования в области клинического применения препаратов фактора некроза опухоли и его ингибиторов. Наиболее перспективными представляются антитела, уменьшающие количество ФНО при тяжелых заболеваниях и предупреждающие смертельно опасные осложнения, а также рекомбинантный синтетический цитокин, назначаемый онкологическим больным.

Активно применяются препараты аналоги человеческого фактора некроза опухоли в онкологии. К примеру, такое лечение наряду со стандартной химиотерапией показывает высокую эффективность в отношении рака молочной железы и некоторых других опухолей.

Ингибиторы ФНО-альфа обладают противовоспалительным действием. При развитии воспаления нет необходимости тут же назначать лекарства этой группы, ведь для выздоровления организм должен сам пройти все стадии воспалительного процесса, сформировать иммунитет и обеспечить заживление.

Раннее подавление естественных механизмов защиты чревато осложнениями, поэтому ингибиторы ФНО показаны только при чрезмерной, неадекватной реакции, когда организм не в состоянии контролировать инфекционный процесс.

Препараты ингибиторы ФНО – ремикейд, энбрел – назначаются при ревматоидном артрите, болезни Крона у взрослых и детей, язвенном колите, спондилоартрите, псориазе. Как правило, эти средства применяются не неэффективности стандартной терапии гормонами, цитостатиками, противоопухолевыми средствами, при ее непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам других групп.

Антитела к ФНО (инфликсимаб, ритуксимаб) подавляют избыточную продукцию ФНО и показаны при сепсисе, особенно, с риском развития шока, при развившемся шоке они снижают летальность. Антитела к цитокинам могут быть назначены в случае длительных инфекционных заболеваний с кахексией.

Тимозин-альфа (тимактид) относят к иммуномодулирующим средствам. Его назначают при заболеваниях с нарушением иммунитета, инфекционной патологии, сепсисе, для нормализации гемопоэза после облучения, при ВИЧ-инфекции, тяжелых послеоперационных инфекционных осложнениях.

Цитокинотерапия – отдельное направление в лечении онкопатологии, которое развивается с конца прошлого века. Препараты цитокинов показывают высокую эффективность, но самостоятельное применение их не оправдано. Наилучший результат возможен только при комплексном подходе и совместном применении цитокинов, химиопрепаратов и облучения.

Лекарства на основе ФНО разрушают опухоль, препятствуют распространению метастазов, предупреждают рецидивы после удаления новообразований. При одновременном применении с цитостатиками, цитокины снижают их токсическое действие и вероятность побочных реакций. Помимо этого, благодаря благоприятному влиянию на иммунитет, цитокины предупреждают возможные инфекционные осложнения на фоне химиотерапии.

Среди препаратов ФНО, обладающих противоопухолевой активностью, применяются рефнот и ингарон, зарегистрированные в России. Это средства с доказанной эффективностью в отношении раковых клеток, но токсичность их на порядок ниже цитокина, образующегося в организме человека.

Рефнот оказывает непосредственное разрушающее действие на раковые клетки, тормозит их деление, вызывает геморрагический некроз опухоли. Жизнеспособность новообразования тесно связана с его кровоснабжением, а рефнот уменьшает образование новых сосудов в опухоли и активирует свертывающую систему.

Важным свойством рефнота является его способность усиливать цитотоксический эффект препаратов на основе интерферона и других противоопухолевых средств. Так, он увеличивает эффективность цитарабина, доксорубицина и других, благодаря чему достигается высокая противоопухолевая активность совместного применения цитокинов и химиотерапевтических препаратов.

Рефнот может быть назначен не только при раке груди, как это указано в официальных рекомендациях по применению, но и при других новообразованиях – раке легкого, меланоме, опухолях женской репродуктивной системы

Побочные эффекты при применении цитокинов малочисленны, обычно это кратковременное повышение температуры, кожный зуд. Препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, беременным женщинам и кормящим мамам.

Цитокинотерапия назначается исключительно специалистом, о самолечении в данном случае не может быть и речи, а препараты можно приобрести только по рецепту врача. Для каждого пациента разрабатывается индивидуальная схема лечения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами.

Видео: лекция о применении фактора некроза опухоли

Видео: ФНО в лечении меланомы, лекция

Автор выборочно отвечает на адекватные вопросы читателей в рамках своей компетенции и только в пределах ресурса ОнкоЛиб.ру. Очные консультации и помощь в организации лечения в данный момент не оказываются.

