Патологическое состояние гормонального баланса в женском организме, при котором происходит избыточное производство мужских половых гормонов – андрогенов имеет название гиперандрогенией. Заболевание связано с нарушениями в работе эндокринной системы. Синдром гиперандрогении отмечают примерно у 5-7 % женщин, около 20 % из них не могут забеременеть или выносить ребенка.
В норме андрогены вырабатываются половыми органами в количестве, которое обеспечивает рост волосяного покрова на лобке и в области подмышек, формирование клитора, своевременное половое созревание и сексуальное влечение. Андрогены несут ответственность за нормальную работу печени и почек.
Активная выработка андрогенов происходит в подростковом возрасте, во время формирования вторичных половых признаков. В зрелом возрасте андрогены необходимы для укрепления костной ткани. Однако, чрезмерная выработка данных гормонов приводит к патологическим изменениям, которые значительно ухудшают качество жизни женщины. К наиболее плачевным результатам относятся и . В этих случаях необходимо лечение, которое будет способствовать нормализации гормонального фона.
Процесс созревания андрогенов происходит в яичниках и надпочечниках. Нормальное количество вырабатываемого гормона и его правильное соотношение с эстрогенами обеспечивает необходимый для полноценного функционирования организма гормональный баланс.
В зависимости от происхождения патологии выделяют несколько ее форм:
У ряда пациенток диагностируются гиперандрогения смешанного генеза. В этом случае в организме одновременно нарушено функционирование яичников и надпочечников. Данная патология вызвана гипоталамическими и нейроэндокринными нарушениями. Сбои в гормональном балансе усугубляются вегетативно-невротическими расстройствами. В ряде случаев диагностируется слабовыраженная гиперандрогения, при которой показатели андрогенов отвечают норме, а не обнаруживает наличие опухолей во внутренних органах.
Смешанная форма препятствует наступлению беременности и делает невозможным успешное вынашивание ребенка.
Учитывая степень превышения допустимого уровня андрогенов, выделяют абсолютную и относительную форму адреногенитального синдрома. В первом случае концентрация мужских гормонов превышает допустимые нормы. Относительная гиперандрогения диагностируется при допустимых показателях мужских гормонов. При этом отмечают повышенную чувствительность органов и желез женщины к их воздействию.
Подводя итог, можно выделить следующие главные причины данного синдрома:
При нарушениях работы яичников, увеличении коры надпочечников, гиперчувствительности клеток кожи к воздействию тестостерона, опухолях половых и щитовидных желез возможно развитие патологии и в детском возрасте.
Врожденная гиперандрогения иногда не позволяет с точностью установить пол родившегося ребенка. У девочки могут отмечаться большие половые губы, увеличенный до размеров пениса клитор. Внешний вид внутренних половых органов соответствует норме.
Одной из разновидностей адреногенитального синдрома является сольтеряющая форма. Заболевание носит наследственный характер и обычно выявляется в первые месяцы жизни ребенка. В результате неудовлетворительной работы надпочечников у девочек появляется рвота, диарея, судороги.
В старшем возрасте гиперандрогения вызывает избыточный рост волос по всему телу, задержку формирования молочных желез и появление первых месячных.
Симптомы могут варьировать от незначительных (избыточный рост волос на теле) до тяжелых (развитие вторичных мужских половых признаков).
Клинические проявления гиперандрогении у женщин в виде акне и оволосения по мужскому типу
Главными проявлениями патологических нарушений являются:
Происходящие сбои в гормональном балансе становятся причиной развития сахарного диабета, появления лишнего веса, нарушений липидного обмена. Женщины становятся очень восприимчивы к различным инфекционным заболеваниям. У них нередко развиваются депрессии, хроническая усталость, повышенная раздражительность и общая слабость.
Одним из наиболее тяжелых последствий гиперандрогении является вирилизация или вирильный синдром. Так называют патологию развития женского организма, при которой он приобретает ярко выраженные мужские признаки. Вирилизация относится к редким отклонениям, ее диагностируют только у одной пациентки из 100, у которых отмечают чрезмерный рост волос на теле.
У женщины формируется мужская фигура с усиленным ростом мышц, полностью прекращаются месячные, значительно увеличивается размеры клитора. Очень часто подобные признаки развиваются у женщин, которые бесконтрольно принимают стероиды для повышения выносливости и физической силы при занятиях спортом.
Диагностика патологического состояния включает внешний и гинекологический осмотр пациентки, анализ ее жалоб на общее самочувствие. Обращают внимание на длительность менструального цикла, локализацию избыточного оволосения, индекс массы тела, внешний вид половых органов.
Какие анализы нужно сдать для определения уровня андрогенов?
Врачи (гинеколог, эндокринолог, генетик) назначают следующие исследования:
УЗИ органов малого таза позволит определить возможное наличие . Проведение анализов необходимо для установки разновидности заболевания.
Материалы для исследований берут в утренние часы, до приема пищи. Поскольку гормональный фон отличается нестабильностью, для точного диагностирования берут три пробы с перерывами не менее получаса. Желательно сдавать анализы во второй половине менструального цикла, ближе к предполагаемому началу месячных.
Лечение гиперандрогении должно быть комплексным и, в первую очередь, направлено на устранение проблем и заболеваний, которые выступают провоцирующими факторами. В перечень таких болезней входят патологии щитовидной железы, синдром поликистозных яичников, адреногенитальный синдром.
Выбор методов лечения зависит от формы патологии и цели, которую преследует терапия (борьба с гирсутизмом, восстановление репродуктивной функции, сохранение беременности при угрозе выкидыша).
Главные лечебные меры включают:
Применяется для снижения количества вырабатываемых мужских гормонов и для блокировки процессов, которые способствуют их чрезмерной активности. Наличие опухолей в половых органах, вызывающее яичниковую гиперандрогению, устраняется при помощи хирургического вмешательства.
Если в ближайшее время женщина не планирует беременность, но страдает от угревой сыпи и чрезмерного количества волос на теле, для избавления от данных симптомов назначают с антиандрогенным действием (например, Диане 35).
Подобные препараты не только устраняют неприятные внешние признаки, но и способствуют нормализации менструального цикла. Для косметического эффекта назначают противовоспалительные мази, которые уменьшают выработку кожного сала.
При наличии противопоказаний к применению контрацептивов для лечения применяют Спиронолактон. Его назначают при тяжелом протекании предменструального синдрома и при поликистозных яичниках. Препарат успешно лечит угревую сыпь и избыточный рост волос.
Аналоговым препаратом является Верошпирон. Его главным действующим веществом также является спиронолактон. Прием Верошпирона крайне нежелателен без согласования с врачом длительности использования и необходимой дозировки.
Если гипреандрогения вызвана отсутствием фермента, превращающего андрогены в глюкокортикоиды, показаны средства, которые нормализуют данный процесс. Большой эффективностью обладает препарат Метипред. Формы его выпуска – таблетки и порошки для инъекций. Средство противопоказано при наличии инфекционных и вирусных заболеваний, туберкулеза, сердечной недостаточности. Длительность курса лечения и дозировку определяет врач.
Препараты применяемые для лечения гиперандрогении
Одним из успешных методов консервативного лечения является низкокалорийная диета. Она необходима для избавления от лишнего веса, который нередко осложняет течение заболевания и приносит женщине дополнительный психологический дискомфорт.
Общее количество калорий, употребляемых ежедневно, не должен превышать 2000. В этом случае, при достаточной физической активности, количество потребляемых калорий будет ниже расходуемых, что и приведет к постепенному снижению веса.
Диета, показанная при гиперандрогении, предусматривает исключение из рациона жирной, соленой и острой пищи, а также алкоголя, соусов и жирных подлив.
Соблюдение принципов правильного питания подкрепляется регулярными занятиями спортом. Полезны бег, аэробика, плавание, активные игры на свежем воздухе.
