KANDESARTAN - BLOCATOR AT1-angiotenzinski receptorji daljšega delovanja: značilnosti farmakologije in izkušnje klinične uporabe d.v. Preobrazhensky, S.A. Pataraya. Uporaba zaviralcev angiotenzinskih angiotenzina AT1 v patogenetski terapiji
Katad_tema srčno popuščanje - izdelki
Dosežki zdravljenja terapije za kronično srčno popuščanje. Del II.
»» № 1 "2000
Pregledi literature SIDORENKO B.A., Preobrazhensky d.v.
Predsedniški zdravstveni center Ruska federacija, Moskva
Želja po povečanju učinkovitosti zdravljenja zdravil kroničnega srčnega popuščanja (CHHN) omogoča uporabo drugih zdravil v kombinaciji z angiotenzinskimi encimi inhibitorji encima (ACE), diuretikov, srčnih glikozidov in beta-adrelopirjev. V 80-ih letih so bile izvedene randomizirane študije za ocenjevanje učinkovitosti in varnosti pri bolnikih s HSN zdravilne pripravkePripadajo razredim blokatorjev receptorjev aldosteron, antiaritmičnih zdravil, zaviralcev AT1-angiotenzinskih receptorjev, vazodilatorjev in črnih eyed inotropnih zdravil.
Blokatorji receptorjev Unldosterona
Nov pristop k zdravljenju HSN je povezan z uporabo aldosterona (mineralokortikoid) receptorjev - spironolakton in eplerenon, ki je bil v preteklosti obravnavan tako kot predstavniki ene od podskupin kalijevih diuretikov.
Do nedavnega je blokator receptorja aldosteron Spironolokton (Aldakton, Veroshpiron, Spironol) v CHF, ki se uporablja samo kot kalijevo shranjevalno sredstvo za korekcijo hipokalemije zaradi zanke in tiazide diuretike. V 90. letih se je začel z zdravljenjem HSN se pogosto uporablja inhibitorji APF.ki lahko učinkovito preprečijo razvoj hipokalemije pri bolnikih, ki prejemajo zanke in tiazidne diuretike. Zaradi tega se bolniki z HSN hiperkalemijo zdaj najdemo veliko pogosteje kot hipokalemija. Zato, v veliki večini primerov pri bolnikih s HSN, ki prejemajo zaviralci ACE, ni razloga, da se bojijo razvoj hipokalemije, zato, da predpišemo diuretiko kalija.
Za CXN so značilne zvišane koncentracije aldosterona v krvni plazmi. Po nekaterih pripombah, s CXN HyperalDosteronemia je prognostno neugoden znak.
Hyperldosteronemij pri bolnikih s CXN je povezan ne le s povečanim izločanjem aldosterona kot posledica hiperaktivnosti renin-angiogenega sistema (dirke), ampak tudi z zmanjšanjem njene inaktivacije v jetrih. Kršitev inaktivacije aldosterona je lahko posledica zmanjšanja pretoka jeter in kršitev njegovih prestreznih hepatocitov. Znano je, da kršitev stopenj aldosterona v jetrih sama po sebi lahko povzroči 3-4-kratno povečanje plazemskih koncentracij zaradi znatnega podaljšanja razpolovnika aldosterona v krvni plazmi od 30-35 70-100 min. Nedavno ugotovil, da ima aldosteron pomembno vlogo v patogenezi CHF. Aldosteron ne ureja samo vodo-elektrolitov homeostaze, ki prispeva k natrijevi zakasnitvi in \u200b\u200bkrepitvi izločanja kalija N magnezija z ledvicami. Dolgoročni hiperaldosteronizem, kot se je izkazalo, povzroča strukturne spremembe v kardiovaskularnem sistemu. Še posebej, hiperaldosteronizem prispeva k razvoju hipertrofije kardiomiocitov, širjenja fibroblastov in povišane sinteze kolagena v srcu in steni arterij. Predpostavlja se, da so povišane koncentracije aldosterona v krvni plazmi eden od razlogov za razvoj hipertrofije in razpršene intersticijske miokardne fibroze, kot tudi zgoščevanje srednje lupine arterij in perivaskularne fibroze pri bolnikih s CXN.
Dvojni mehanizem hiperaldosteronemije pri bolnikih s CXN pojasnjuje, zakaj je zatiranje prekomerne aktivnosti dirk z uporabo zaviralcev ACE ne vodi do normalizacije plazemskih koncentracij aldosterona. Za oslabitev neželenih učinkov hiperaldosteronemije je potrebna uporaba posebnih antagonistov aldosterona, med katerimi je najbolj znan spironolakton.
Spironolacton je poseben blokator aldosterona (mineralatokortikoidnih) receptorjev, ki se poleg ledvičnih tubulov in nadledvičnih žlez najdemo v srcu in steni arterij. Spironolacton lahko upočasni tudi aktivnost aldosteronsiinttaze in tako zmanjša sintezo aldosterona. Poleg tega upočasni aktivnost Zmanjšanje 5alf. Posledično se zmanjša tvorba alpha izomera aldosterona, ki ima večjo mineralokortikoidno aktivnost kot beta izomer.
V zadnjem času, v poskusu, je bilo dokazano, da Spirinolacton preprečuje preoblikovanje kardiovaskularnega sistema, ki ga povzroča aldosteron. S skupnim imenovanjem aldosterona in Spiroranolaktona niti hipertrofija levega prekata niti miokardioze se ne razvije.
Glede na antagonizem Spironolaktona glede škodljivih učinkov aldosterona pri bolnikih s CXN je bila sprejeta randomizirana proučevanje s placebom nadzorovanega preskušanja z umrljivostjo.
Namen te študije je bil oceniti učinek nizkih odmerkov spironolaktona na stopnjo umrljivosti bolnikov s HSN III-IV FC in z delcem emisije levega prekata manj kot 35%, ki je prejel standardno terapijo, vključno z zaviralci ACE, Loop diuretics in srčni glikozidi. Po randomizaciji je 822 bolnikov dodatno pridobili Spiroronolacton (25 mg / dan) in 841 bolnikov - placebo.
V avgustu 1998 je bila študija sojenja smrtnosti Rales zgodaj prekinjena po bistveno nižji umrljivosti v skupini bolnikov, ki se zdravijo s Spironolactone, v primerjavi s kontrolno skupino. Smrtnost iz vseh razlogov v skupini bolnikov, zdravljenih s spironolaktonom, je bila 27% nižja kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (95% interval zaupanja od 14 na 37%; p \u003d 0,0001). Smrtnost iz srčnih vzrokov se je zmanjšala za 31%, skupno število hospitalizacij - za približno 17% in hospitalizacije v zvezi z dekompresijo CHF - približno 36%. Skupno število smrtnih žrtev in hospitalizacije pri dodajanju spironolaktona se je zmanjšalo za približno 22% (str<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .
Tako je bilo v preučevanju poskusov smrtnosti Rales, je bilo dokazano, da lahko uporaba blokatorja aldosteronskega receptorja Spironolaktona znatno izboljša preživetje bolnikov s hudo HCN.
Eplenenon je bolj selektiven kot Spironolactone, ANLLLOSTORONE (Mineralacorticoid) receptorski blokator, zato je verjetnost razvoja ginekomastije bistveno nižja kot pri uporabi spironolaktona.
Amiodaron in dfetinil
Razen za beta-adrelopirje, potem je amiodaron, v bistvu edina antiaritmična zdravila, ki se lahko uporablja za dolgoročno zdravljenje motenj ventrikularnih ritmov, in zato za preprečevanje nenadna smrt Pri bolnikih s HSN. Poleg tega je obetavna uporaba Dfetila, novega antiaritmičnega droga, ki pripada III klasifikaciji E. Vaughan Williams-B. Sinhh-d. Harrison.
V zgodnjih devetdesetih letih sta bila izvedena dva glavna s placebom nadzorovanimi študijami, v kateri je bila učinkovitost in varnost amiodarona ovrednotena pri bolnikih s HSN.
V študiji Gesice pri bolnikih z HSN II-IV FC smrtnostjo v skupini bolnikov, zdravljenih z amiodaronom, bistveno nižja (za 28%) kot v kontrolni skupini (P \u003d 0,024). Označena je netočna upad, oba primera nenadne smrti (za 27%) in smrt zaradi progresivnega srčnega popuščanja (za 23%). Še posebej učinkovito amiodar je bilo ugotovljeno pri ženskah (zmanjšanje umrljivosti za 48%) in pri bolnikih z želodcem ventrikularni tahikardija (zmanjšanje smrtnosti za 34%).
Nekateri drugi podatki v zvezi z učinkovitostjo amiodarona pri bolnikih s CXN so bili pridobljeni v študiji s placebom nadzorovano CHF-Stat. V tej študiji Amiodaron ni imel pomembnega vpliva na napoved življenja bolnikov s HSN II-IV FC. Istočasno je bila ugotovljena odvisnost učinkovitosti dolgoročne terapije z amiodaronom iz etiologije CHF. Tako je bila opažena jasna težnja za izboljšanje preživetja pri zdravljenju bolnikov z amiodaronom z XSN ne-hemumične etiologije, ki je predstavljalo približno 30% vseh bolnikov, vključenih v študijo (p \u003d 0,07).
Po konsolidiranih podatkih s petimi randomiziranimi študijami pri bolnikih s CXN, Amiodaron bistveno zmanjšuje umrljivost - v povprečju za 17%.
Razlogi za nerazumenje rezultatov raziskav Gesica in CHF-STAT niso povsem jasni. Morda je to posledica razlik pri bolnikih, ki sodelujejo v študiji. Na primer, v študiji Gesica je prevladovala (približno 60%) bolnikov z ne-hamikom Etiologije XSN, ki, v skladu s študijo CHF-Stat, Amiodaron, očitno poveča preživetje. V študiji Gesica je Amiodaron bistveno izboljšal stopnjo preživetja le pri ženskah (zmanjšanje umrljivosti za 48%), ki je predstavljal približno 20% vseh bolnikov. Bilo je veliko manj učinkoviti pri moških - zmanjšanje umrljivosti s povprečjem 26% (5%-cleral interval od -2 do + 46%). Medtem pa je bilo v študiji CHF-Stat med bolniki le 1% žensk.