Особое значение в патогенезе РА имеет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), который является наиболее изученным противовоспалительным цитокином и рассматривается как ключевой медиатор системного воспаления и иммуновоспалительного процесса при многих ревматических заболеваниях. Этот цитокин принимает активное участие не только в развитии воспаления, но и лихорадки, кахексии, синтезе белков острой фазы, регуляции каскада цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15) и молекул адгезии.

Признание важной роли ФНО-а в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении иммунноактивных препаратов.

Из ингибиторов ФНО-а наибольшее распространение получили этанерсепт и инфликсимаб. Этанерсепт (Эмбрел) является синтетическим протеином, состоящим из экстрацеллюлярной части связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении его в организм (препа­рат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю или по 50 мг 1 раз в неделю) он связывается со свободным ФНО-а и лимфотоксином-а, блокируя активацию рецепторов ФНО-а. Что касается инфликсимаба (Ремикейд), то он представляет собой IgGl химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. Эти антитела, полученные генно-инженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-а и этим самым инактивируют его провоспалительную активность. Для повышения эффективности терапии инфликсимабом и нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку лечение этим ГИБП при РА проводят в комбинации с МТ или Леф.

В настоящее время в клинической практике применяется целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина - адали-мумаб, содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела к ФНО, а также цертолизумаб пегол (Fab-фрагменты гуманизированного антитела к ФНО, соединенных с полиэтиленгликолем (ПЭГ)), голимумаб (полностью гуманизированные моноклональные антитела к ФНО) и другие.

ФНО-а синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспа-лительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-у, и провоспалительных хемоки-нов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. ФНО-а индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток.

Иммунотерапевтические средства в настоящее время представлены четырьмя группами препаратов. Иммунодепрессанты. Анти-ФНО препараты. Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) . ИФН

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Выбор протокола иммунодепрессии (доза, комбинация препаратов, продолжительность терапии) зависит от заболевания, вида трансплантации и степени гистосовместимости донора и реципиента.

Показания к применению иммунодепрессантов: . лечение аутоиммунных заболеваний. профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга. профилактика и лечение отторжения трансплантатов.

ГК обладают системной противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью.

Механизм воздействия и изменения в иммунной системе.. После пассивной диффузии через цитоплазматическую мембрану они связываются с внутриклеточным рецептором. При транслокации образовавшегося комплекса в ядре клетки он взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК (GREs , от. англ. glucocorticoid responsive elements ) и факторами транскрипции генов... Например, ГК активируют ген I каппа B альфа фактора, который негативно регулирует NF- k B (от англ. nuclear factor k B — ядерный фактор k В). NF- k B — фактор транскрипции генов гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM-CSF — от англ. ), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8. Таким образом, стероид-индуцированное подавление NF- k B вызывает снижение секреции указанных цитокинов... Кроме того, ГК ингибируют экспрессию генов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО и продуктов секреции нейтрофилов: коллагеназ, эластаз и активатора плазминогена.. ГК уменьшают количество всех циркулирующих лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Однако вследствие снижения адгезии к клеткам эндотелия нейтрофилы теряют способность покидать кровоток и проникать в инфицированные и повреждённые участки. Бактерицидная активность нейтрофилов и моноцитов также подавлена.. Иммунодепрессивный эффект зависит от дозы ГК. При низких или средних дозах (<2 мг/кг/сут эквивалентной дозы преднизона для детей и <40 мг/сут для взрослых) наблюдают кожную анергию. Умеренно снижается количество циркулирующих Т-лимфоцитов, причём CD4 + -клеток в большей степени, чем CD8+-клеток. Дозы преднизона >2 мг/кг/сут для детей и >40 мг/сут для взрослых подавляют активацию лимфоцитов и продукцию АТ.

Риск инфекционных осложнений глюкокортикоидной терапии достоверно увеличен при дозе преднизона >10 мг/сут. Относительный риск оппортунистических инфекций (пневмоцистная пневмония) значительно выше, чем типичных вирусных (герпесвирусы), бактериальных (Staphylococcus aureus и др.) и грибковых (Candida ) инфекций. Протозойные инфекции и гельминтозы нетипичны, за исключением эндемичных возбудителей (например, Plasmodium falciparum ).