Борьбу с гирсутизмом проводят, используя различные косметические процедуры: удаление при помощи воска, депиляция, устранение нежелательных волос лазером.
Лечение народными средствами вполне применимо в комплексе медикаментозной терапии, но не является полноценной заменой традиционным способам.
Популярные рецепты:
Среди наиболее распространенных народных средств в борьбе с заболеваниями гинекологической сферы – боровая матка. Ее используют совместно с другими лечебными средствами в виде отвара или настойки.
Для уменьшения количества производимых андрогенов используют мяту. На ее основе готовят настойки и чаи. Для большей эффективности к мяте можно добавить расторопшу. Нормализует женский гормональный баланс регулярный прием зеленого чая.
Как лечить проблему при помощи лечебных трав и сочетать этот метод с другими видами лечения, всегда подскажет лечащий врач. Заниматься самолечением недопустимо!
Избыток производимых андрогенов нередко становится препятствием для желанной беременности.
Как забеременеть при помощи медикаментозной терапии и насколько это реально?
Лечение бесплодия в этом случае направлено на использование препаратов, стимулирующих выход яйцеклетки из яичников. Примером такого лекарственного средства может быть Кломифен.
Одним из наиболее эффективных препаратов, используемых для стимуляции овуляции и нормализации менструального цикла, является Дюфастон. После наступления беременности прием препарата продолжают, чтобы предотвратить выкидыш и нормализовать развитие беременности.
Если стимуляция оказывается неэффективной, врачи советуют прибегнуть к хирургическому лечению. Современная медицина широко применяет метод . Во время проведения этой процедуры производят иссечение яичников, чтобы помочь «выходу» зрелой яйцеклетки. Вероятность забеременеть после лапароскопии тем выше, чем меньше времени проходит со дня операции. Максимальная способность к зачатию отмечается в первые три месяца.
Но и после успешного зачатия наличие гиперандрогении может воспрепятствовать успешному вынашиванию ребенка. Избыток мужских гормонов часто приводит к тому, что плодное яйцо не может удержаться в матке. Вероятность выкидыша сохраняется высокой.
Опасные недели беременности при гиперандрогении – это период до 12-й недели и после 19-й. В первом случае гормоны вырабатываются плацентой, а после 19-й недели они могут продуцироваться самим плодом.
Для сохранения беременности пациентке назначают Дексаметазон (метипред). Он способствует снижению уровня андрогена. Дозировку препарата подбирает исключительно врач!
Многие будущие мамы очень боятся побочных эффектов препарата и опасаются, что он может нанести вред еще не родившемуся малышу. Многолетний опыт применения данного препарата доказывает его безопасность, как для развития будущего ребенка, так и для протекания самих родов.
В большинстве случаев, чтобы избежать риска выкидыша врачи советуют сначала пройти полный курс лечения, а уже затем планировать беременность. Если женщине не удается зачать ребенка, возможно проведение .
Каких-либо специфических мер профилактики гиперандрогении не существует, поскольку данный синдром развивается на гормональном уровне.
К общим профилактическим мерам относят:
Гиперандрогения – это не только проблемы с кожей, волосами и менструальным циклом. Это общее заболевание организма, которое не позволяет женщине вести качественный образ жизни и зачастую лишает ее радостей материнства. Современные методы диагностики и лечения позволяют вовремя выявить патологию и успешно устранять ее проявления.
Для цитирования:
Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром // РМЖ. 2001. №2. С. 93
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
С индром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза или гиперандрогенная дисфункция яичников, называемый ранее синдромом Штейна - Левенталя, в настоящее время, согласно классификации ВОЗ, больше известен в мировой литературе, как синдром поликистозных яичников (СПЯ).
Клиническая картина СПЯ проявляется хроническим ановуляторным состоянием яичников или выраженной гипофункцией желтого тела, что приводит к двустороннему увеличению размеров яичников с утолщением и склерозом белочной оболочки. Эти изменения проявляются нарушением менструальной функции - опсоменореей, аменореей, однако не исключается и развитие метроррагии. Нарушения фолликулогенеза приводят к развитию ановуляторного первичного или вторичного бесплодия.
Одним из основных диагностических критериев СПЯ является гиперандрогенемия - повышение уровня андрогенных стероидов в крови (таких как тестостерон, андростендион), что приводит к развитию гирсутизма и других андрогензависимых дермопатий.
Ожирение или избыточная масса тела часто сопутствуют СПЯ. Определение индекса массы тела (ИМТ) позволяет выявить степень ожирения. Измерение показателей объема талии (ОТ) и бедер (ОБ) и их соотношение указывает на тип ожирения (прогностически неблагоприятным является абдоминальный тип ожирения, при котором ОТ/ОБ > 0,85).
Кроме основных симптомов заболевания, клиническая картина во многом определяется общими обменными нарушениями, такими как дислипидемия, нарушение углеводного обмена, повышенным риском развития гиперпластических и опухолевых процессов со стороны гениталий. Дислипидемия заключается в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и снижении липопротеидов высокой плотности. Эти нарушения ведут к риску раннего развития атеросклеротических изменений сосудов, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.
Нарушения углеводного обмена заключаются в развитии комплекса инсулинорезистентность-гиперинсулинемия, что в последнее время является основным направлением в изучении патогенетических звеньев развития СПЯ.
В 60-х годах патогенез СПЯ связывали с первичным ферментативным дефектом овариальной 19-гидроксилазы и/или 3b-дегидрогеназы, объединяя эти нарушения в понятие первичного поликистоза яичников. Однако в работах последующих лет было показано, что ароматазная активность клеток гранулезы является ФСГ зависимой функцией.
Выявленный при СПЯ повышенный уровень лютенизирующего гормона (ЛГ), отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при нарушенном соотношении ЛГ/ФСГ (2,5-3) предполагал первичное нарушение гонадотропной регуляции стероидогенеза в овариальной ткани с развитием вторичного поликистоза яичников.
До середины 80-х годов считалось (теория S.S.C. Yen) , что пусковым механизмом в патогенезе СПЯ является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе в результате измененной чувствительности надпочечников к АКТГ или чрезмерной стимуляции сетчатой зоны коры надпочечников не АКТГ-подобным фактором или под влиянием b-эндорфинов , нейротрансмиттеров, например, дофамина . При достижении критической массы тела (особенно при превышении ее нормы) увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в печени и жировой ткани . Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотрофов по отношению к люлиберину (ГнРГ). Одновременно под действием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом ГнРГ, повышается амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ . Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повышению продукции андрогенов текальными клетками и их гиперплазии. Относительно низкий уровень ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматазировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фолликулов еще более ингибирует секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг.
Таким образом результатом нарушения центральных и периферических механизмов регуляции стероидогенеза является развитие у больных с СПЯ функциональной овариальной гиперандрогении.
Патогенез СПЯ по S.S.C. Yen представлен на схеме 1:
Схема 1.
В начале 80-х годов ряд авторов предложили новую теорию патогенеза синдрома поликистозных яичников, отличную от теории S.S.C. Yen . Было обнаружено, что СПЯ связан с гиперинсулинемией, и этому синдрому свойственны как нарушение репродуктивной функции, так и метаболических процессов.
На наличие взаимосвязи между гиперинсулинемией и гиперандрогенией указывали еще в 1921 году Achard and Thieris . Они описали гиперандрогению у женщины, страдавшей ожирением и сахарным диабетом 2-го типа и назвали это состояние “диабет бородатых женщин”.
В дальнейшем Д. Барген обнаружил, что у женщин с СПЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия по сравнению с контрольной группой женщин одинакового веса, что предполагало наличие инсулинорезистентности. Выявилась прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов, и было высказано предположение, что причиной гиперандрогении может быть гиперинсулинемия.
В 1988 году G. Reaven впервые высказал предположение о том, что ИР и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) играют основную роль в развитии синдрома метаболических нарушений. Он назвал его “синдромом Х” . В настоящее время наиболее часто употребляют термин “метаболический синдром” или “синдром инсулинорезистентности” .