Kljub krčenju rezultatov raziskav Gesica in CHF-STAT, je jasno, da lahko amiodaron pri odmerku do 300 mg / dan izboljša oddaljeno prognozo pri bolnikih z zdravilom XSN ne-duhematične etiologije, tj. Najprej, Pri bolnikih z dilatacijsko kardiomiopatijo. Amiodaron, očitno, je posebej učinkovit pri ženskah, pa tudi pri bolnikih z vir tahikardia (CSS\u003e 90, 1 min) in epizode v želodcu tahikardije po 24-urnem spremljanju EKG.
Tako se trenutno amiodarons ne bi smeli široko uporabljati za zdravljenje asimptomatskih in nizko-almpomomičnih aritmij pri bolnikih z systolic disfunction. Levi prekat z namenom preprečevanja nenadne smrti.
V multicenter s placebom-kontrolirano študijo diamanta pri bolnikih s post-infarkt sistolično disfunkcijo levega prekata, diefetilide nezanesljiva zmanjšana smrtnost iz vseh vzrokov in hudih vzrokov - v povprečju za 6% in 7%. Hkrati je perpytyde zmanjšal potrebo po hospitalizaciji bolnikov zaradi srčnega popuščanja, kar pojasnjuje sposobnost zdravila, da prepreči razvoj atrijskih razpisov.
Posledično se lahko poleg beta-adrelobloclocklopov, Amiodarons in Dfethilidov uporabimo za izboljšanje napovedi pri bolnikih s post-infarkt sistolično disfunkcijo levega prekata in ventrikularne aritmije.
Zaviralci AT1-angiotenzinske receptorje
Blokatorji AT1-angiotenzinski receptorji so nova skupina zdravil, katerih uporaba se šteje za obetavno pri zdravljenju CXN.
AT1-angiotenzinski zaviralci receptorjev imajo pomembne prednosti nad zaviralci ACE: (1) so bolj učinkoviti kot zaviralci ACE zavrejo aktivnost dirk, saj delujejo na nižji ravni - na ravni celičnih receptorjev; (2) Njihovo dejanje je bolj selektivno, saj zatretijo dejavnost samo dirk, vendar ne vplivajo na Kallicrein-kininić in druge nevro-humoralne sisteme, ki igrajo vlogo v patogenezi CXN; in (3) zaviralci receptorjev AT1-angiotenzinske receptorje se veliko bolje prenašajo kot zaviralci ACE.
Tako, AT1-angiotenzinski receptorsko blokatorji zagotavljajo učinkovitejši, bolj selektivni (selektivni) in bolj specifičen pristop k zaviranju pretirane dejavnosti dirk v primerjavi z zaviralci ACE, in, poleg tega pa je značilna odlična prenosljivost.
Prvi zaviralec AT1 angiotenzinske receptorje, učinkovito pri ponočišču, je Lozartan (Kozar), ki je bil sintetiziran leta 1988 v sredini 90-ih, kliničnih preskušanj drugih blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzinske receptorje, kot so Kakovargang, Zoltarzartan, Irbezartan, Candaitan , Lozartan, Tazozart, Telmizarttan in EProzartan.
Skupaj, v samo dveh dolgih randomiziranih študijah, smo proučevali učinkovitost in varnost zaviralcev receptorjev AT1-angiotenzina dolga uporaba Pri bolnikih s HSN.
V multicentrirni študiji je bila elitna umrljivost v skupini bolnikov s HSN II-IV FC in z delcem emisije levega prekata, ki ni več kot 40%, je bila obdelana z losartanom, približno dvakrat manjka (povprečno 46%) kot v skupini bolnikov, ki so prejemali zaviralca ACE CAPTITOR. Skupno število smrtnih žrtev in (ali) hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja se je bistveno zmanjšala pod vplivom zdravljenja losartana, v povprečju, za 32%.
Podatki, pridobljeni med elitno študijo, lahko služijo kot posredni dokazi visoka učinkovitost, Varnost in vrhunska prenašanje losartana pri bolnikih s HSN zaradi sistolične disfunkcije levega prekata. Kljub temu rezultati teh študij ne omogočajo priporočili razširjene uporabe kakršnih koli zaviralcev receptorjev AT1-angiotenzina za zdravljenje HC namesto zaviralcev ACE. Dejstvo je, da v randomizirani nadzorovani študiji Reslovala, ni bilo mogoče zaznati kakršnih koli prednosti drugega zaviralca receptorjev AT1-angiotenzina (Candy-Seed) inhibitorja z enalapalnim pri bolnikih s sistolično disfunkcijo levega prekata. Raziskave Reslo je bilo predčasno končano, ko je bila ugotovljena višja umrljivost v skupinah bolnikov, ki so prejeli Candyanthane (6,1%) in kombinacijo Candezartan in Enalapril (8,7%), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enalapril (3,7%). Rezultati študije ELITE-II niso bili tako spodbudni, v katerih so bili primerjani učinki dolgotrajne terapije z losartanom in capposom o preživetju bolnikov s CHF. V študiji ELITE-II (v nasprotju z Elite-I študijo) je bilo skupno število smrtnih žrtev in hospitalizacije v zvezi z dekompresijo CHF v skupini bolnikov, zdravljenih z losartanom, nezanesljivo kot v skupini, ki je prejela Captopril (s strani 6%; p \u003d 0, 21)
Zato trenutno ni nespornih dokazov o ugodnem učinku blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzina za umrljivost in (ali) potrebo po hospitalizaciji (v primerjavi z zaviralci ACE) bolniki s HSN. Zato se za blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzinske receptorje priporočamo za zdravljenje HSN samo v teh nekaj primerih, ko zaviralci ACE ne morejo uporabiti zaradi razvoja edema angioedema ali bolečega kašlja.
Kalcijevi antagonisti
Kalcijevi antagonisti kot močni arterijski vazodilatatorji so lahko koristni za zmanjšanje odtujevanja na levem prekatku pri bolnikih s HSN. Na žalost imajo vsi kalcijevi antagonisti negativni inotropni učinek, ki je najbolj izrazit v takih kartofelektivne drogeKot Verapamil in Dilgiam. Iz tega razloga, Verapamil in Dilgiam niso primerni za dolgoročno zdravljenje bolnikov s sistolično disfunkcijo levega prekata.
Teoretično, kalcijev antagonisti kalcija l iz derivatov dihidropiridina, kot tudi kalcijev antagonist t-tipa MIBIFRADILA, so najbolj najvarnejši. Upam, da bo pri zdravljenju CHF koristen nifedipin, ne upravičen. Dodajanje Nifedipina v standardno CHH terapijo povečala verjetnost razkroja. Bolj obetavno je bilo uporabiti pri zdravljenju bolnikov s kalcijevimi dihidropiridinskimi antagonisti z višjo vazo selektivnost kot nifedipin, amlodipin in felodipin, kot tudi MIBIFRADILA.
Učinkovitost in varnost amlodipina smo ovrednotili v multimeterju, ki ga randomiziramo s premišljeno pohvalno študijo, v kateri je sodelovalo 1153 bolnikov s HSN III-IV in delcem emisij levega prekata, manjša od 30%. Skupna stopnja umrljivosti je bila neizvedljiva spodaj (v povprečju za 16%) v skupini bolnikov, ki jih je amlodipin obravnaval kot v kontrolni skupini. Pri analizi učinkovitosti amlodipina, odvisno od etiologije CXN, je bilo ugotovljeno, da pri bolnikih z dilatacijsko kardiomiopatijo, dodajanje amlodipina vodi do zmanjšanja umrljivosti, v povprečju za 46% (95% interval zaupanja od 21 na 63% ;<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).
Dolgoročni učinki felodipina pri 450 bolnikih s HSN II-III FC in frakcijo emisije levega prekata, ki je manjša od 45%, so preučevali v večdelnem s placebom nadzorovanem programu V-Heft III. Ni pomembnega učinka felodipina niti na smrtnost ali na pogostost hospitalizacij, čeprav je preprečil poslabšanje tolerance bolnikov na fizični napor in kakovost življenja bolnikov.
V randomiziran s strani s placebom nadzorovano študijo smrtnosti MAS-I v skupini bolnikov s HSN II-IV FC in frakcijo emisije levega prekata manj kot 35%, ki se zdravi s kalcijem Antagonist Mibeffrad, je bil 12% višji kot V kontrolni skupini, vendar razlike niso dosežene statistično pomembne vrednosti. Hkrati je bilo opaziti zanesljivo povečanje umrljivosti pri imenovanju MIBIFRADIL-a žensk, bolnikom z atrijskimi žličicami in bolniki, ki so prejemali antiaritmične droge, ki lahko povzročijo razvoj ventrikularne tahikardije tipa "torsades de kazals").
Tako je danes amlodipin edini kalcijev antagonist, ki je znano, da lahko izboljša preživetje pri bolnikih z dilatacijsko kardiomiopatijo s CHNI III-IV FC prejemanjem "trojnega" kombinirane terapije. Niti felodipin niti MIBIFRADIL ne izboljšata preživetje bolnikov s HSN.
Drugi vazodilatatorji
Skupaj z zaviralci ACE, padčja AT1-angiotenzinskih receptorjev in kalcijevih antagonistov, druga zdravila z vazodilatornim delovanjem poskušajo uporabiti za zmanjšanje odtujevanja na levem prekatku pri bolnikih s HSN.
Leta 1991 so rezultati randomizirane študije V-Heft (vazodilatorirata-srčne popuščanje) II, v katerih je bila metoda dvojno slepi primerjala učinkovitost zaviralca ACE Enalapril in kombinacijo hidralazina in izosorbida dintrata pri 804 bolnikih s CHHN, zdravljenim z digoksinom in diuretikom.
Opazovanje bolnikov se je nadaljevalo od 6 mesecev do 5,7 leta (povprečno 2,5 leta). Med opazovanjem je bila skupna stopnja umrljivosti nekoliko nižja med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Enalapril, v primerjavi z bolniki s kombinacijo dinatrata hidralazina in izosorbida (32,8% proti 38,2%; p \u003d 0,08).
Analiza učinkovitosti Enalaprila v različnih podskupinah je pokazala, da bistveno izboljša stopnjo preživetja v primerjavi s kombinirano terapijo pri bolnikih s CXH I-II FC, z običajnimi velikostmi srca (kardiotorecaling indeks manj kot 0,50) in z visokimi ravnmi reninskega in norepinefrina v krvni plazmi. Po drugi strani pa kombinacija hidralazina (do 300 mg / dan) in izosorbid dinitrata (do 160 mg / dan) ni bila slabša od Enalaprila o učinkovitosti pri bolnikih s HSN III-IV FC in z rahlim aktivacijo sistemov za simpatične ali renin-angiotenzinske sisteme.