Некоторые свойства часто применяемых ГК.. Бетаметазон: период полувыведения 5,6 ч, относительная глюкокортикоидная активность 25, относительная минералокортикоидная активность 0 .. Дексаметазон: период полувыведения 3,3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 30, относительная минералокортикоидная активность 0 .. Гидрокортизон: период полувыведения 1-2 ч, относительная глюкокортикоидная активность 1, относительная минералокортикоидная активность 2 .. Метилпреднизолон: период полувыведения 2-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0 .. Преднизолон: период полувыведения 2,6-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 4, относительная минералокортикоидная активность 1 .. Преднизон: период полувыведения 1,7-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 3,5, относительная минералокортикоидная активность 1 .. Триамцинолон: период полувыведения 2-3 ч, относительная глюкокортикоидная активность 5, относительная минералокортикоидная активность 0

Метотрексат ингибирует дигидрофолат редуктазу, тормозя синтез тимидина и некоторых аминокислот, и замедляет клеточное деление. В дозе >20 мг/кг, используемой для терапии онкологических заболеваний, препарат подавляет первичный и вторичный клеточный и гуморальный иммунный ответ и может вызывать депрессию костного мозга, геморрагии и сепсис. При базисной терапии ревматоидного артрита и других ревмтоидных заболеваний (1/5-1/10 от иммунодепрессивной дозы — 7,5-15 мг/нед однократно внутрь, в/м, в/в) метотрексат оказывает противовоспалительный эффект, ингибируя экспрессию молекул адгезии и цитокинов. В дозе 10-25 мг/нед однократно метотрексат применяют для лечения псориаза.

Микофенолат мофетила — новый эффективный иммунодепрессант для профилактики отторжения почечных трансплантатов. Препарат находится в фазе клинических испытаний при лечении ревматоидного артрита и СКВ.

После приёма внутрь микофенолат мофетила подвергается гидролизу с образованием активного компонента — микофеноловой кислоты, экскретируемой преимущественно с мочой. Период полувыведения составляет 6 ч.

Микофеноловая кислота обратимо ингибирует фермент инозин монофосфат дегидрогеназу, тем самым подавляя de novo биосинтез пуринов. Лимфоциты существенно зависят от синтеза пуринов de novo и в меньшей степени от гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераз-опосредованного пути биосинтеза пуринов. Поэтому препарат действует преимущественно на лимфоциты, в которых значительно снижается концентрация гуаниновых нуклеотидов, что ограничивает синтез ДНК и РНК и подавляет пролиферацию.

Микофеноловая кислота подавляет: .. продукцию АТ.. цитотоксические Т-лимфоциты.. активность NK-клеток.. продукцию цитокинов ИЛ-1 a , ИЛ-1 b , ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН- g , ИФН- a , ФНО- b , GM-CSF .. экспрессию селектинов лимфоцитами и моноцитами.. рекрутирование нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

Дозирование: по 1 г 2 р/сут внутрь.

Побочные эффекты: лихорадка, головная боль, инфекции, артериальная гипертензия, кожная сыпь, бессонница, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, дислипидемия, гипергликемия, электролитные нарушения.

Лефлуномид — производное изоксазола с антипролиферативным эффектом.

Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Лефлуномид также одобрен для терапии ревматоидного артрита в виде монотерапии или комбинации с метотрексатом.

Механизм действия.. Активный метаболит лефлуномида — А77 1726 — имеет период полувыведения более 2 нед и экскретируется с мочой и калом.. Антипролиферативное действие А77 1726 в лимфоцитах реализуется по двум механизмам: ... в низких концентрациях препарат ингибирует de novo биосинтез пиримидинов в фазе G 1 клеточного цикла... в высоких концентрациях А77 1726 подавляет ИЛ-2-индуцированное фосфорилирование Jak1 и Jak3 киназ и b -цепи рецептора к ИЛ-2 .. Лефлуномид также ингибирует гуморальный ответ, т.к. подавляет пролиферацию B-лимфоцитов в S-фазе клеточного цикла, а также адгезию мононуклеаров периферической крови и синовиальной жидкости.

Дозирование: в 1-3-й дни 100 мг внутрь в один приём, затем 10-20 мг внутрь в один приём.

Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, инфекции дыхательной и мочевыделительной систем, артериальная гипертензия, головная боль, облысение, кожная сыпь, гипокалиемия, СД, дислипидемия, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Циклоспорин — циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков, продуцируется грибом Tolypocladium inflatum .

Препарат применяют при трансплантации органов и аутоиммунных заболеваниях.