Гипотезы патогенеза гиперинсулинемии и гиперандрогении
Механизм возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии окончательно не изучен. Теоретически возможны три варианта взаимодействия: гиперандрогения (ГА) вызывает ГИ; ГИ приводит к ГА: имеется какой-то третий фактор, ответственный за оба феномена .
1. Предположение о том, что ГА вызывает ГИ основано на следующих фактах. У женщин, которые принимают оральные контрацептивы, содержащие прогестины с “андрогенными свойствами”, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона транссексуалам сопровождается возникновением ИР . Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество мышечных волокон второго типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами первого типа .
2. Большинство факторов свидетельствуют в пользу того, что ГИ приводит к ГА. Было показано, что ИР сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших агонисты-ГнРГ, когда отмечалась выраженная супрессия уровня андрогенов . Назначение диазоксида - препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, вызвало снижение уровня тестостерона (Т) и повышение уровня сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) у пациенток с СПЯ, ожирением и гиперинсулинемией. Внутривенное введение инсулина женщинам с СПЯ приводило к повышению уровня циркулирующих андростендиона и Т. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета), сопровождались понижением уровня андрогенов . Есть данные, что инсулин напрямую может подавлять продукцию СССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза СССГ. Понижение уровня СССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного Т (в норме 98% Т находится в связанном состоянии) .
Гипотеза, связывающая ГА с гиперинсулинемией, не дает ответа на вопрос, каким образом яичник сохраняет чувствительность к инсулину при инсулинорезистентном состоянии организма. Было предложено несколько возможных объяснений. Так как инсулин обладает множеством функций, можно предположить селективный дефект некоторых из них. Может наблюдаться органоспецифичность чувствительности к инсулину. Но более вероятно предположение о том, что инсулин действует на яичник не только через рецепторы инсулина, но также через рецепторы инсулиноподобных факторов роста (ИФР) .
Инсулиновые рецепторы и рецепторы ИФР-1 были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы) . Инсулин может связываться с рецепторами ИФР-1, хотя с меньшим сродством, чем с собственными рецепторами. Однако при ГИ, а также в ситуации, когда рецепторы инсулина блокированы или имеется их дефицит, можно ожидать, что инсулин будет связываться с рецепторами ИФР-1 в большей степени .
Возможно, механизмы стимуляции инсулином/ИФР-1 стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов . Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ИФР-1 на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ и влияние на количество рецепторов к ЛГ .
Инсулин/ИФР-1, действуя синергично с ФСГ, стимулируют ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и тем самым увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ, усиливая ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками.
Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР-1 вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестеронпродуцирующих клеток гранулезы, с последующей гиперплазией текальных клеток и лютеинизацией межуточной ткани яичника, которые являются местом продукции андрогенов. Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении.
Было высказано предположение, что инсулин/ИФР-1 могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a в яичниках, так и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках. Этим, по-видимому, объясняется частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПЯ.
Возможна также взаимосвязь с теорией S.S.C. Yen об участии надпочечникового стероидогенеза в патогенезе СПЯ (схема 2).
Схема 2. Действие инсулина при синдроме поликистозных яичников
V. Insler (1993), проведя исследование уровней инсулина, ИФР-1, гормона роста и их корреляции с уровнями гонадотропинов и андрогенов у женщин с СПЯ, предложил две модели развития данного синдрома. У пациенток с ожирением ГИ вызывает избыточную продукцию андрогенов через рецепторы ИФР-1, которые, действуя в синергизме с ЛГ, вызывают повышение активности цитохрома Р450с17a, основного контролирующего фермента в синтезе андрогенов. У пациенток с нормальной массой тела относительное повышение концентрации гормона роста стимулирует избыточную продукцию ИФР-1. С этого момента синергизм с ЛГ приводит к гиперпродукции андрогенов по тому механизму, что и у пациенток с ожирением. Повышение уровня андрогенов вызывает изменение функции гипоталамических центров, приводя к нарушению секреции гонадотропинов и типичным для СПЯ изменениям (схема 3).
Схема 3. Патогенез синдрома поликистозных яичников
3. Однако имеется ряд хорошо известных состояний ИР, которые не связаны с ГА, например, простое ожирение и СД 2 типа . Для объяснения, почему не у всех пациенток с ожирением и ГИ развивается гиперандрогения и СПЯ, выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичнике . Очевидно, существует ген или группа генов, которые делают яичники женщины с СПЯ более чувствительными к стимуляции инсулином продукции андрогенов .Молекулярные механизмы, приводящие к развитию инсулинорезистентности, до конца не изучены. Однако последние достижения в области молекулярной биологии позволили определить структуру гена, кодирующего рецептор к инсулину у женщин с овариальной гиперандрогенией.
Moller и Flier изучали последовательность аминокислот в структуре ДНК-цепей у больных с овариальной гиперандрогенией. Они обнаружили замещение триптофана на серозин в кодоне 1200. Исследователи предположили, что такое изменение нарушает процесс активации тирозин-киназной системы в рецепторе к инсулину. Низкая активность инсулиновых рецепторов приводит к развитию ИР и компенсаторной ГИ.
Yoshimasa et al. описали другой вариант точечной мутации у больной с гиперандрогенией, инсулинорезистентностью и черным акантозом. Они обнаружили замещение серина на аргинин в тетрамерной структуре инсулинового рецептора. Данная мутация в активном локусе приводила к невозможности соединения a- и b-субъединиц, в результате чего функционально активный рецептор не синтезировался. Приведенные исследования - лишь первые попытки выявления специфической генетической этиологии стромального текоматоза яичников.
Позднее Dunaif A. отмечает, что при синдроме поликистозных яичников ИР может быть обусловлена нарушением аутофосфорилирования b-субъединиц инсулинового рецептора (иР), цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. При этом повышается инсулиннезависимое фосфорилирование остатков серина (СПЯ-ser) с подавлением активности тирозинкиназы (вторичный передатчик сигнала, определяющий чувствительность инсулина к одноименным рецепторам). Данный дефект характерен только для СПЯ-зависимой ИР, при других инсулинорезистентных состояниях (ожирение, ИНСД) эти изменения не выявляются .
Нельзя исключить, что при СПЯ-ser существует некий серинфосфорилирующий фактор. Так, например, выделяют ингибитор серин/треонинфосфатазы, который, по-видимому, и нарушает фосфорилирование иР при СПЯ-ser. Данное соединение схоже с недавно выделенным мембранным гликопротеидом РС-1 (ингибитор тирозинкиназы инсулинового рецептора), но последний не увеличивает инсулиннезависимое фосфорилирование серина иР.
Подобными свойствами обладает и фактор некроза опухоли-a (ФНО-a): фосфорилирование остатков серина IRS-1 (один из вторичных передатчиков сигнала иР) под влиянием ФНО-a влечет за собой подавление тирозинкиназной активности иР.
Moller et al. обнаружили, что фосфорилирование серина Р450с17 человека, ключевого фермента, регулирующего биосинтез надпочечниковых и овариальных андрогенов, повышает 17,20-лиазную активность. Модулирование энзимной активности стероидогенеза за счет фосфорилирования серина было описано для 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Если предположить, что один и тот же фактор (энзим) фосфорилирует серин инсулинового рецептора, вызывая ИР, и серин Р450с17, вызывая гиперандрогению, то тогда можно объяснить взаимосвязь СПЯ и ИР. В экспериментах in vitro было показано, что протеинкиназа А (серин/треонинкиназа) катализирует фосфорилирование серина инсулиновых рецепторов (схема 4).