Raziskovalni podatki V-HEFT II na ugoden učinek kombinacije hidralazina in izosorbida dinitrata na preživetje bolnikov s CXN sovpada z rezultati s placebom nadzorovano študijo V-Heft I (1986), v kateri je bila Prvič, da je prvič pokazal, da v prvih treh letih po začetku zdravljenja takšna kombinacija zmanjšuje takšno kombinirano umrljivost bolnikov s HSN, v povprečju, za 36% (P<0,05).
Zato se pri nekaterih bolnikih s HSN lahko kombinacija hidravlalazina in dinosorbida dinatrata uporabimo kot alternativo inhibitorjem ACE, zlasti v primerih, ko so zaviralci ACE kontraindicirani ali povzročijo resne neželene učinke.
Ogrlikosida inotropna droga
Neglyoidal inotropna zdravila imajo bolj izrazit kardiotonični učinek kot srčni glikozidi, zato so se šteli za bolj obetajoče za izboljšanje motene pogodbene funkcije levega prekata pri bolnikih s HSN. Poleg tega lahko zmanjšajo razporeditev na levem prekatu, saj imajo vazodilatatorno dejanje. Od tu, mimogrede, je še eno ime ne-zerkozidana inotropnih zdravil ilodilates.
Neglikosida inotropna zdravila, namenjena za vnosa, so ločena v naslednje skupine, odvisno od mehanizma ukrepanja:
1. beta-adrenergične receptorje (xomoterol, pibbuterol, prealerterol itd.);
2. Inhibitorji fosfodiesteraze III (amrinon, MILRINON, Enoximon itd.)
3. da-dopamergični agonisti (ibopamin, penetingov itd.); in
4. Pripravki s kompleksnim ali neznanim mehanizmom pozitivnega inotropnega ukrepanja (Vespenarin, Levosimenan, Pimobhendan, Floosekvinan, Forskolin itd.).
V 80-90s je bilo izvedenih več ducat randomiziranih s placebo-kontroliranimi študijami, v kateri so bolniki s CXN III-IV preučili učinkovitost in varnost dolgoročne terapije z ne-alarkozidanskimi inotropnimi zdravili z drugačnim mehanizmom ukrepanja. V vseh študijah je bila umrljivost v skupinah bolnikov, ki so prejela ta zdravila, višja kot v kontrolnih skupinah. Nekatere študije iz tega razloga so bile zgodnje prekinjene.
Glede na to, da lahko črnozidanska inotropna zdravila poveča umrljivost, niso primerna za dolgoročno zdravljenje bolnikov s CXN. V uredništvu revije "Lancet" J. Niebauer in A. Plašči priporočata tudi moratorij na preskuse negeografskih inotropnih zdravil pri ljudeh, dokler eksperimentalne študije niso prejele prepričljive dokaze o zmožnosti teh zdravil, ki se podaljšajo pričakovana življenjska doba. Trenutno ni priporočljivo uporabiti črno-oči inotropnih zdravil dolgo časa tudi pri zdravljenju bolnikov s hudo CHSN. Samo pri bolnikih z ognjevzdržnimi simptomi HSN je dovoljeno, da dodeli ne-krepko inotropna zdravila v obliki neprekinjenega intravenske infuzije v nekaj dneh.
Tako se na podlagi rezultatov randomiziranih kontroliranih študij priporoča štiri skupine zdravil za dolgoročno zdravljenje bolnikov s HSN: zaviralci ACE, tiazide ali zanke diuretike, srčne glikozide in beta-adrenabliys. Klinična učinkovitost in varnost teh zdravil trenutno ni dvoma. ACE zaviralci in beta-adrenicati, skupaj s simptomatskim izboljšanjem, lahko zmanjšajo potrebo po hospitalizaciji in izboljšajo preživetje. Tiazid ali Loop Diuretics so edina skupina zdravil, ki vam omogoča, da odpravite zamudo tekočine pri bolnikih s CXN. Srčni glikozidi ne izboljšajo preživetje, temveč zmanjšujejo potrebo po hospitalizaciji zaradi dekompenzacije CXN in nadzoruje frekvenco prekaznega ritma v tahisistolični obliki atrijske razpiha.
Druge skupine drog so lahko koristne tudi v določenih situacijah, vendar jih je treba uporabiti le poleg "osnovnih" drog ali v primerih, ko je katera od "osnovnih" zdravil kontraindicirana ali povzroča resne neželene učinke.
Literatura.
1. SIDORENKO B.A., Preobrazhensky d.v. Zdravljenje in preprečevanje kroničnega srčnega popuščanja. // Moscow, 1997.
2. Weber K.T., Brilla S.G. Patološka hipertrofija in srcal Interstitij: fibroza in renin-angiotenzin-aldosteron sistem. // Circulation, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla S.G., Camphell S.E. et al. Patološka hipertrofija s fibrozo: strukturna osnova za neuspeh miokarda. // krvni tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Srčni popuščanje: motnje, občutljiva na soli. // Columbia Missuri (ZDA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Posodobitev nedavnih kliničnih preskušanj v srčnem popuščanju in miokardnem infarktu. // Europ. J. Srčni popuščanje, 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., COHN J.N. (EDS) Priporočila o soglasju za upravljanje kroničnega srčnega popuščanja. // amer. J. CARDIOL., 1999; 83 (2a): IA-38a.
7. Doval h.c., NUL D.R., Doval h.c, Grancelli H.O. et al. Randomizirana ciala z nizkim odmerkom aititarona v hudem kongestivnem srčnem popuščanju. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher RD., Fisher S.G. et al. Amiodaron pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem in asimptomatskim aritmijo. // Novi Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Preiskovalci meta-analize ameriških raziskav amiodaron. Učinek proukleaktičnega amiodarona na umrljivost po miokardnem infarktu in v kongestivnem srčnem popuščanju: meta-analiza posameznih podatkov od 6500 bolnikov pri randomiziranem preskušanju. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. Študija diamanta. Klinično preskušanje dofetilida pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom in disfunkcijo levega prekata: študijo diamanta MI. // Europ. Srce J., 1998; 19 (Supply.): 90 (abstraktna št. P639).
11. PREOBRAZHENSKY D.B., SIDORENKO B.A., IOSAVA I.K., Sololeva yu.v. Fiziologija in farmakologija sistema renin-angiotenzina. // Cardiologija, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Lozartan - Blocator AT1-angiotenzinski receptorji: nova smer pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja. // Cardiologija, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt V., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomizirano preskušanje losartana v primerjavi z captoprilom pri bolnikih, starejših od 65 let, s srčnim popuščanjem (vrednotenje losartana v starejših študijah, elita). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-receptorski blokatorji v hipertenziji in srčnem popuščanju: klinične izkušnje in prihodnje usmeritve. // Europ. Srce J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.m., Ghali jk et al. Učinek amlodipina na obolevnost in umrljivost v hudo kronično srčno popuščanje // Novi Engl. J. MED., 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. COHN J.N., Ziesche S., Smith R. et al. Učinek kalcijevega antagonista Felodipina kot dodatno valno terapijo pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, zdravljenim z zdravilom Enalapril V-HE-FT III. // Circulation, 1997; 96: 856-863.
17. COHN J.N., Johnson G, Ziesche S. et al Primerjava enalaprila s hidralazinom-izosorbidnim dintratom pri zdravljenju kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja. // Novi Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Plašči in A.J.S. Zdravljenje kroničnega srčnega popuščanja: čas za zaloga. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.
Ta zdravila imajo številne skupne značilnosti z zaviralci ACE. Njihov vpliv na smrtnost in pričakovano življenjsko dobo se aktivno preučuje v številnih kliničnih študijah, ki se je končalo v 4-6 letih. Blokatorji pri 1 -Prespeceptorji so prikazani v nestrpnosti IAPF in so kontraindicirani med nosečnostjo, dvostransko stenozo ledvičnih arterij, hiperkalemije.
Inhibitorji ACE ne blokirajo tvorbe A-II, saj izdelki tega hormona nadzorujejo tudi s tkivnim aktivatorjem plazminogena, katosbeship, Himaz in ta pot oblikovanja A-I6 patoloških pogojev je vodilna.
S kemijsko strukturo, pri 1 blokatorjev izhajajo iz naslednjih spojin:
Bifeniltazoli (losartan);
Nebiffenilterazoli (eposartan, telmisartan);
Nerodocikličen (Waltzartan).
Lozartan (Kozar), Irbesartan (odobritev), Kandesartan (Ataandon), Telmisartan (Primetor, Macardis), EProzartan (Tevetsen).
Lozartan.določite 50-100 mg 1 čas na dan, z visokimi odmerki diuretike in motnje v delovanju jeter in ledvic, začetni odmerek se zmanjša na 25 mg / dan.
adrelokatorji
To je varen in učinkovit znižan krvni tlak, so sredstva za izbiro, ko DGPA in materni mioma. Možne navedbe njihovega namena so kršitev tolerance glukoze in dislipidemije. Relativna kontraindikacija je ortostatska hipotenzija, zato je treba starejše bolnike -AK uporabljati previdno pod nadzorom krvnega tlaka v stoječem položaju.
Februarja 2000 je bil varnostni odbor prekinjen z uporabo doksazazyin v raziskovalnih raziskavah Allhat z zanesljivo večjo pogostostjo razvoja kongestivnega srčnega popuščanja v primerjavi z drugimi shemami zdravljenja.
Dodelite 2 glavne skupine:
1 -ab: prazozin, doksazozin, terasozin;
1 2 -ab: Ketanserin, indoranmin.
Doksazozin.(Cardura). Pekel se postopoma zmanjšuje, najvišji učinek pa se opazi po 2-6 urah in se nadaljuje 24 ur. Odmerek se giblje od 1 do 16 mg / dan. Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 1 mg 1 na dan za 1-2 tedna, nato pa je treba v naslednjih 1-2 tednih odmerek povečati na 2 mg / dan. Da bi dosegli želeni učinek, je treba dnevni odmerek postopoma povečati z opazovanjem enotnih intervalov, do 4, 8 in 16 mg, odvisno od resnosti bolnikove reakcije. Običajno je odmerek 2-4 mg 1 na dan.
Fantolamine.(Dibazin) - se proizvaja v raztopini za intravensko dajanje 5 mg festolamina skupaj s 25 mg manitola v eni ampule, kot tudi v tabletah 0,02. Začetek učinka se takoj pojavi, je vrhunski učinek 2-5 Zapisnik po intravenskem dajanju, trajanje ukrepov 5-10 minut. Prikazano je v hipertenzivnih krizah na feuhromocitomu. Na krizah se dajemo intravensko v obliki bolusa 5-20 mg, nato pa je intravenska infuzija 100-500 mg / l s hitrostjo 0,5-1 mg / min, ali ponovno dajanje bolusa po 1- 2 uri.