Механизм действия.. Циклоспорин связывается с цитоплазматическим рецептором белком циклофиллином. Образовавшийся комплекс ингибирует кальций-зависимую фосфатазу кальцинейрин, ответственную за активацию фактора транскрипции NF-AT (от англ. nuclear factor of activated T cells — ядерный фактор активированных Т-клеток). Эта молекула необходима для транскрипции генов ряда цитокинов (GM-CSF, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-13, ФНО, ФНО g ) и мембранной молекулы CD40L (CD40 лиганд) .. Кроме того, циклоспорин ингибирует активацию TCR-зависимого (TCR — рецептор T-лимфоцитов, от англ. T cell receptor ) сигнального пути в Т-лимфоцитах и Аг-представляющую функцию моноцитов/макрофагов. Таким образом, препарат преимущественно подавляет клеточный иммунитет; при этом его действие не связано с существенной лимфопенией или лейкопенией.

Дозирование: поддерживают терапевтическую концентрацию в сыворотке 100-300 мкг/л,; показан динамический контроль сывороточного уровня циклоспорина.

Побочные эффекты: нефротоксичность, артериальная гипертензия, электролитные нарушения, гепатотоксичность, гирсутизм, акне, вирусные, бактериальные пневмонии, грибковый сепсис.

Сиролимус — макролид грибкового происхождения, образует комплекс с FK-связывающими белками из семейства циклофиллинов, отличных от циклоспорин-связывающих циклофиллинов. Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантатов. Сиролимус не ингибирует кальцинейрин. Механизм действия.. Сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 ), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (от англ. mTOR — mammalian target of rapamycin ), выполняющего основную роль в клеточном цикле.. Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и, в конечном итоге, к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунных сил. Дозирование: начальная доза 6 мг, затем 2 мг внутрь 1 р/сут или под контролем концентрации в сыворотке крови (терапевтическая концентрация 4-12 нг/мл в комбинации с циклоспорином первые 2-3 мес, после отмены циклоспорина —12 -20 нг/мл).

АНТИ-ФНО ПРЕПАРАТЫ

Фактор некроза опухоли a (ФНО a ) — провоспалительный цитокин, играющий важную роль в патогенезе ревматических и воспалительных заболеваний. Новые данные о значении ФНО a в патофизиологии ревматоидного артрита и болезни Крона привели к развитию нового класса анти-ФНО a препаратов.

Инфликсимаб (гуманизированное моноклональное АТ против ФНО a ) — одобрен для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона в активной фазе. Дозирование: 5 мг/кг в течение 2 ч в/в. Побочные эффекты: вирусные инфекции, бронхит, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящей системы, рвота, диарея, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия. Противопоказания: сепсис, манифестная инфекция, абсцесс, беременность, возраст моложе 17 лет.

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

Иммуноглобулины для внутривенного введения (ИГВВ) — стандарт терапии гуморальных и комбинированных иммунодефицитов, а также ряда аутоиммунных заболеваний.

Метод изготовления. Все ИГВВ готовят методом холодной преципитации этанолом. Сыворотки нескольких тысяч доноров после скрининга на инфекционные патогены смешивают для производства препарата одной серии. ИГВВ содержат АТ против наиболее распространённых нативных вирусных и бактериальных Аг, а также Аг вакцин. Для уменьшения риска передачи патогенов применяют пастеризацию или обработку детергентами. Конечный продукт содержит обычно более 99% IgG в пересчёте на белок. До 10% молекул IgG образуют полимерные комплексы. Период полураспада в сыворотке крови колеблется от 15 до 30 дней. Содержание IgA и компонентов комплемента варьирует в зависмости от производителя.

Механизмы действия ИГВВ: .. блокада и модуляция экспрессии Fc g -рецепторов.. подавление пролиферативного ответа лимфоцитов.. модуляция продукции и секреции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-1ra [антагонист рецептора к ИЛ-1], ФНО a , TGF- b 1 [от англ. transformating growth factor b — трансформирующий фактор роста b ], ИЛ-2, ИЛ-10) .. ингибирование повреждающих эффектов комплемента.. подавление пролиферации клеток эндотелия.. стимуляция катаболизма аутоантител класса IgG .. подавление Fas-опосредованного апоптоза (Fas — один из гликопротеинов клеточной мембране) .. регуляция идиотип-антиидиотипических взаимодействиий.