Схема 4. Ген инсулинорезистентности при СПЯ
Роль лептина при СПЯВ последнее время проводился ряд исследований, посвященных биологической роли лептина, результаты которых обнадеживают. Являясь протеиновым гормоном, лептин влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие в отношении инициации полового созревания у животных. Роль данного гормона в регуляции метаболизма и репродуктивной функции у человека, к сожалению, окончательно не выяснена. По этой причине данные об уровне лептина при овариальной гиперандрогении в сочетании с инсулинорезистентностью и представления о его роли в развитии этих изменений весьма противоречивы.
В последнее время проводился ряд исследований, посвященных биологической роли лептина, результаты которых обнадеживают. Являясь протеиновым гормоном, лептин влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие в отношении инициации полового созревания у животных. Роль данного гормона в регуляции метаболизма и репродуктивной функции у человека, к сожалению, окончательно не выяснена. По этой причине данные об уровне лептина при овариальной гиперандрогении в сочетании с инсулинорезистентностью и представления о его роли в развитии этих изменений весьма противоречивы.Так, согласно результатам исследования, проведенного Brzechffa et al. (1996), значительная часть женщин в популяции с СПЯ имеет уровень лептина выше, чем ожидалось с учетом их ИМТ, свободного тестостерона, чувствительности к инсулину. С другой стороны, последние работы в этой области не показали существенных различий уровней лептина в исследуемых группах при СПЯ и в группах контроля. Кроме того, было установлено, что на содержание лептина не оказывают влияние базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов. Однако Zachow и Magffin (1997), принимая во внимание данные о наличии мРНК рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro. При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на ИФР-1, потенцированное увеличением ФСГ-стимулированного синтеза Е 2 клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции. Весьма интересными являются данные Spicer и Franciso (1997), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10-300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию Е 2 и прогестерона в культуре клеток гранулезы. Этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина. По аналогии с этим можно предположить, что высокий уровень лептина может снижать чувствительность у других тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию ИР при ожирении.
Диагноз
Диагностика синдрома овариальной гиперандрогении при типичной клинической картине не представляет трудностей. Прежде всего это нарушение менструальной функции по типу олиго-, опсо- или аменореи, ановуляция и обусловленное ею первичное или вторичное бесплодие, гирсутизм, угревая сыпь, у 40% больных имеется ожирение различной степени выраженности. При гинекологическом осмотре выявляется двухстороннее увеличение размеров яичников, нередко на фоне гипопластичной матки.
Важное место в диагностике СПЯ занимают гормональные методы исследования , направленные на выявление гиперандрогении, ее источника и определение уровня гонадотропных гормонов: ЛГ и ФСГ. У больных с СПЯ часто встречается преобладание уровня ЛГ над ФСГ, соотношение их нарушено и увеличено (больше 2,5-3). Уровень пролактина нормальный, хотя у 30% больных наблюдается его некоторое повышение.
Уровень экскреции с мочой суммарных 17-КС при СПЯ колеблется в широких пределах и мало информативен. Определение фракций 17-КС (ДГА, 11-окисленных кетостероидов, андростерона, этиохоланолона) также не обеспечивает выявление локализации источника гиперандрогении . Подтверждением овариального источника гиперандрогении является повышение уровня андростендиона (А) и тестостерона (Т) крови и повышение соотношения А/Т. Надпочечниковый генез гиперандрогении подтверждается при повышении уровня дегидроэпиандростерона (ДГА) и его сульфата (ДГА-С) и 17-оксипрогестерона (17-ОН-Р) в крови. Для уточнения локализации источника гиперандрогении предложены различные функциональные тесты, наибольшее распространение из которых получили проба с дексаметазоном, синактеном-депо.
С учетом открытия новых патогенетических звеньев в развитии СПЯ для оценки состояния углеводного обмена необходимо проводить стандартный глюкозо-толерантный тест (75 мл глюкозы per os) с определением уровня глюкозы и иммуно-реактивного инсулина (ИРИ). Свидетельством в пользу инсулинорезистентности являются также ИМТ более 25 и ОТ/ОБ больше 0,85, а также дислипидемия.
Лечение
В основе современного подхода к патогенетическому лечению СПЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников
, то есть устранение ановуляции, что в свою очередь приводит к снижению гиперандрогении и восстановлению фоликулогенеза. Однако изучение особенностей этиопатогенеза овариальной гиперандрогении приводит к заключению, что выбор методов адекватного лечения СПЯ оказывается непростой задачей.
Комбинированные оральные контрацептивы - наиболее часто используемая при СПЯ группа препаратов. Механизм действия заключается в подавлении повышенного ЛГ, нормализации соотношения ЛГ/ФСГ, повышении синтеза печенью СССГ. После отмены достигается “ребаунд-эффект”, заключающийся в нормализации гипоталамо-гипофизарной функции, снижении гиперпродукции андрогенов овариальной тканью, нормализации фолликулогенеза и восстановлении овуляции.
Лечение проводится по стандартной схеме: по 1 таблетке в день с 5 по 25 день цикла в течение 3-6 месяцев. При необходимости курсы повторяют. Однако известно, что длительный прием эстроген-гестагенных контрацептивов может привести к гиперинсулинемии, усугубляя тем самым основное патогенетическое звено СПЯ.
Некоторые контрацептивы имеют в своем составе гестагенные компоненты производные 19-норстероидов (норэтистерон, левоноргестрел), обладающих в разной степени андрогенными эффектами, в связи с чем назначение препаратов, содержащих эти компоненты, у больных с гирсутизмом ограничено. Более целесообразно при симптомах гиперандрогении использовать оральные контрацептивы с гестагеном без андрогенного действия.
Возможно применение гестагенных препаратов, лишенных андрогенных свойств в виде монотерапии, особенно при гиперплазии эндометрия. Дидрогестерон назначают по 1 таблетке (10 мг) 2 раза в день с 14-16 по 25 день цикла продолжительностью от 3 до 6 курсов.
Наиболее эффективным средством стимуляции овуляции при СПЯ является антиэстрогенный препарат кломифенцитрат . Основными эффектами антиэстрогенов являются снижение гиперсенсибилизации гипофиза к действию ГнРГ, снижение продукции ЛГ, индукция овуляторного выброса ЛГ, стимуляция овуляции. Препарат назначается по 50 мг, 100 мг в сутки с 5 по 9 день цикла до достижения овуляции по тестам функциональной диагностики, но не более 3-х курсов подряд. В последнее время появились публикации о влиянии кломифенцитрата на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. В них указывалось, что к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150 мг/сут) определялось прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1. Однако в ряде других аналогичных исследований достоверного снижения базального уровня инсулина в ответ на введение кломифена не было обнаружено.
Появление препаратов с антиандрогенными свойствами значительно расширило терапевтические возможности при СПЯ. Наиболее широко применяется препарат Диане-35, содержащий 35 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата. Кроме действия, характерного для оральных контрацептивов, препарат блокирует действие андрогенов на уровне клеток-мишеней, в частности, волосяных фолликулов. Последнее приводит к уменьшению гирсутизма. Препарат применяют по стандартной схеме, как оральный контрацептив курсами по 6 и более циклов. Однако нужно отметить наличие отрицательного эффекта этих препаратов на липидный и углеводный обмены, проявляющегося в повышении уровня холестерина, липопротеидов низкой плотности, а также в увеличении гиперинсулинемии, что требует постоянного динамического контроля за этими показателями у пациенток с СПЯ. Антиандрогенными свойствами обладают также спиронолактон, который широко применяется в лечении андрогензависимых дермопатий.
Одним из основных направлений в современной терапии овариальной гиперандрогении является поиск и применение препаратов и средств, направленных на устранение инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии.