Selektivni agonisti J1 receptorjev (imidazolin)
J 1 receptorji se nahajajo v segmentu rožnatega ventrikularnega segmenta, ki so odgovorni za tonični in refleksni nadzor nad simpatičnim živčnim sistemom. Aktiviranje teh receptorjev vodi do inhibicije vstavljanja nevronov vmesne cone cm, ki povzroča zatiranje simpatičnih progenikonarnih nevronov, glej To spremlja zatiranje dejavnosti SNV, ki ji sledi zmanjšanje emisij.
Stimulacija perifernih imidazolina vpliva na presnovne homeostaze: povečanje sproščanja insulina z glukozo in prenos glukoze znotraj celic, ki mu sledi zmanjšanje glikemije, kar povečuje aerobno oksidacijo glukoze in sinteze glikoge, zmanjšanje občutljivosti na možgane glukoza tkiva.
Moxonidin.(Cint, Fiziotezijo), npr. Uporablja se v začetnem odmerku 0,2 mg 1 na dan, v prihodnosti, če je potrebno, se odmerek lahko poveča na 0,4 - 0,6 mg 1 čas na dan. Kontraindikacije:
AB Blokada II-III zaščita;
Hude aritmije;
Bladikardija manj kot 50 na minuto;
Hudo srčno popuščanje;
Nestabilna angina;
Odpoved jeter in ledvic;
Navodila za Otch Qinkie v zgodovini.
Z metaboličnim sindromom je utemeljena uporaba kombinacije IAPF in ZINT.
Navedba:Podzoldovova V.I., Osadchy K.K. Blokatorji AT1-angiotenzinske receptorje pri zdravljenju arterijske hipertenzije: osredotočiti se na Valsartan // RMW. 2009. №8. P. 552.
Izbira zdravila za zdravljenje arterijske hipertenzije (AG) ostaja težka naloga. Trenutno imajo zdravniki na razpolago vsaj 7 skupin antihipertenzivnih zdravil, od katerih jih je 5 po modernih mednarodnih in domačih priporočilih, prve droge. Po eni strani prisotnost množice drog nudi zdravniku široke možnosti za individualno izbiro potrebnega zdravljenja v vsakem posameznem primeru, na drugi strani pa ustvari problem izbire določenega zdravila. To izbiro je treba izvesti ob upoštevanju sklopa dejavnikov, med katerimi se značilnosti bolnika in pretok njegove bolezni in lastnosti zdravila.
V zadnjih letih so se zahteve za pripravke zdravil za zdravljenje AG bistveno spremenile. Čeprav se znižanje krvnega tlaka (AD) ostane najpomembnejša naloga antihipertenzivnega zdravljenja, je prisotnost zdravila samo antihipertenzivni učinek danes ne morejo biti zadostna. Sodobno zdravilo za zdravljenje AG bi moralo izpolnjevati sklop zahtev. Prvič, to je antihipertenzivna učinkovitost. V skladu s tem se danes razume ne le zmanjšanje krvnega tlaka, temveč tudi sposobnost zdravila, da imajo vztrajni antihipertenzivni učinek, to je možnost dolgoročnega zadrževanja preskusnih vrednosti krvnega tlaka na Ozadje zdravljenja. Zaželeno je, da je zdravilo na splošno vplivalo na dnevni profil krvnega tlaka in je bilo učinkovito v posebnih skupinah bolnikov: pri starejših, pri bolnikih s sladkorno boleznijo mellitusom (SD), z izoliranim sistoličnim AG (ISAG), itd. Ta sposobnost zdravila je pozitiven učinek na stanje ciljnih organov (srce, ledvice, plovila), to je organoprotektivne lastnosti. Te lastnosti se ocenjujejo predvsem z zmožnostjo drog, da vplivajo na take označevalce kot masa miokardnega levega prekata (MML), mikroalbuminurije (MAU), debelina intima / medijskega kompleksa, itd Tretjič, sodobno antihipertenzivno zdravilo bi moralo dokazati učinek na končne točke. V okviru randomiziranih kliničnih preskušanj (RCI). Zaželeno je, da so bile te "trde" končne točke, kot so kardiovaskularna, in idealno, skupna umrljivost. Četrtič, sodobno antihipertenzivno zdravilo mora biti varno. V skladu s tem ni le ugoden profil neželenih stranskih učinkov in splošne strpnosti zdravljenja, ampak tudi pomanjkanje negativnega vpliva na različne organe in sisteme telesa na dolgi rok. Danes je še posebej pomembno, da je antihipertenzivno zdravilo ne prispeva k razvoju DE Novo SD, ki je, ni imel tako imenovanega "predal" učinek, je bil presnovno nevtralen, ni prispeval k napredovanju ateroskleroze, ni bilo poslabšajo spolno funkcijo. In končno, moderno antihipertenzivno zdravilo mora biti primerno za uporabo, prednostno 1 čas na dan, ki pomaga povečati bolnike zavezanost zdravljenju.
Od obstoječih 5 glavnih razredov antihipertenzivnih zdravil, zaviralci receptorjev angiotenzina II AT1 (Sconce) so najbolj novi. Toda ob istem času, so se med kratko zgodbo izkazala za skladnost z vsemi zahtevami v nasprotju z nekaterimi razredi, na katerih se razprava nadaljuje.
Farmakodinamični učinki skeniranja so povezani s svojo sposobnostjo blokiranja sistema Renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) na ravni tipa angiotenzinskih receptorjev (AT1). To je z aktiviranjem teh receptorjev v sodobnih konceptih, da se patološki učinek visokih koncentracij glavnega efekterja RAAS angiotenzina II med kardiovaskularnimi boleznimi realizirajo (sl. 1).
Prvi razred drog, ki blokirajo RAAS, ki se izvajajo v klinični praksi, je bil razred inhibitorjev encimov angiotenzin-Shring (IAPF). Ta zdravila so se močno izkazala za zdravljenje hipertenzije, koronarne bolezni srca (IBS), kroničnega srčnega popuščanja (CHHN) in kronične ledvične bolezni. Vendar pa, kot tudi, poleg klasičnih APF odvisnih injiciranih injiciranih poti angiotenzina II, obstajajo tudi alternative, povezane z vplivom na angiotenzinogen in angiotenzin I Himaz, katepsin G in Calianino-podobne encime. Inhibitory ace ne more v celoti blokirati tvorbe angiotenzina II, zlasti v tkivih, kjer so najbolj aktivni alternativni načini njegove tvorbe. To je zelo pomembno, ker To je točno aktuativnost tkiva raas, je podana vodilna vloga pri razvoju poraz ciljnih organov med AG. Po drugi strani pa zmanjšanje nastanka angiotenzina II pod delovanjem IAPP vodi do zmanjšanja stimulacije receptorjev AT2, ki verjetno zagotavlja določen protiorganijski učinek na učinke receptorjev AT1 (sl. 1). Nasprotno, neposredna blokada AT1-RE-Charts s pomočjo sconije zagotavlja stimulacijo AT2 receptorjev v stalni koncentraciji angiotenzina II in poleg tega ne vpliva na procese razgradnje Bradykinin. Posledično je pogostost razvoja kašlja močno zmanjšan - glavni stranski učinek IAPF.
Prvi sintetični sconce je leta 1971 ustvaril (mimogrede, prej kot prvi zaviralec ACE) je bil peptidni saralazin. Vendar pa je imel lastnosti delnega agonista in se lahko uporablja samo za parenteralno dajanje. Prvič je bil ne-preroški slog sintetiziran na podlagi derivatov imidazolina sredi osemdesetih let 20. stoletja in so bili prototipi za sodobno generacijo teh zdravil. Te snovi so imele prednosti v obliki zadostne absorpcije iz gastrointestinalnega trakta, biološke uporabnosti, odsotnost delne aktivnosti agonista in selektivnosti v blokado tipa angiotenzinskih receptorjev. V klinični praksi je bila Sconce uvedena leta 1994, ko je bila prva droga te skupine registrirana za zdravljenje AG - Losartan. Valsartan, Irbesartan, Kandesatan, Telmisartan in Eprosartan so bili ustvarjeni kasneje. Glavne farmakokinetične lastnosti sodobnega rezultata so predstavljene v tabeli 1.
V sodobnih priporočilih za zdravljenje agrarije so prvi pripravki na vrsti primerni za začetek zdravljenja z nezapletenim AG. Poleg tega so dodatni učinki SDS, opredeljenih v kliničnih preskušanjih, omogočili številne dodatne navedbe za uporabo teh zdravil pri bolnikih s cilji s ciljnimi organi, z različnimi kliničnimi situacijami in v prisotnosti sočasnih stanj (tabela 2), ki se je odražal v nacionalnih priporočilih za zdravljenje AG.
Najpomembnejša značilnost Sconce je njihov edinstven profil prenosljivosti. Rezultati sklopa kamnin vedno kažejo, da je pogostost neželenih učinkov pri uporabi zdravil te skupine, tudi v visokih odmerkih izjemno nizka in primerljiva s placebom. Že dolgo, je služil kot razlog, da je Sconium upošteval posebno zamenjavo IAPF v nestrpnosti do slednjega. Vendar pa je bila v zadnjih letih nabrana velika baza dokazov, kar kaže, da oba v skladu z glavnimi farmakodinamičnimi učinki in na učinke končnih točk sconije nista slabša od drugih razredov antihipertenzivnih zdravil.
V letu 2008 je bila objavljena velika meta-analiza, v kateri je bila učinkovitost učinka primerjana z AG. Rezultati 61 študij z neposredno primerjavo rezultatov in IAPF so bili analizirani, vključno s 47 RCCS. Posledično je bila prikazana skoraj enaka sposobnost ocene in IAPF z zmanjšanjem krvnega tlaka pri bolnikih s hipertenzijo. V 37 razlikah rock v antihipertenzivnem učinkovitosti, je bil rezultat in IAPF našli, v 8 RCIS je bila večja učinkovitost možganov, in v dveh študijah - IAPF. Hkrati pa je bilo ugotovljeno, da je incidenca zdravljenja precej višja v ozadju uporabe IAPF, medtem ko je bil sconium bolje prenesti na bolnike in je zato zagotovil večjo zavezanost zdravljenju. V smislu pogostosti takih neželenih učinkov, kot glavobol in omotica, rezultat in EAPP se ni bistveno razlikoval, vendar je bil kašelj čim prej čim prej in v kohortu, njegovo skupno frekvenco ne presega 0,6% . V tem Me-Ta-Ana Lisi ni bilo pomembne razlike med IAPF in Scho na začetku glavnih končnih točk (miokardni infarkt, kap, CXN), kot tudi o kakovosti življenja, lipidnih ravneh, GLB, itd.