Показания к назначению.. Показания, утверждённые FDA: ... Сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия... Гипер-IgM синдром... Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорождённых... Дефицит подклассов IgG ... Синдром дефицита АТ... Тяжёлый комбинированный иммунодефицит... Общий вариабельный иммунодефицит... Синдром ДиДжорджи... Синдром Вискотта-Олдрича... Атаксия-телеангиэктазия... Синдром Чедиака-Хигаси... Сцепленный с Х-хромосомой лимфопролиферативный синдром... Гипер-IgE синдром... Хронический лимфолейкоз с гипогаммаглобулинемией... Иммунопрофилактика (varicella ) ... Болезнь Кавасаки... Рецидивирующие инфекции при трансплантации костного мозга... Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура... ВИЧ-инфекция у детей.. Показания, основанные на результатах контролируемых клинических исследований: ... Профилактика РСВ- и ЦМВ-инфекций... Синдром Гийена-Барре... Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия.

Состояния, при которых эффективность ИГВВ изучается: .. аутоиммунная нейтропения.. аутоиммунная гемолитическая анемия.. бронхиальная астма.. атопический дерматит.. хроническая крапивница.. волчаночный нефрит.. гранулематоз Вегенера.. аутоиммунный тиреоидит.. гломерулонефрит.. синдром Лайелла.. вторичные иммунодефициты.

Дозирование. Концентрация сывороточного IgG у пациентов с гипогаммаглобулинемией должна быть выше 500 мг%. Доза ИГВВ, необходимая для достижения и поддержания этого уровня, зависит от исходной концентрации IgG, частоты введения препарата и интенсивности катаболизма иммуноглобулинов у отдельного больного. Для большинства пациентов достаточна доза 300 мг/кг 1 раз в 3 нед или 400 мг/кг 1 раз в 4 нед.

Побочные эффекты.. От 5 до 15% больных испытывают побочные реакции на ИГВВ: покраснение лица, боль в пояснице, тошнота, озноб. Симптомы могут исчезать при уменьшении скорости инфузии. Первую дозу препарата необходимо вводить со скоростью 30 мл/ч у взрослых и 10-15 мл/ч у детей. При хорошей переносимости последующие инфузии начинают при скорости 40 мл/ч и увеличивают скорость на 25% каждые 30 мин.. Из других побочных эффектов возможны ОПН, тромбоз, мигрень, асептичесий менингит, гемолитическая анемия.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный, иммуномодулирующий.

Показания: хронические вирусные гепатиты, различные острые вирусные инфекции, рассеянный склероз, хронический гранулематоз.

Побочные эффекты: лихорадка, потливость, усталость, артралгии, миалгии, аритмии, депрессия, тремор, парестезии, желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос, экзантема, зуд.

Противопоказания: заболевания сердца, болезни ЦНС, почечная недостаточность, печёночная недостаточность, угнетение костного мозга.

Сокращения. NF- k B — ядерный фактор k В (от англ. nuclear factor k B), GM-CSF — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (от англ. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ), ИГВВ — иммуноглобулины для внутривенного введения.

Примечание. FDA — Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (The Food and Drug Administration ).

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это специфический белок группы цитокинов — гормоноподобных веществ, продуцируемых иммунной системой. Он вызывает большой интерес в медицине благодаря своим свойствам — способности вызывать гибель клеток (некроз) внутриопухолевой ткани. Это настоящий прорыв в медицине, позволяющий применять препараты с ФНО для лечения раковых заболеваний.

История открытия

К началу XX столетия в медицинской практике была обнаружена закономерность: у некоторых пациентов происходило уменьшение и/или исчезновение опухолевых образований после перенесения какой-либо инфекции. После чего американский исследователь Уильям Коли начал намеренно вводить онкобольным инфекционное начало (бактерии и их токсины).

Метод не был признан эффективным, так как имел сильное отравляющее действие на организм пациентов. Но так было положено начало целому ряду исследований, приведших к обнаружению белка, получившего название фактор некроза опухолей.Обнаруженное вещество вызывало стремительную гибель злокачественных клеток, имплантированных под кожу подопытным мышам. Чуть позже был выделен чистый ФНО, что позволило использовать его для исследовательских целей.

Это открытие способствовало настоящему прорыву в терапии раковых заболеваний. Раньше с помощью белков-цитокинов удавалось успешно лечить лишь некоторые онкологические образования — меланому кожи, рак почки. Но значительно продвинуться в этом направлении позволило изучение свойств, которыми обладает фактор некроза опухоли. Препараты на его основе включены в процедуру химиотерапии.