Прежде всего это мероприятия, обеспечивающие снижение избыточной массы тела: низкокалорийная диета (в пределах 1500-2200 ккал/сут) с ограничением жиров и легко усваиваемых углеводов, ограничение потребления соли до 3-5 г в сутки, занятия умеренной физической нагрузкой, нормализация режима труда и отдыха. Возможно применение препаратов, способствующих снижению ИМТ, например, орлистата, селективно угнетающего желудочно-кишечные липазы (“блокатор жира”) или сибутрамина, блокирующего обратный захват норадреналина и серотонина в синапсах гипоталамического центра “насыщения”. Увеличенный расход энергии (термогенез) также обусловлен синергическим взаимодействием между усиленной функцией норадреналина и серотонина в центральной нервной системе. Это выражается в селективной активации центрального симпатического воздействия на бурую жировую ткань за счет непрямой активации b 3 -адренорецепторов.
Следующим этапом является применение препаратов, улучшающих нарушенную чувствительность тканей к действию инсулина. В литературе имеются данные о снижении гиперандрогении и восстановлении менструальной и овуляторной функции при назначении препаратов ряда бигуанидов (метформин /Сиофор®/, “Берлин-Хеми”). Они потенцируют действие инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне и значительно улучшают чувствительность тканей к данному гормону. В некоторых исследованиях показано значительное снижение уровня инсулина натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы у женщин с СПЯ, применявших метформин. Это снижение коррелировало со снижением уровня андрогенов. Необходимо отметить также, что применение бигуанидов, нормализующих углеводные нарушения, нередко приводит к снижению ИМТ у пациенток с ожирением и положительно влияет на липидный обмен.
В мировой литературе сообщаются результаты применения препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов. Исследования показали, что на фоне лечения троглитазоном (200-400 мг/сут) улучшается чувствительность к инсулину у женщин с СПЯ, снижается уровень андрогенов. Однако выявленное цитотоксическое, гепатотоксическое действие этой группы препаратов ограничивает возможность их широкого применения. Ведется поиск новых препаратов, избирательно влияющих на чувствительность к инсулину.
Несмотря на значительный арсенал различных средств, применяемых для лечения овариальной гиперандрогении, терапия данной патологии должна быть комплексной и последовательной, учитывающей ведущее патогенетическое звено на данном этапе лечения.
Лечение женщин с СПЯ должно быть направлено не только на коррекцию выявленных симптомов этого заболевания, но и на профилактику возможных будущих осложнений. Очень важным является подавление избыточной секреции андрогенов и индуцирование стабильности ежемесячных менструальных кровотечений, что радежно достигается при применении препаратов с антиандрогенными свойствами (Диане-35).
В случае неэффективности консервативной терапии через год можно ставить вопрос об оперативном лечении - лапароскопии с клиновидной резекцией яичников или их лазерной вапоризацией . Эффективность хирургического лечения высокая (до 90-95% восстановления овуляции), а предварительная патогенетическая терапия повышает стабильность достигнутого результата.
Литература:2. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Проблемы эндокринологии, 1997; 6: 40-2.
3. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство для врачей, 1991; 399.
4. Givens J.R., Wiedeme E. B-endorphine and B-lipotropin levels in hirsute women: correlation with body weight. J Clin Endocr Metabol. 1980; 50: 975-81.
5. Aleem F.A., McIntosh T. Elevated plasma levels of f-endorph in a group of women with polycystic ovarian desease. Fertil and Steril. 1984; 42: 686-9.
6. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова С.В. Проблемы эндокринологии. 1998; 6: 45-8.
7. Francis S., Greenspan, Forshman P.H. Basic and clinical endocrinology. 1987.
8. Акмаев И.К. Проблемы эндокринологии. 1990; 12-8.
9. Barbieri R.L., Hornstein M.D. Hyperinsulinemia and ovarian hyperandrogenism: cause and effect. Endocrinol Metab Clin North Am. 1988; 17: 685-97.
10. Barbieri R.L., Macris A., Ryan K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubation of human ovarian stroma and theca. Obstet Gynecol. 1984; 64: 73-80.
11. Barbieri R.L., Ryan K.J. Hyperandrogenism, insulin resistence, acantosis nigricans: a common endocrinopathy with unique pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol. 1983; 147: 90-103.
12. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of Hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian Hyperandrogenism. Fertil and Steril. 1988; 50: 197-210.
13. Stuart C.A., Prince M.J., Peters E.J. Obstet Gynecol. 1987; 69: 921-3.
14. Yen S.S.C. Chronic anovuletion causet by peripheral endocrine disorders. In: Yen S.S.C., Jaffe R.B. Reproductive endocrinology: physiology, pathophysiology, and clinical managment. Philadelphia: Saunders W.B. 1986; 462-87.
15. Moller D.E., Flier J.S. Detection of an alteration in the insulin-reseptor gene in a patient with insulin resistance, acantosis nigricans and polycystic ovarian syndrome. N Engl J Med. 1988; 319: 1526-32.
16. Burgen G.A., Givens J.R. Insulin resistance and hyperandrogenism: clinical syndromes and possible mechanisms. Hemisphera Pablishing CO, Washington, DC. 1988; 293-317.
17. Speroff L., Glass R. H. Clinical gynecologic. Endocrinology and Infertiliti 5 th ed. 1994.
18. Yoshimasa Y., Seino S., et al. Insulin resistance diabetes due to a point mutacion that privents insulin proreceptor processing./ Science. 1988; 240: 784-9.
19. Dunaif A. Endocrin. Rev., 18(6): 1997; 12: 774-800.
Этинилэстрадиол + ципротерона ацетат
Диане-35 (торговое название)
(Shering AG)
Р.А.МАНУШАРОВА , д.м.н., профессор, Э.И.ЧЕРКЕЗОВА , наук.м.н., кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМА ПО, Москва
"Гиперандрогения ", или "гиперандрогенемия ", - этим термином обозначают повышенный уровень мужских половых гормонов () в крови женщин. Синдром гиперандрогении подразумевает появление у женщин под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин: рост волос на лице и теле по мужскому типу; появление на коже акне; выпадение волос на голове (алопеция); снижение тембра голоса (барифония); изменение телосложения (маскулинизация - masculinus - «мужской» фенотип) с расширением плечевого пояса и сужением объема бедер. Самым частым и наиболее ранним проявлением гиперандрогении является гирсутизм - избыточный рост волос у женщин в андрогензависимых зонах, оволосение по мужскому типу. Рост волос при гирсутизме отмечается на животе по срединной линии, лице, груди, внутренней поверхности бедер, нижней части спины, в межъягодичной складке.
Женщины с гиперандрогенией относятся к группе повышенного риска по возникновению осложнений родов. Наиболее частыми из них являются несвоевременное излитие околоплодных вод и слабость родовой деятельности.
Следует различать гирсутизм и гипертрихоз - избыточный рост волос на любых участках тела, в том числе и тех, где рост волос не зависит от андрогенов.
Гипертрихоз может быть как врожденным (наследуется аутосомно-доминантно), так и приобретенным в результате нервной анорексии, порфирии, а также возникнуть при применении некоторых лекарств: фенотоина, циклоспорина, диазоксида, анаболических стероидов и т.д.
Выделяют три стадии роста волос: стадию роста (анаген), переходную стадию (катаген), стадию покоя (телоген). Во время последней стадии волосы выпадают.
Андрогены влияют на рост волос в зависимости от их типа и локализации. Так, на ранних стадиях полового развития под влиянием небольшого количества андрогенов начинается рост волос в подмышечной и лобковой областях. При большем количестве андрогенов появляются волосы на груди, животе и лице, а при очень высоком уровне рост волос на голове подавляется и появляются залысины надо лбом. Причем андрогены не влияют на рост пушковых волос, ресниц и бровей.
Тяжесть гирсутизма чаще определяют произвольно и оценивают как легкую, умеренную и тяжелую. Одной из объективных методик оценки тяжести гирсутизма является шкала Ferrimann и Gallway (1961). По этой шкале рост андрогензависимых волос оценивается по 9 областям тела в баллах от 0 до 4. Если сумма баллов составляет более 8 - ставят диагноз гирсутизм.