V drugi nedavni metodi meta-analize, 46 RCS, ki je vključevala 13.451 bolnikov z AG, je bila ocenjena antihipertenzivna učinkovitost 9 različnih sconces. Pokazalo se je, da imajo vsi zalivi podobno sposobnost za zmanjšanje krvnega tlaka, ne pa slabše od takega AAPF. Ob istem času, od 60 do 70% največjega antihipertenzivnega učinka je bil dosežen pri uporabi 1/8-1 / 4 iz največjega priporočenega odmerka SCONCE, in uporaba 1/2 od največjega odmerka, predvidena 80% učinek.
Eden od razširjenih sconces je valsartan. Hitro se absorbira iz gastrointestinalne poti, največja koncentracija v krvni plazmi pa se doseže v 2-4 ure po vnosu; Hkrati se manifestira antihipertenzivni učinek zdravila. Dolg razpolovni čas (približno 9 h), kot tudi trajna povezava z receptorji AT1 zagotavlja 24-urni učinek vzdrževanja, kar zdravilo omogoča, da vzame 1 čas na dan. Letos se je na ruskem farmacevtskem trgu, tablete 40 mg, 80 mg, 80 mg, 80 mg in 160 mg valsartana (farmacevtska družba ".
Proti-hiper-TEN-ZIVA učinkovitost valsartana je potrjena v številnih RCK, tudi v primerjavi z drugimi antihipertenzivnimi zdravili. Zlasti v dveh študijah valsartana v odmerku 80 mg / dan. Nisem se odpovedal učinkovitosti 20 mg enalaprila hkrati pogostost kašlja na ozadju Walssart bi bil nižji kot na ozadju Enalapril skoraj 6-krat.
Z velikimi podatki so bili pridobljeni med odprtim multicentričnim preskusom Val-Marc za ocenjevanje učinka zmanjšanja krvnega tlaka na koncentracijo C-reaktivnega proteina pri 1668 bolnikih z AG 2 Art. . Uporaba valsartana v odmerku 160-320 mg je znižala sistolični krvni tlak (vrt) in diastolični krvni tlak (DDA) za 18 in 9 mm Hg. oziroma. Zanimivo je, da se antihipertenzivni učinek valsartana manifestira, začenši z zelo nizkimi odmerki (20-40 mg / dan), in se poveča, ko se odmerek poveča. Hkrati se zmanjšuje krvni tlak na ozadju prejemanja valsartana v odmerku 80-320 mg z ohranjanjem običajnega dnevnega ritma. Kasneje so ti podatki potrdili s kombinirano analizo rezultatov 9 študij, ki so vključevali 803 bolnikov z AH 1 Art., Kjer je bilo prikazano povečanje antihipertenzivnega učinka in pogostost doseganja ciljnega krvnega tlaka, hkrati pa povečanje odmerka valsartana od 80 do 160 mg / dan. . Uspešnost, prikazana v številnih odmerkih, omogočajo, da je valsartan primeren za uporabo pri bolnikih s hipertenzijo z različnimi stopnjami krvnega tlaka in kombiniranega zdravljenja, ko je lahko koristen majhen odmerek zdravila.
Zanimivi podatki so bili pridobljeni v majhnem preskusu valsartana z uporabo ambulantnega nadzora krvnega tlaka. V 90 bolnikih AG 1-2 čl. Enako zmanjšanje povprečnih dnevnih vrednosti vrta in očeta zjutraj in med večernim sprejemom 160 mg zdravila je bilo ugotovljeno. Čas sprejema valsartana torej ne vpliva na stabilnost njegovega antihipertenzivnega ukrepa. Ti podatki so bistveni, saj dopuščajo zdravniku, da bolj prožno uporabljajo zdravilo, upošteva posamezne značilnosti bolnika pod pogoji polimorbidnosti in neizogibne polipragzema. Konec koncev, lahko to poveča zavezanost zdravljenju, ki je nepogrešljiv pogoj za učinkovito obravnavo AG.
Ko primerjamo antihipertenzivno učinkovitost valsartana in enalaprila pri starejših bolnikih, je bila stopnja zmanjšanja krvnega tlaka enaka. Učinkovitost valsartana v ISAG je študiral v študiji Val-Syst v primerjavi z amlodipinom. Pokazalo se je, da sta oba zdravila učinkovito zmanjšala vrt, toda na ozadju valsartana je bila frekvenca neželenih pojavov ena in pol-krat nižja. Tako je lahko sprejem valsartana v nekaterih primerih alternativa običajni obravnavi AG pri starejših bolnikih.
Pomembno je omeniti, da je sconium izrazil organoprotektne lastnosti. Tako je analiza meta, ki je vključevala 3767 bolnikov iz 146 skupin zdravljenja in 346 bolnikov iz 17 placebov, standardizirano trajanje zdravljenja in vrednost DDA, je pokazala, da je sconium največje zmanjšanje mase miokarda masa levega prekata (mml) (-13%), ki presega kalcijev antagonisti (-11%), IAPF (-10%), diuretika (-8%) in β
- Kmetijski bloki (-6%).
Sposobnost valsartana za zmanjšanje resnosti GLB pri bolnikih z AG je prikazana v več študijah. Zlasti v primerjalni študiji z amlodipinom je bilo ugotovljeno, da je z enakim zmanjšanjem pritiska, indeks MMLG v skupini Valsartan bistveno zmanjšal za 16%, v skupini amlodipin pa je le 1,2%, in nezanesljivo.
Pomembni rezultati so bili pridobljeni v raziskavah Val-Perst in Valvace. Pokazalo se je, da terapija Wolnzarn zmanjšuje tveganje za razvoj restenoze in ponavljajočih se intervencij pri bolnikih, ki so bili prestali transmuminalni balon angioplastika koronarnih arterij. Kardioprotektne lastnosti je tudi pričala s sposobnostjo vrednosti in Val-Hefta, da zmanjšajo tveganje za razvoj nove atrijske fibrilacije pri bolnikih z AH in HSN.
Prednosti rezultata vključujejo svoj dokazani nefroprotektivni učinek, od katerih je najpomembnejša komponenta antiproteinurično. Nedavno objavljeno meta-analizo je ocenila vpliv SCT v primerjavi s placebom ali drugimi antihipertenzivnimi pripravki, pa tudi kombinacijami pogumnih in IAPFS na proteinuriji pri kronični ledvični bolezni. Analizirani podatki 49 Podatki (skupaj 6181 bolnikov), vključenih 72 primerjav z nadzorovanim trajanjem od 1 do 4 mesece. in 38 primerjav z trajanjem nadzora od 5 do 12 mesecev. Rezultati meta-analize so pokazali, da je sconium učinkovitejši od placebo in kalcijevih antagonistov zmanjšajo proteinurijo tako za 1-4 mesece. In 5-12 mesecev. Zanimivo je, da se je kombinacija podružnic in IAPF izkazala za učinkovitejše pri zmanjševanju proteinurije kot vsaka od skupin drog ločeno.
Nefroprotektivne lastnosti valsartana pri bolnikih z AG na ozadju tipa 2 SD 2 so preučevali v multicentrirni randomizirani primerjalni pregled Marvala. Kot rezultat, z enakim zmanjšanjem krvnega tlaka v obeh skupinah, se je izločanje albumina (UEA) v skupini valsartan zmanjšalo za 44%, v skupini amlodipin, le 8%, razlika med skupinami je bila zanesljiva. Delež bolnikov, ki so dosegli raven normalnemubuminurije, na podlagi vnosa valsartana (29,9%), je bil bistveno višji na podlagi prejemanja amlodipina (14,5%). Hkrati se je znižanje UEA v skupini Valsartan začelo s prvimi tedni zdravljenja in pri nizkih odmerkih (80 mg / dan). Nasprotno, v skupini amlodipina v prvih 8 tednih UEA se je povečala, njegov padec pa se je začel šele po povečanju odmerka zdravila, ki je bil dvakrat (do 10 mg / dan), to je v ozadju ojačanje antihipertenzivnega učinka. Poleg tega je valsartan vplival na UEA ne le pri bolnikih s hipertenzijo, temveč tudi pri bolnikih s prvotno normalnim krvnim tlakom. Ti podatki so nam omogočili domnevo, da je valsartan sposoben zmanjšati stopnjo albuminurije, ne glede na sposobnost za zmanjšanje krvnega tlaka.
Kasneje je antiproteinururična učinkovitost valsartana z AG in tip 2 tip 2 prejela potrditev v japonski enočlanski primerjalni pametna primerjalna primerjalna študija. Pokazalo se je, da se je z isto antihipertenzivno učinkovitostjo, albumin / kreatin (UAC) razmerje med urinom v skupini za obdelavo bistveno zmanjšalo za 32%, in v skupini zdravljenja z amlodipinom - povečala za 18%. Delež bolnikov, ki imajo remisijo ali regresijo MAU zanesljivo več v skupini Valsartan v primerjavi z amlodipinom. In v tej študiji, na podlagi recepcije valsartana, je bilo neprekinjeno progresivno zmanjšanje v OAI. V skupini za sprejem amlodipin je bilo zmanjšanje EAC identificirano le pri bolnikih, ki so dosegli ciljne vrednosti krvnega tlaka. Če je ciljni pekel v skupini amlodipin, je OAK povečal za 40%. Tako je ponovno potrdila predpostavko, da valsartan zmanjšuje MAU ne glede na zmanjšan krvni tlak.