Механизм действия

Фактор некроза опухолей действует на определенную клетку — мишень. Существует несколько механизмов действия:

• Через специальные ФНО-рецепторы происходит запуск многоступенчатого механизма — программируемой гибели Это действие называется цитотоксическим. При этом наблюдают либо полное исчезновение новообразования, либо уменьшение его размеров.
• Через нарушение или полное прекращение клеточного цикла. Раковая клетка становится неспособной к делению и рост опухоли прекращается. Такое действие названо цитостатическим. Обычно опухоль при этом либо перестает расти, либо уменьшается в размерах.
• Путем блокировки процесса образования новых сосудов опухолевой ткани и повреждения уже существующих капилляров. Опухоль, лишенная питания, некротизируется, уменьшается и исчезает.

Есть ситуации, когда раковые клетки могут быть нечувствительными к вводимым препаратам за счет мутаций. Тогда вышеописанных механизмов не возникает.

Использование в медицине

Фактор некроза опухолей применяют в так называемой цитокинотерапии — лечении специфическими белками, вырабатываемыми клетками крови, отвечающими за иммунитет. Процедура возможна на любой стадии и не противопоказана людям с сопутствующими патологиями — сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными. Для снижения токсичности применяют подверженный рекомбинации фактор некроза опухоли.

Лечение цитокинами — новое и прогрессивно развивающееся направление в онкологии. При этом использование ФНО считается самым эффективным. Так как это вещество высокотоксично, его применяют путем так называемой региональной перфузии. Метод заключается в том, что зараженный опухолью орган или часть тела с помощью специального оборудования вычленяют из общего кровотока. Затем искусственно запускают циркуляцию крови с введенным ФНО.

Опасные последствия

В медицинской практике фактор некроза опухолей применяют с осторожностью. Ряд исследований доказывает, что ФНО — ключевой компонент при развитии сепсиса, токсического шока. Присутствие этого белка усиливало патогенность бактериальных и вирусных инфекций, что особенно опасно при наличии ВИЧ у пациента. Доказано, что ФНО участвует в возникновении аутоиммунных заболеваний, (например, ревматоидного артрита) при которых иммунная система ошибочно принимает ткани и клетки своего организма за чужеродные тела и повреждает их.

Для минимизации высокого токсичного действия соблюдают следующие меры:

• используют только локально в месте образования опухоли;
• сочетают с другими препаратами;
• работают с мутантными менее токсичными белками ФНО;
• вводят нейтрализующие антитела.

Эти обстоятельства вынуждают ограниченно применять фактор некроза опухоли. Лечение им должно быть грамотно организовано.

Диагностический показатель

Анализ крови не регистрирует ФНО в здоровом организме. Но его уровень резко возрастает при инфекционных болезнях, когда в кровь поступают токсины возбудителя. Тогда он может содержаться и в моче. Фактор некроза опухоли в суставной жидкости говорит о ревматоидном артрите.

Также повышение этого показателя говорит об аллергических реакциях, онкологических болезнях и является признаком отторжения пересаженных донорских органов. Есть сведения о том, что повышение этого показателя может свидетельствовать о неинфекционных заболеваниях, например, сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

При различных иммунодефицитах (включая СПИД) и тяжело протекающих вирусных заболеваниях, а также травмах и ожогах создаются условия, которые снижают фактор некроза опухоли. Лекарство, обладающее иммуносупрессорным действием, даст аналогичный эффект.

Препараты

Препараты на основе ФНО называют таргетными — способными действовать прицельно на конкретную молекулу раковой клетки, вызывая гибель последней. При этом влияние на другие органы остается минимальным, что снижает токсичность, которой обладает фактор некроза опухоли. Препараты на основе ФНО применяют как самостоятельно (монотерапия), так и сочетая с другими средствами.

Сегодня существует несколько средств на основе ФНО, а именно:

• NGR-TNF — зарубежный препарат, действующее вещество которого производное ФНО. Способен повреждать сосуды опухоли, лишая ее питания.
• "Альнорин" — российская разработка. Высокоэффективен в сочетании с интерферонами.

"Рефнот" — новый российский препарат, содержит и тимозин-альфа 1. Его токсичность крайне низка, но эффективность равна природному ФНО и даже превышает ее за счет иммуностимулирующего действия. Препарат был создан в 1990 г. Он успешно прошел все необходимые клинические испытания и только в 2009 г. был зарегистрирован, что дало официальное разрешение для лечения им злокачественных новообразований.

Самостоятельный прием любых препаратов на основе фактора некроза опухолей категорически запрещен. Лечение онкологических заболеваний — сложноорганизованный процесс, который протекает исключительно под наблюдением специалиста.