При функциональной гиперандрогении (синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), текаматозе яичников и т.д.) гирсутизм развивается постепенно, сопровождаясь появлением угрей, увеличением массы тела и нерегулярными менструациями. Внезапное появление гирсутизма с признаками быстро развивающейся вирилизации может свидетельствовать об андрогенпродуцирующих опухолях яичников или надпочечников.
Гиперандрогения – повышение уровня мужских половых гормонов в крови у женщин, приводит к нарушению менструального цикла, избыточному оволосению, вирилизации, бесплодию.
При гиперандрогении часто нарушается чувствительность тканей к инсулину. Уровень инсулина в крови при этом состоянии повышается и возрастает риск развития сахарного диабета.
Увеличение количества мужских половых гормонов может быть связано с патологией других эндокринных органов, например щитовидной железы или гипофиза. При нейроэндокринном синдроме (нарушении функции гипоталамуса и гипофиза) заболевание сопровождается значительным увеличением массы тела.
К основным андрогенам относятся тестостерон, дигидротестостерон (ДГТ), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат, андростендион, d5 – андростендиол, d4 –андростендион.
Тестостерон синтезируется из холестерина, поступающего в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезирующегося в печени, и доставляется на наружную митохондриальную мембрану. Транспорт холестерина к внутренней мембране митохондрий - гонадотропин-зависимый процесс. На внутренней мембране митохондрий холестерин превращается в прегненалон (реакция осуществляется цитохромомом Р450). В гладком эндоплазматическом ретикулуме, следующем по двум путям синтеза половых гормонов: d5 (преимущественно в надпочечниках) и d4 (в основном в яичниках), осуществляются последующие реакции. Биологически доступным является свободный и связанный с альбумином тестостерон.
У женщин тестостерон продуцируется в яичниках и надпочечниках. В крови 2% тестостерона циркулирует в свободном состоянии, 54% - связано с альбумином, а 44% - с ГСПC (глобулинсвязывающими половыми стероидами). Уровень ГСПС повышают эстрогены, а понижают андрогены, поэтому у мужчин уровень ГСПС в 2 раза ниже, чем у женщин.
Снижение уровня ГСПС в плазме крови наблюдается при:
Повышение уровня ГСПС происходит при:
Тестостерон, связанный с ГСПС, выполняет часть функций на мембране клетки, но не может проникнуть внутрь. Свободный тестостерон может, превращаясь в 5а-ДГТ либо соединяясь с рецептором, проникать в клетки-мишени. Биологически доступной является сумма фракций свободного и связанного с альбумином тестостерона.
В яичках, яичниках и надпочечниках продуцируется дегидроэпиандростерон (ДГЭА). Он был впервые выделен в 1931 г. и является слабым андрогеном. После превращения в тестостерон в периферических тканях он оказывает влияние на сердечно-сосудистую и иммунную системы.
Андростендион, являющийся предшественником тестостерона, продуцируется в яичках, яичниках и надпочечниках. Переход андростендиона в тестостерон является обратимым процессом.
Андрогены осуществляют свое действие на клеточном уровне через высокоаффинные ядерные рецепторы. Под действием фермента ароматазы андрогены превращаются в эстрогены.
Свободный тестостерон проникает в клетку-мишень и связывается с андрогеновым рецептором на ДНК Х-хромосомы. Тестостерон либо ДГТ, в зависимости от активности 5а-редуктазы в клетке-мишени, взаимодействуют с андрогенным рецептором и изменяют его конфигурацию, в результате чего происходит изменение димеров рецептора, передающихся на клеточное ядро и взаимодействующих с ДНК-мишенью.
Большой аффинностью к андрогенным рецепторам обладает дегидротестотерон, далее тестостерон, а низкой - надпочечниковые андрогены (ДГЭА, андростендион).
К эффектам тестостерона относятся: дифференцировка мужских половых признаков; появление вторичных половых признаков; рост мужских половых органов; лобковое оволосение; рост волос в подмышечных впадинах и на лице; скачок роста в период полового созревания; закрытие эпифизов; рост «Адамова яблока»; утолщение голосовых связок; увеличение мышечной массы, утолщение кожи; функционирование сальных желез. Тестостерон также влияет на либидо и потенцию, усиливает агрессию.
При гиперандрогении отмечается:
Гиперандрогения развивается при следующих заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы:
Выделяют яичниковую и надпочечниковую формы гиперандрогении, причем каждая из них имеет опухолевую и неопухолевую формы. О СПКЯ, стромальной гиперплазии и текаматозе яичников свидетельствует неопухолевая или функциональная гиперандрогения яичникового генеза, о врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) - функциональная гиперандрогения надпочечникового генеза. Опухолевая форма гиперандрогении вызывает андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников. При кортикостероме наблюдается выраженная гиперандрогения.
Лечение неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников необходимо начать с подавления повышенных уровней АКТГ (кортикотропина). С этой целью используют дексаметазон. В эквивалентных дозах он оказывает более выраженный эффект по сравнению с другими глюкокортикоидами и в меньшей степени задерживает жидкость. При лечении дексаметазоном необходимо контролировать концентрацию кортизола. Контроль осуществляют в утренние часы.
У больных с ВДКН после приема адекватных доз дексаметазона менструальный цикл, как правило, восстанавливается, а у большинства становится овуляторным.
При отсутствии овуляции на фоне приема глюкокортикоидных препаратов при неклассической форме ВДКН или при недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла назначают кломифен-цитрат (клостилбегит (фирма Egis, Венгрия); кломид (фирма Hoechst Marion RousseI, Германия) по общепринятой схеме с 5 по 9 или с 3 по 7 дни менструального цикла. Благодаря сходству с рецепторами эстрогенов в клетках – мишенях в яичниках, гипофизе и гипоталамусе препарат кломифен-цитрат обладает двумя противоположными эффектами: слабым эстрогенным и выраженным антиэстрогенным. В связи с тем, что эффективность терапии отмечается при подавлении синтеза андрогенов надпочечников, стимуляцию овуляции следует проводить на фоне приема глюкокортикоидов.
У женщин на фоне сочетанной терапии часто происходит овуляция и наступает беременность. Прекращение лечения глюкокортикоидами после наступления беременности может привести к самопроизвольному выкидышу или прекращению развития оплодотворенной яйцеклетки, поэтому терапию следует продолжать.
Гонадотропные препараты ЛГ и ФСГ можно применять для стимуляции овуляции по обычной схеме, но обязательно на фоне приема глюкокортикоидов.
Если на фоне терапии клостилбегитом в дни предполагаемой овуляции (13-14 день цикла) сохраняется недостаточность фазы желтого тела, то вводятся препараты, содержащие гонадотропины (ЛГ и ФСГ): профази, прегнил, пергонал и др. в больших дозах (5000-10 000 ЕД). Следует помнить, что при применении указанных препаратов может развиться синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).
Больным с ВДКН в возрасте старше 30 лет при неэффективном лечении бесплодия в течение более 3 лет и наличии УЗ-картины поликистозных яичников показано хирургическое лечение - проведение клиновидной резекции лапароскопическим доступом, демедуляция или электрокаутеризация яичников. При этом лечение глюкокортикоидами продолжают.
Низко- и микродозированные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным действием применяют для лечения больных с ВДКН и выраженным гирсутизмом. Наиболее эффективными среди них являются: Диане-35, Жанин, Ярина и др. Эти препараты содержат в своем составе эстрогены и гестагены. Под влиянием эстрогенов усиливается продукция глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) в печени, что сопровождается усилением связывания андрогенов. В результате снижается содержание свободных андрогенов, что уменьшает проявления гирсутизма. Антигонадотропный эффект указанных препаратов подавляет образование гонадотропинов в передней доле гипофиза, а гонадотропная функция гипофиза при ВДКН угнетена высоким уровнем циркулирующих в крови андрогенов. Следовательно, действие КОК может привести к еще большему снижению концентрации гонадотропинов и усугубить нарушение менструального цикла. В связи с этим применение КОК при ВДКН не должно быть длительным.