V študiji spuščanja so bili pridobljeni zanimivi podatki o vplivu različnih odmerkov valsartana na raven proteinurije pri bolnikih z AG in SD 2. Bolniki, randomizirani v treh skupinah, v katerih je bil valsartan predpisan v eni od odmerkov - 160, 320 ali 640 mg na dan. Posledično je bilo zabeleženo zanesljivo zmanjšanje UEA pri uporabi zdravila v odmerku 160 mg za 36% in v odmerkih 320 in 640 mg - za 44 in 48%. Delež bolnikov, ki so dosegli normalne vrednosti WAA (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Vpliv valsartana na končne točke je bil prepričljiv v študiji študije srca JIKEI, ki je bil na pobudo raziskovalcev. V tem RKK je vključeval 3081 bolnikov s hipertenzijo in / ali IBS, in / ali XSN. Randomiziran v dveh skupinah, so bili poleg standardne terapije prejeli valsartan (40-160 mg / dan) ali normalno zdravljenje (ki ni vključeno v Sconce). Študija je bila prekinjena zgodaj za etične vidike, saj je bilo po 3,1 letih opazovanja, je bilo ugotovljeno zanesljive prednosti Walssartana. Ob ozadju zdravljenja Wovssartana je bilo opaženo zanesljivo zmanjšanje tveganja za srčno-žilno smrtnost in incidenco 39%. Poleg tega je prišlo do zmanjšanja tveganja primarnega ali ponovnega kaplja za 40%, zmanjšanje tveganja hospitalizacije zaradi angine, ki se giblje za 65%, kar zmanjšuje tveganje hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja za 47% in zmanjšano tveganje razvoja anevrizma aorte za 81%.
Pomembna pozitivna lastnost modrc je njihova sposobnost, da zmanjšajo tveganje za razvoj novih primerov CD pri bolnikih s hipertenzijo, ki presega druge razrede antihipertenzivnih zdravil v tem pogledu. Ta učinek je bil dokazan v ločenih RCCS, zlasti za valsartan v študiji vrednosti in kot del klinične prakse. Glavna meta-analiza 22 RCC, ki je vključevala 143,53 bolnikov z AG, ki v času vključevanja v študij SD, je pokazala, da je sconium zmanjšuje tveganje za tveganje de Novega je skoraj 2-krat, presega Vsi drugi razredi antihipertenzivnih pripravkov, vključno z IAPF. Ta lastnost Sconce se zdi zelo pomembna, saj je stalno povečanje števila bolnikov s SD 2 tipa 2 po vsem svetu bistveni medicinski in družbeni problem.
Za žaga je značilen ugoden presnovni profil. Prikazano je, na primer, da valsartan izboljša občutljivost perifernih tkiv na glukozo pri bolnikih z AG. Zato je Sconium priporočljivo za uporabo pri bolnikih z AG na ozadju metaboličnega sindroma.
Med prednostmi podružnice je treba opozoriti na pozitiven vpliv na tako najpomembnejši vidik kakovosti življenja, kot spolna funkcija pri moških in ženskah z AG. Bilo je prepričljivo dokazano za valsartan. Morda je to eden od najpomembnejših dejavnikov, ki pojasnjujejo najvišjo dolgoročno ohranjanje bolnikov, ki jih je zavezana predpisanemu zdravljenju sconces.
Tako imajo blokatorji receptorjev AT1-angiotenzinske receptorje izrazit antihipertenzivni učinek, kompleks organskih lastnosti in dokazano vpliva na najpomembnejše končne točke. Veličasten profil tolerance in varnosti pri bolnikih s presnovnim sindromom in diabetes mellitusom, pa tudi visoke stopnje spoštovanja zdravljenja sconije, lahko priporočajo, da priporočamo širšo uporabo zdravil te skupine, zlasti v valsartu, pri zdravljenju Arterial GI-Per-Tensia.
Literatura.
1. EVROPSKA DRUŽBA HIPPERTNEGA - European Society of Cardiology Smernice za upravljanje arterijske hipertenzije. Odbor za smernice. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011-53.
2. Mancia G, de Bazerger G, Dominikačak A et al. Smernice za projektno skupino za upravljanje Evropske družbe za hipertenzijo (ESH) in Evropskega družbe kardiologije (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
3. Preprečevanje, diagnosticiranje in zdravljenje arterijske hipertenzije. Priporočila ruskega medicinskega društva za arterijsko hipertenzijo in vse-rusko znanstveno društvo kardiologov. 2008.
4. PALS D.T., Mssucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A. Posebni socialni antagonist vaskularnega delovanja angiotenzina II. CIRS RES. 1971; 29: 664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.t., Frishman W.h. Antagonisti receptorjev angiotenzina II: nov pristop za blokado sistema renin-angiotenzina. Im Heart J. 1994; 127: 1388-401.
6. MATHAR DB, Mccrory DC, Orlando La, et al. Sistematičen pregled: primerjalna učinkovitost zaviralcev encimov angiotenzina in zaviralcev angiotenzina II za zdravljenje esencialne hipertenzije. Ann In Pridruži se. 2008 1. januar; 148 (1): 16-29.
7. HERAN BS, WONG MM, HERAN IK, WRIGHT JM.PLOSNIH SPREMENITEV Učinkovitosti zaviralcev angiotenzinskih receptorjev za primarno hipertenzijo. Podatkovna baza Cochrane Syst Rev. 2008 8. oktober; (4): CD003822.
8. Holwerda et al. J Hypertens 1996; 14 (9): 1147-1151.
9. Mallion et al. Krvna press Monit 1997; 2 (4): 179-184.
10. RIDKER et al. Hipertenzija 2006; 48 (1): 73-79.
11. Neutel et al. Klind 1997; 19 (3): 447-458.
12. Weir et al. J Clint Hypertens 2006; 8 (5; Supply A): A102 (P-232).
13. Hermida et al. Hipertenzija 2003; 42: 283-290.
14. Fogari et al. EUR J Clin Pharmacol 2004 FEB; 59 (12): 863-8.
15. Malacco et al. Klind 2003; 25: 2765-2780.
16. Malacco e et al. Am j hipertens. 2003; 16: 126a.
17. Klingbeil au, Schneider M, Martus P, MESSERLI FH, Schmieder Re.a Meta-Analiza učinkov zdravljenja na maso levega prekata v esencialni hipertenziji. AM J MED. 2003 julij; 115 (1): 41-6.
18. Mutlu H, Ozhan H, OkCun B et al. Učinkovitost valsartana v esencialni hipertenziji in njegovih učinkih na hipertrofijo levega prekata. Krvni tlak 2002; 11: 53-5.
19. Thurmann Pa, Kenedi P, Schmidt A et al. Vpliv antagonista angiotenzina II valsartana na hipertrofijo levega prekata pri bolnikih z esencialno hipertenzijo. Circulation 1998; 98: 2037-42.
20. Yasunari et al. JACC 2004; 43: 2116-212.
21. Peters S, gotting b, Trummel M et al. Valsartan za preprečevanje restenoze po stentiranju tipa B2 / C lezij: The Val-Pers Trial. J Invazivna Cardiol 2001; 13: 93-7.
22. Peters S, Trummel M, Meynerji W et al. Valsartan v primerjavi z zaviranje ACE po golih kovine, ki je poslala implantacijo-rezultati preskušanja Valvace. INT J CARDIOL 2005; 98: 331-5.
23. SCHMIEDER R, HUA T. Zmanjšana incidenca novega nastopa atrijske fibrizacije z blokado receptorjev angiotenzina II: Vrednost-sojenje. J Hypertens 2006; 24 (Supply.): S3.
24. Maggioni ap, latini r, carson PE et al. Valsartan zmanjšuje pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnikih iz sojenja srčnega popuščanja v valsartan (Val-Heft). AM Heart J 2005; 149: 548-57.
25. KUNZ R, FRIEDRICH C, ZVOJB M, MANN JF.META-ANALIZA: Učinek monoterapije in kombinirane terapije z inhibitorji sistema Renin angiotenzin na proteinuriji pri ledvični bolezni. Ann In Pridruži se. 2008 1. januar; 148 (1): 30-48.
26. Vibersi G et al. Circulation. 2002; 106: 672-678.
27. SHIGA MICROALBUMIJAURIA SKUPINA SKUPINA (SMART). Zmanjšanje mikroalbuminurije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Sladkorna bolezen; 2007: 30.6: 1581-1583.
28. Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (abstrakt).
29. Mochizuki s, Dahlof B, Shimizu M et al. Valsartan v japonskem prebivalstvu s hipertenzijo in drugimi boleznimi srca in ožilja (Študija srca JIKEI): randomizirana, odprta oznaka, zaslepljena študija umrljivosti z obolenjem končne točke. Lancet 2007; 369: 1431-9.
30. Kjeldsen Se, Julius S, Mancia g et al. Učinki valsartana v primerjavi z amlodipinom pri preprečevanju sladkorne bolezni tipa 2 v visoko tveganih hipertenzivnih bolnikih: preskušanje vrednosti. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.
31. Wecker D, Edelsberg J, Vincze g et al. Tveganje sladkorne bolezni v realnem svetovnem okolju med bolniki, ki sprožijo antihipertenzivno terapijo s valsartan ali amlodipinom. J Humpliens 2007; 21: 374-80.
32. WJ Elliott, PM Meyer. Incident Diabetes v kliničnih Trals antiphertenzivnih zdravil: Meta-analiza omrežja. Lancet 2007; 369: 201 -07.
33. Top C, Cingozbay, Terekeci H et al. Učinki valsartana na občutljivost z insulinom pri bolnikih s primarno hipertenzijo. J INT MED RES 2002; 30: 15-20.
34. Diagnoza in zdravljenje metaboličnega sindroma. Ruska priporočila. Moskva, 2007. Kardiovaskularna terapija in preprečevanje 2007; Dodatek 2: 3-26.
35. Fogari r, preti p, derosa g et al. Učinek antihipertenzivnega zdravljenja z valsartanom ali atenololom na spolni aktivnosti in plazmi testosterona v hipertenzivnih moških. EUR J Clin Pharmacol 2002; 58: 177-80.
36. Fogari r, zoppi a, poletti l et al. Spolna aktivnost pri hipertenzivnih moških, ki se zdravijo s valsartanom ali Carvedjolom: prehodno-študij. AM J Hypertens 2001; 14: 27-31.
37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Učinek valsartana in atenolola na spolno vedenje v ženskah hipertenzivnih postmenopavzalcev. AM J Hypertens 2004; 17: 77-81.
38. Bloom BS. Nadaljevanje začetnih antiphertenzivnih zdravil po 1 letu terapije. Klind 1998; 20: 671-81.
V zadnjih desetletjih XIX stoletja smo pridobili prepričljive dokaze, da je povečana aktivnost renin-angiotenzinskega sistema (dirk) v krvnem obtoku in zlasti v tkivih pomembno vlogo v patogenezi ne le obnovitvene hipertenzije in hipertenzije (GB), Toda tudi kronično srčno popuščanje (CHHN) in diabetična nefropatija. Po nekaterih opazovanjih so visoka aktivnost ponovnih in povišanih ravni angiotenzina II v krvni plazmi indikatorji neugodne napovedi pri bolnikih z GB in pri bolnikih s HSN. Zlasti, po mnenju M. Alderman et al. Pri bolnikih z visoko aktivnostjo Rhenin v krvni plazmi je tveganje za razvoj miokardnega infarkta skoraj 4-krat več kot pri bolnikih z nizko aktivnostjo renin. E. Roig et al. Pokazalo se je, da pri bolnikih s HSN, ki sprejemajo zavirate inhibitorje angiotenzinskega gluttringa (IAPF), povišane ravni drugega markerja aktiviranja RAS-angiotenzina II - označujejo neugodno napoved.
Do nedavnega je bilo uporabljenih 3 razred drog, da bi zatreti povečano aktivnost RAS z GB - simpatolitičnost vrsto reserpin, agonistov osrednjih 2adrenoreceptorjev in blokatorjev receptorjev BADREREGIC.
Leta 1982, japonski raziskovalci y.furukawa in basta. Pokazalo se je, da lahko derivati \u200b\u200bimidazola delujejo kot antagonisti stiskalnega učinka angiotenzina II. V poznih 80-ih - zgodnjih devetdesetih letih prejšnjega stoletja so zdravila sintetizirana, ki zagotavljajo bolj selektiven in bolj specifičen vpliv na učinke aktiviranja dirk. To so zaviralci receptorjev na 1 angiotenzinske 1, ki delujejo kot antagonisti angiotenzina II v zvezi z AT1 receptorji, ki posredujejo glavne kardiovaskularne in ledvične učinke aktiviranja dirk.
AT1-angiotenzinski zaviralci receptorjev imajo številne pomembne prednosti pred zaviralci ACE, ki omogočajo njihovo uporabo pri zdravljenju GB.
Grad, zaviralci AT1-angiotenzinske receptorje so učinkovitejši od IAPF, kardiovaskularni in ledvični učinki aktiviranja dirk so potlačeni. V nasprotju z IAPF, ki vpliva na le enega od načinov oblikovanja osnovnega efektorskega peptida dirk angiotenzina II, delujejo kot angiotenzinski antagonisti II, ne glede na to, kako je nastal angiotenzin II.
Natakar, učinek zaviralcev AT1-angiotenzinskih receptorjev je bolj specifičen kot učinek IAPF. Dejansko, v nasprotju z IAPF, AT1-angiotenzinski receptorsko blokatorji ne vplivajo na dejavnost drugih nevrohumorskih sistemov, ki so povezani s takšnimi stranskimi učinki, ki so značilne za IAPF, kot suhi kašelj in angioedem Edema.
Prvi blokator AT1-angiotenzinske receptorje, učinkovito pri ponočišču, je lozartan, ki je bil sintetiziran leta 1988. V devetdesetih letih prejšnjega stoletja so bili razviti drugi blokatorji receptorjev AT1-angiotenzina, ki se razlikujejo od losartana s kemijsko strukturo, značilnosti farmakokinetike in najpomembnejšega dolgotrajnega ukrepanja.
Mehanizmi delovanja in farmakoloških učinkov blokade
AT1 angiotenzinski receptorji
Osnova antihipertenzivnih učinkov in drugih farmakoloških učinkov blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev je več mehanizmov - eno neposredno in vsaj dve posredni (posredni).
Neposreden mehanizem antihipertenzivnega učinka blokatorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev je povezan z oslabitvijo učinkov angiotenzina II, ki jih posredujejo AT1-angiotenzinski receptorji. Blokiranje receptorjev AT1, AT1-angiotenzinski blokatorji, ki jih povzročajo arterijske vazo angiotenzina II, zmanjšajo povečani hidravlični tlak v ledvičnih glah in zmanjšajo izločanje takih vazokonstrictorjev in anti-nodetic snovi, kot je aldosteron, arginina-vazopresin, endotelin- 1 in noradrenalina. S to dolgočasno uporabo, AT1-angiotenzinski zaviralci receptorjev oslabijo proliferativne učinke angiotenzina II, kot tudi aldosteron, arginin-vasopresin, endotelin-1 in noradrenalin, v zvezi s kardiomiociti in gladkimi mišičnimi celicami vaskularne stene, pa tudi fibroblasti celice.
Posredni mehanizmi farmakoloških učinkov zaviralcev receptorjev AT1-angiotenzina so povezani z reaktivnim hiperaktiviranjem SKP v pogojih blokade AT1 receptorjev, ki vodijo, zlasti na povečano tvorbo angiotenzina II in angiotenzina - (1-7). Ti efektorski peptidi SKP v pogojih blokade receptorjev AT1 povzročajo dodatno stimulacijo AT2- in ATC receptorjev. Pri hipertenziji, vsaj takih učinkov angiotenzina II in angiotenzina - (1-7), kot so arterijska vazodulacija, natrijev in antiproliferativni učinek, ki jih posredujejo AT2 in ATH -angiotenzinski receptorji.
Učinki zaviralcev receptorjev AT1-angiotenzinskih receptorjev so ugodni v ledvicah, tako z blokado receptorjev AT1 in s stimulacijo receptorjev AT2. Tako je blokada AT1-angiotenzinskih receptorjev v Effesent (oddaji) vekina ledvic glomerov vodi do zmanjšanja hidravličnega tlaka v njih, in stimulacijo AT2 receptorjev v aferentnih (prinavljanju) in effesent (predložitev) ledvic duši povečanje učinkovitega ledvičnega plazmoka.
AT1-angiotenzinski zaviralci receptorjev so sposobni prodre skozi hematostehalno pregrado in zavirajo aktivnost presynaptičnih AT1-receptorjev simpatičnih nevronov, ki regulirajo sproščanje noradrepina v sinaptično režo s pozitivnim mehanizmom povratnih informacij.
Ta sposobnost je v veliki meri določena z lipofilnimi lastnostmi zaviralcev AT1. Na primer, višji-močni blokatorji AT1, Candequartane in Telmamantan, so lažje prodreti po hematokehalni pregradi kot manj lipofilnih zdravil, kot so Lozartan in Irbectan. Zaradi sposobnosti prodora v možgane, ti AT1-blokatorji med sistemsko dajanje lahko oslabijo stiskanje učinka angiotenzina II, ki je vstopil v ventrikularne možgane. Hkrati pa ti lipofilija AT1-blokatorji posredno izboljšajo stimulacijo angiotenzina II angiotenzina angiotenzina II, ki se oblikuje v možganih v možganih v pogojih blokade receptorjev AT1. Predvideva se, da stimulacija receptorjev AT2 temelji cerebroprotektivno delovanje blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzin, ki se kaže v poskusu v Ishemiji.
Tako, AT1-angiotenzinski receptorski blokatorji zagotavljajo različne protestne učinke - glede na ledvice, srce, možgane in plovila. Ti organoprotektni učinki blokatorjev AT1 so povezani z blokado AT1 receptorjev in stimulacije receptorjev AT2 in ATC receptorjev.
Značilnosti farmakokinetike KANDESARTAN
Glede na kemijsko strukturo Kandesartana je Cyractil, kot tudi prvi blokator AT1-angiotenzinski receptorji Lozartana, je bifenilni derivat tetrazola, vendar ima višjo lipofilnost. Predpostavlja se, da lahko Kandesatan zaradi visoke lipofilicije zlahka prodrejo v tkivo in oslabijo učinke aktiviranja ne le kroženja, temveč tkivo (lokalne) dirke.
Za razliko od losartana Kandesartana je Cyractil predzdravilo. Po prejemu notranjosti Kandesartana je Cyractil (TCV-116) v krvi praktično ni določen, saj se med sesanjem v prebavnem traktu zaradi desterifikacije skoraj v celoti spremeni v aktivni blokator receptorjev AT1-angiotenzina KANDESARTAN (CV -11974).
KANDESARTAN je zelo selektiven in močan blokator AT1-angiotenzinskih receptorjev dolgo delujočih. Kazalnik selektivnosti AT1-selektivnosti na Kandesartanu je več kot 10.000: 1, kar je več kot Lozartan (1.000: 1), TELMSARTAN (3.000: 1) in irbesartan (\u003e 1 000: 1).
Afiniteta receptorjev KANDESARTAN do AT1 je približno 80-krat višja od barve losartana, 10-krat višja od tistega od aktivnega metabolita EXP-3174, in 250-krat večje od tistega kandesartana Ciraktila.
Z možnostjo, da razstava angiotenzina II zaradi AT1-receptorjev, Kandesartan presega tudi druge AT1-angiotenzinske receptorje zaviralcev receptorjev. Angiotenzin II Power Power v različnih AT1-blokatorjev se zmanjšuje v takem zaporedju: KANDESARTAN\u003e EXP-3174\u003e Irbesartan\u003e Lozartan.
KANDESARTAN se trdno veže na receptorje AT1 in počasi ločiti od komunikacije z njimi. Presežek angiotenzina II ne more premakniti Kandesartana zaradi receptorjev AT1. To daje razlog za domnevo, da je Kandesartan, kot je Waltzartan in Irbesartan, povzroča nepopravljivo (nepremostljivo) blokado AT1 receptorjev. Počasna disociacija kandesartana zaradi receptorjev prispeva k njenemu kopičenju v okolju in ponovno zavezujoče na AT1 receptorje.
Moč vezave fundamenta z AT1-angiotenzinskimi receptorji, njegovo počasno disociacijo zaradi njih in ponovno vezavo je pojasnjeno, zakaj ima Kandesartan bolj izrazit in daljši antihipertenzivni učinek kot Lozartan, Waltzartan in Irbesartan, ki ostaja 36-48 ur.
Ko jemljete v notranjost, biološka uporabnost Kandesartana se giblje od 34 do 56%, kar povprečje 42%. Biološka uporabnost Kandesartana se ne spremeni, ko sočasna uporaba s hrano in poveča (za 20%) v kombinaciji s hidroklorodiazidom. Plazemske koncentracije Kandesartana dosežejo največ po 3-5 urah po odstranitvi zdravila znotraj. Več kot 99% Kandesartana kroži v krvi zaradi beljakovin.
Razpolovna doba Kandesartana v krvni plazmi sega v povprečju 9 h (od 8 do 13 ur), ki je več kot lozatan in njegov aktivni metabolit EHR-3174, kot tudi kandesartan ciksetila (3,5-4 ure) . Pri starejših je razpolovni čas Kandesartana približno 2-3 krat več kot mladi. Kljub temu se kumulacija Kandesartana pri starejših osebah ne zgodi.