Лечение андрогенпродуцирующих опухолей яичников. С целью выявления метастазов производят осмотр малого таза и сальника. Химиотерапия проводится при обнаружении отдаленных метастазов. При отсутствии признаков злокачественного роста и диссеминации у таких больных в репродуктивном возрасте производят одностороннюю аднексэктомию, а у женщин в постменопаузальном периоде - экстирпацию матки с придатками. После операции необходимо динамическое наблюдение за больными, контроль уровня гормонов, УЗИ органов малого таза. В случае отсутствия метастазов и диссеминации после удаления опухоли яичника у больных репродуктивного возраста наступает полное выздоровление: исчезают симптомы вирилизации, восстанавливается менструальный цикл и фертильность. Десятилетняя выживаемость зависит от гистологических особенностей и размера опухоли и составляет 60-90%.
При гормонально-активных опухолях надпочечников показано оперативное вмешательство, так как консервативного лечения не существует. Противопоказанием является только выраженная диссеминация процесса. При декомпенсации сердечно-сосудистой системы, гнойных осложнениях операцию откладывают. В этом случае по показаниям назначают сердечные, гипотензивные, седативные средства; больных с сахарным диабетом перед операцией переводят на терапию простым инсулином дробными дозами.
Операционный доступ зависит от размеров и локализации опухоли. В последнее время оперативное лечение на надпочечниках проводят лапароскопическим методом. Течение послеоперационного периода зависит от степени и вида гормональной активности опухоли и вызванных ею обменных нарушений. Поэтому больным необходимо назначить специфическую гормональную терапию.
Лечение идиопатического гирсутизма. Для лечения идиопатического гирсутизма применяют антиандрогены – современные микродозированные препараты, содержащие в своем составе эстрогены и гестагены. Наибольшей антиандрогенной активностью среди этих препаратов обладает Диане-35 в сочетании с андрокуром, а также Жанин, Белара, Ярина.
Кроме комбинированных оральных контрацептивов назначают антагонисты андрогенов:
При отсутствии эффекта от применения комбинированных оральных контрацептивов назначение флутамида уменьшает оволосение, снижает уровень андростендиона, дигидротестостерона, ЛГ и ФСГ. КОК и флутамид могут вызывать следующие побочные эффекты: сухость кожи, приливы, повышение аппетита, головную боль, головокружение, нагрубание молочных желез, снижение полового влечения и т.д.
Применение кетоконазола сопровождается значительным снижением уровня андростендиона, общего и свободного тестостерона в сыворотке крови. Снижение уровня андрогенов приводит к ослаблению или устранению оволосения.
Медроксипрогестерон действует на уровень глобулина, связывающего половые гормоны, снижая содержание последнего. При применении препарата 95% больных отмечают уменьшение гирсутизма. При применении препарата могут наблюдаться следующие побочные действия: аменорея, головная боль, отеки, повышение массы тела, депрессия, изменение биохимических показателей функции печени.
Применение аналогов ГнРГ вызывает обратимую медикаментозную кастрацию, что сопровождается ослаблением гирсутизма. Однако их использование в течение более 6 месяцев приводит к развитию симптоматики постменопаузального периода (приливам, ощущению жара, сухости влагалища, диспареунии, остеопорозу). Развитие вышеуказанной симптоматики предотвращает назначение одновременно с аналогами ГнРГ эстрогенов или КОК.
При повышенном уровне дегидроэпиандростерона или 17 ОН-прогестерона в крови назначают глюкокортикоиды. Их них наибольшей эффективностью обладает дексаметазон. На фоне приема препарата у больных уменьшается гирсутизм и исчезают другие симптомы гиперандрогении. При назначении больным дексаметозона возможно подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, поэтому необходимо контролировать уровень кортизола в крови.
Лечение синдрома поликистозных яичников
При лечении СПКЯ необходимо восстановить овуляторный менструальный цикл и фертильность, устранить проявления андрогензависимой дермопатии; нормализовать массу тела и скорректировать метаболические нарушения; предупредить поздние осложнения СПКЯ.
Инсулинорезистентность (ИР) и потенцирующее ее ожирение является важнейшим патогенетическим звеном ановуляции при СПКЯ.
При наличии ожирения (ИМТ>25 кг/ м2) лечение СПКЯ необходимо начинать со снижения массы тела. Препараты, снижающие массу тела, назначают на фоне низкокалорийной диеты, содержащей не более 25-30% жира, 55-60% медленноусвояемых углеводов, 15% белков от общей калорийности рациона. Употребление соли ограничивают. Диетотерапию необходимо сочетать с повышением физической активности.
Избыточная масса тела при СПКЯ вызывает гиперинсулинемию (ГИ) и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (ИР). Однако в ряде исследований было доказано, что при СПКЯ чувствительность к инсулину снижена у больных не только с повышенным, но и с нормальным или сниженным ИМТ. Таким образом, СПКЯ является самостоятельным фактором, снижающим восприимчивость тканей к инсулину. Ожирение, наблюдаемое у 50-70% больных с СПКЯ, оказывает независимый негативный эффект, потенцируя ИР.
Для снятия ИР назначают бигуаниды. В России применяют метформин (сиофор, фирма Вerlin Chemie, Германия). Применение данного препарата при СПКЯ снижает уровень глюкозы в крови, подавляет глюконеогенез в печени и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. В результате применения метформина снижается масса тела, нормализуется менструальный цикл, уменьшается уровень тестостерона в крови, однако овуляция и беременность наблюдаются не всегда.
Стимуляция овуляции - второй этап лечения СПКЯ. Но при сочетании ожирения и СПКЯ стимуляция овуляции считается врачебной ошибкой. После нормализации массы тела для стимуляции овуляции назначают кломифен. При неэффективности стимуляции через 6 месяцев лечения пациентку можно считать кломифенрезистентной. Это наблюдается у 20-30% больных с СПКЯ. В таком случае назначают препараты ФСГ: меногон – человеческий менопаузальный гонадотропин или синтезированный рекомбинантный ФСГ. Аналоги ГнРГ назначают больным с СПКЯ и высоким уровнем ЛГ. Под влиянием этих препаратов происходит десенситизация гипофиза, повышающая частоту овуляции после введения препаратов ФСГ.
Если эффект от консервативной терапии отсутствует, прибегают к хирургической стимуляции овуляции. Лапароскопическим доступом производится клиновидная резекция или демедуляция или каутеризация обеих яичников. Использование эндоскопического метода вмешательства позволило значительно снизить частоту развития спаечного процесса по сравнению с лапаротомией.
Хирургический метод лечение СПКЯ используют в следующих случаях:
К снижению частоты регуляции менструального цикла и наступления беременности могут привести следующие факторы:
Лечение гирсутизма при СПКЯ. Для лечения гирсутизма при СПКЯ применяют те же препараты, что и для лечения идиопатического гирсутизма (см. выше).
В связи с тем, что гирсутизм обусловлен гиперандрогенией, для лечения используют препараты, снижающие уровень андрогенов, подавляющие рецепторы андрогенов; уменьшающие образование андрогенов; подавляющие энзимные системы, участвующие в синтезе андрогенов, в продукции (внегонадной) тестостерона и превращении его в ДГТ.
Из-за того, что лечение гирсутизма медикаментозными методами – процесс длительный, многие женщины применяют различные виды эпиляции (электрическую, лазерную, химическую, механическую, фотоэпиляцию).
Лечение осложнений СПКЯ
Для предупреждения развития метаболических нарушений необходимо снизить массу тела. Чтобы предотвратить развитие гиперплазии эндометрия, необходимо провести УЗИ-контроль состояния эндометрия и при необходимости провести лечение производными прогестерона. При наличии ГЭ (толщина эндометрия более 12 мм) назначают выскабливание слизистой матки под контролем гистероскопии, а также проводят гистологическое исследование.
Помимо восстановления фертильности, лечение СПКЯ необходимо проводить для того, чтобы скорректировать метаболические нарушения, являющиеся фоном для возникновения сахарного диабета 2-го типа, раннего атеросклероза, гипертонии, а также высокого риска развития гиперплазии и аденокарциномы эндометрия.
Гиперандрогения у женщин – это повышенное содержание мужских половых гормонов (тестостерона). Он является предшественником . Превращение идет под влиянием фермента ароматазы. Вырабатывается тестостерон у слабого пола в надпочечниках, яичниках и жировой ткани. «Поломка» на любом из этих уровней может привести к разным видам гиперандрогении у женщин.
На сегодняшний момент в зависимости от причин происхождения гиперандрогении выделяют ее две основные формы. Это истинная и другие. К истинной относятся яичниковая и надпочечниковая гиперандрогения. По происхождению они могут быть функциональными и опухолевыми.
Функциональные истинные гиперандрогении у женщин и причины их вызывающие:
К другим формам относятся:
Органы-мишени для действия тестостерона: яичники, кожные покровы, сальные и потовые, а также молочные железы, волосы. Ведущими симптомами гиперандрогении у женщин являются следующие проявления:
Диагноз гиперандрогении ставится на основании не менее двух из вышеперечисленных симптомов.
Лечение гиперандрогении у женщин зависит от правильной диагностики причины и вида этого синдрома. Диагностика складывается из следующих этапов:
Можно ли вылечить гиперандрогению? Истинная функциональная гиперандрогения не вылечивается поскольку связана с врожденными дефектами ферментов. Лечения проводят для устранения тех или иных симптомов гиперандрогении у женщин. После прекращения лечения симптомы гиперандрогении могут возобновляться.
Лечение гиперандрогении у женщин яичникового генеза заключается в применении антиандрогенных препаратов стероидного (Диана 35, Ципротерон, Левоноргестрел) и нестероидного (Флутамин)типов.
При лечении гиперандрогении надпочечникового генеза используется Дексаметазон.
Лечение гиперандрогении, связанного с метаболическими нарушениями состоит в , повышенной физической нагрузки и снижающих средств, например, Метформина.
Синдром гиперандрогении у женщин, связанный с повышением уровня пролактина требует назначения пролактин снижающих препаратов (Алактин, Бромкриптин).
Лечение гиперандрогении опухолевого генеза заключается в оперативном удалении этих образований на яичниках, надпочечниках, гипофизе.
Гиперандрогения у девочек в раннем возрасте, как правило, связана с надпочечниковым верильным синдромом опухолевого генеза, требующего оперативного лечения. Функциональная гиперандрогения у детей появляется в периоде полового созревания.
Бесплодие не всегда является следствием гиперандрогении. Однако она вызывает нарушение продукции гормонов эстрогенов и . При синдроме гиперандрогении этот гормон снижен. с данным синдромом показана назначение препаратов естественного прогестерона, особенно в первом триместре, когда идет «становление» плаценты. Гиперандрогения при беременности является фактором риска по невынашиванию и недонашиванию, развитию метаболического синдрома у детей.
Гиперандрогения – это патология, при которой гормональный фон женщины претерпевает значительные изменения. Происходит выработка слишком большого количества гормона андроген, который считается мужским. В организме женщины данный гормон выполняетмножество необходимых функций, однако его чрезмерное количество приводит к неприятным последствиям, лечение которых обязательно.
Вырабатываются андрогены у женщин адипоцитами, надпочечниками и яичниками. Данные половые гормоны напрямую влияют на процесс полового созревания у женщин, появление волосяного покрова в области гениталий и подмышками. Андрогены регулируют работу печени, почек, а также влияют на мышечный рост и репродуктивную систему. Они необходимы зрелым женщинам, поскольку синтезируют эстроген, поддерживают на достаточном уровне либидо и укрепляют ткани костей.
Гиперандрогения у женщин ее проявления и последствия фото
Гиперандрогения – это патологическое состояние, которое наиболее часто приводит женщин к аменорее (полное отсутствие менструации) и бесплодию. Фолликулы яичников у женщин окружены клеточными слоями, а избыток андрогенов препятствует фолликулярному росту, как следствие возникает фолликулярная атрезия (заращивание фолликулов). Кроме того, при избыточном количестве мужских гормонов развивается фиброз яичниковой капсулы, что приводит в свою очередь к поликистозу (множество кист на яичниках).
Для усвоения механизма развития гиперандрогении у женщин, следует запомнить:
Поражение яичников и как с ними бороться
Гиперандрогения яичникового генеза обнаруживается у 4-5% женщин в возрасте репродукции. Многообразие причин не дает возможности точно определить обусловленность его возникновения, однако выделено ключевое звено патогенеза синдрома – это основные и второстепенные регулятивные сбои в работе гипоталамо –гипофизарной системы. Данные сбои вызывают чрезмерное стимулирование выработки ЛГ или приводят к увеличенному отношению гонадотропных гормонов ЛГ/ФСГ.
Сравнительно большое, либо избыточное количество ЛГ приводит к гиперплазии соединительнотканной белочной оболочки яичников, наружного и гранулезного слоя фолликулов. Из-за этого количество яичниковых андрогенов возрастает, становятся видны признаки маскулинизации. Недостаточная выработка ФСГ приводит к тому, что фолликулы не вызревают, у женщины начинается анновуляця, требующяя лечения.
Причины являются сильные нагрузки и избыток мужских гормонов
Ученые –медики предполагают, что возникает яичниковая гиперандрогения вследствие:
Поликистоз яичников у женщин может появится при неклассической врожденной гиперплазии надпочечников.
К иным причинам гиперандрогении можно причислить андрогенсекретирующие новообразования на яичниках (требующие оперативного лечения), гипертекоз и лейдигому.
Симптомами является чрезмерное оволосенение кожных покровов
Симптомы гиперандрогении могут быть основными:
Синдром гиперандрогении у женщин имеет второстепенные проявления (в зависимости от стадии и причин возникновения болезни):
Женщины, болеющие гиперандрогенией, часто простужаются, склонны к депрессивным состояниям, быстрой утомляемости. Возраст пациентки не важен – гиперандрогенией можно заболеть в абсолютно любой возрастной период жизни, начиная в самого рождения.
Диагностика заключается в осмотре врача, выявлении причин заболевания
В начале обследования женщины, доктор прежде всего старается исключить заболевания, которые являться сопровождающими: , печеночные болезни, половую дифференцировку, синдром Кушинга, опухолевые андрогенсекретирующие образования на надпочечниках.
Диагностика гиперандрогении у женщин в условиях клинической лаборатории:
Исследование инструментальное: больную с подозрением на гиперандрогению направляют на МРТ, КТ, внутривлагалищное УЗИ (для визуализации опухолевых образований).
Лечение производится различными препаратами в зависимости от формы и пожеланий женщины
Зависит от личных желаний женщины, заболевшей гиперандрогенией:
Надпочечниковая форма в 95% является врожденной, ее лечение должно точным и качественным
Надпочечниковая гиперандрогения чаще бывает врожденной. Маскулинная симптоматика в данном случае проявляется рано. Первые месячные у женщин появляются очень поздно, а в дальнейшем могут или стать очень редкими, или вовсе прекратится. При надпочечниковой гиперандрогении у всех пациентов отмечается обильная угревая сыпь на спине и груди, локальная пигментация кожи.
У женщин отмечается гипоплазия молочных желез, фигура развивается по типу мужской (таз-узкий, плечи- широкие). При надпочечниковой гиперандрогении клитор женщины несколько гипертрофируется, матка становится меньшего размера, однако при этом яичники остаются нормального размера.
Диагностика и лечение гиперандрогении у женщин требуют максимальной точности. При гиперандрогении надпочечникового генеза рекомендуется лечение глюкокортикоидными лекарственными препаратами, с целью поддержания гормонального уровня в норме.