Od vaskularne stene, Kandesartan odpravlja počasneje kot iz krvne plazme, ki je povezana z njeno zelo visoko lipofiličnostjo in povezovalno močjo z AT1 receptorji. Vztrajnost Kandesartana v žilni steni je pojasnjena s svojim daljšim antihipertenzivnim učinkom (več kot 24-36 ur), kot bi bilo pričakovati, glede na obseg njegovega razpolovnika v krvni plazmi.
Od telesa se Kandesartan izloča predvsem nespremenjen, večina (60-70%) skozi ledvice, ostalo (20-40%) - z žolčkom. Majhen del Kandesartana se inaktivira s citokromičnimi encimi jeter citokrom P-450 (2C9), zaradi katerega se oblikuje neaktivni metabolit CV-15959, ki je izpeljan iz urina in žolča. Zato se v nasprotju z losartanom farmakokinetika Kandesartana z dolgoročnim imenovanjem ne spremeni pri večini bolnikov s cirozo jeter, pa tudi s soproizvodjo z induktorji ali zaviralci citokromičnih jetrnih encimov. Samo pri bolnikih s hudo jetrno odpovedjo ledvic je začetni odmerek Kandesartana priporočljiv za polovico (do 4 mg). V okvari ledvic se kandidata kandidata upočasni, vendar je treba odmerek zdravila zmanjšati samo pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic.
Neželeni učinki in prenosljivost Kandakartana
V več placebo-kontroliranih študijah je bila ocenjena prenosljivost Kandesartana v odmerku 4 do 16 mg / dan. Pri bolnikih z GB Po zbirannem podatkih, ki se nanašajo na 1724 bolnikov z GB, je bila skupna pogostost neželenih dogodkov enaka pri bolnikih, zdravljenih s kandesarthanom (34,9%), in bolniki, ki so prejemali placebo (33,5%). Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol (10% na kandesarcije in 10% na placebu), omotica in šibkost. Kašelj, ki je značilen neželeni učinek JAPP, se je sestal z enako frekvenco pri bolnikih, zdravljenih s kandesarthanom (1,6%), in bolniki, ki prejemajo placebo (1,1%). Če želite ustaviti študijo zaradi neželenih učinkov, je imelo večje število bolnikov, ki so prejemali placebo (2,6%), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s KANDESARTHANOM (2,4%). Pogostost odstranjevanja kandesartana ni odvisna od njegovega odmerka in je bila 1,6, 2,2 in 1,6%, pri predpisu zdravila v odmerku 4, 8 in 16 mg / dan. To kaže, da je prenosljivost Kandesartana nekoliko boljša od tolerance s placebom, ki je pojasnjena z dejstvom, da ima v nasprotju s placebom, ima antihipertenzivni učinek.
V več primerjalnih študijah je dokazano, da je prenašanje blokatorjev AT1 veliko boljša od antihipertenzivnih zdravil drugih razredov, to pa se nanaša na nizko frekvenco pojava ne samo kašelj, temveč tudi druge neželene učinke. Na primer, v 12-tedenski primerjalni študiji, je bila nižja frekvenca neželenih učinkov dokazana pri ženskah z GB pri zdravljenju AT1-blokatorja s kandesarthanom kot pri zdravljenju IAPF z enalaprilom in diuretikom hidroklorosticidom (tabela 1). Zlasti se je kašelj v zvezi z zdravljenjem Kandesarthana in hidroklorostiazida bistveno manj pogosto kot pri zdravljenju enalaprila (2 in 4%, oziroma 13%; P<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).
Zato, pri ženskah z GB, padca AT1 receptorji KANDESARTAN na tolerance jasno presega tako Enalapril EAPF kot tudi tiazid diuretic hidroklorosticia. Zlasti kašelj pri zdravljenju Kandesarthana je veliko manj pogosto kot pri zdravljenju EAPF Enalapril, in tudi z zdravljenjem hidroklorostike.
Pomembna klinična vrednost je dejstvo, da je Kandesartan, tako kot drugi blokatorji receptorjev AT1-angiotenzin, z enako antihipertenzivno učinkovitostjo, je veliko bolj prenašal kot IAPF. Tako je v študiji s placebom nadzorovano, s primerjavo Kandesartana in Enalaprila, ni bilo pomembnih razlik v antihipertenzivi učinkovitosti drog, vendar se neželeni učinki pri zdravljenju Kandesarthana izpolnjujejo veliko manj pogosto kot pri zdravljenju enalaprila (11.3 % proti 23,5%) in nezanesljivo manj pogosto, kot ko je placebo predpisana (11,3% proti 15,9%). Enalapril je bilo treba preklicati zaradi kašlja v 3,7% bolnikov, vendar nobeden od bolnikov, ki so prejemali KANDESARTAN.
Pri primerjavi kanderhana in antagonista kalcijev amlodipin ni zaznal pomembnih razlik v antihipertenzivnem učinkovitosti ali v frekvenci neželenih učinkov.
OB UPOŠTEVANJU, da je pri zdravljenju IAPF, se kašelj pogosteje pojavlja pri ženskah kot pri moških, pridobljeni podatki dajejo razlog za domnevo, da pri ženskah za začetno terapijo AG, očitno, je bolje uporabiti blokatorje AT1-angiotenzinske receptorje, in ne AAPF ali tiazidne diuretike.
Uporaba KANDESARTAN, kot tudi drugih blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzinske receptorje, lahko obetajo v skladu z istim pričanjem, ki ga trenutno uporablja IAPF, in sicer: CXN, diabetična nefropatija in ne-biotegične bolezni ledvic.
Izkušnje pri uporabi Kandesartana pri zdravljenju GB
Skupaj z odlično prenosljivostjo Kandesartana, kot drugi blokatorji AT1-angiotenzinski receptorji, ima visoko antihipertenzivno učinkovitost. V velikih s placebom nadzorovanih in primerjalnih študijah je prikazano, da pri bolnikih z mehkimi in zmernimi oblikami SV Candersartan v odmerku od 4 do 16 mg / dan. Kadar je to primerno, sistolični krvni tlak (Gard) in diastolični krvni tlak (DDA) bistveno zmanjša kot monoterapija - v povprečju za 6-16,9 / 4-10,3 mm Hg. Umetnost. V primerjavi z začetno stopnjo.
Antihipertenzivni učinek Kandesartana se manifestira po prvem tednu terapije in se poveča v naslednjem tednu. Približno 2/3 skupnega antihipertenzivnega učinka zdravila se doseže v 1. tednu terapije, 80 in 90% - po 2 in 4 tednih. Zdravljenje.
Za razliko od losartana in nekaterih drugih blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzina, resnost antihipertenzivnega delovanja Kandesartana je očitno odvisna od odmerka zdravila. V eni študiji se dokaže, da se s spremembo na placebo učinek, oče zmanjša za povprečno 4 mm RT. Umetnost. Po 24 urah po prejemu Kandesartana na odmerku 4 mg / dan, za 6 mm Hg. Umetnost. Po odstranitvi zdravila v odmerku 8 mg / dan. In 7,8 mm Hg. Umetnost. V odmerku 16 mg / dan.
Pomembna prednost Kandesartana je njena sposobnost, ko jemljete 1 čas na dan, učinkovito zmanjšajte pekel za več kot 24 ur in preprečite vzpon krvnega tlaka v zgodnjih jutranjih urah. Ko jemljete kandesarcije navznoter v dnevnem odmerku 16 mg, je njen antihipertenzivni učinek ohranjen na 36-48 ur.
Kot je znano, za objektivno oceno trajanja in enotnosti antihipertenzivnega učinka drog v zadnjih letih, se razmerje preostalega (končnega) učinka največjega (vrhunske) učinek uporablja. Menijo, da mora biti razmerje med preostalim učinkom največjega (OE / NE) za nova antihipertenzivna zdravila vsaj 50% (ali 0,50). Po mnenju P. Mereditha, idealno bi morala vrednost razmerja OE / NE presegati 60%. OE / NE razmerje OE / NE iz 100% (ali 1.00), enakost antihipertenzivnega učinka zdravila čez dan, in zato manj variabilnosti krvnega tlaka, ki je, kot je znano, je eden od dejavnikov tveganja za razvoj kardiovaskularnih zapletov.
Po konsolidiranih podatkih nadzorovanih študij se povprečne vrednosti OE / NE razmerja za DDA pri Kandakartu približujejo 100%, kar je veliko večje od barve Losartana (60-70%), Valcartan (65-70% ), Irbesartan (55-77%) in Eporalatan (70-90%).
To kaže, da KANDESARTAN zagotavlja bolj enotno zmanjšanje krvnega tlaka na dan kot lozartan in večina drugih blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzin.
KANDESARTAN v enakem obsegu zmanjšuje krvni tlak pri moških in ženskah, bolnikih s srednjo in starostjo, pa tudi ne glede na prisotnost ali odsotnost sladkorne bolezni pri bolnikih (SD) in debelosti. V dnevnem odmerku 8-16 mg, Kandesartan zagotavlja dober antihipertenzivni učinek pri 55-70% bolnikov. Tiazidni diuretiki in kalcijevi antagonisti izboljšujejo antihipertenzivni učinek Kandesartana, kot tudi drugi zaviralci AT1-angiotenzinske receptorje.
KANDESARTAN s podaljšano uporabo povzroči povratni razvoj hipertrofije levega prekata (GLB) pri bolnikih z GB. Regresija GLB spremlja izboljšanje njegove diastolične funkcije.
V primerjalni randomizirani študiji, ulov kaže, da blokator AT1-angiotenzinski receptorji Kandesartana in EAPF Enalapril v enakem obsegu povzročajo regresijo GLF pri bolnikih z GB. To daje podlago za razmislek o Kandesartanu s pripravo prve vrstice za dolgoročno zdravljenje GB pri bolnikih z GLB.
V zgodnjem trenutnem stoletju je bilo zaključenih več velikih nadzorovanih študij, ki je dal nedvoumni odgovor na vprašanje, ali so blokatorji AT1-angiotenzinskih receptorjev sposobni upočasniti nastanek tipa 2. Najbolj prepričljiv dokaz antidiabetogenega delovanja AT1-angiotenzinski blokatorji receptorjev smo dobili v randomiziranih študijah Alpine (2003), obseg (2003), in šarm (2003), v katerih so bile ocenjene dolge učinke Kandesartana (tabela 2).
V majhnem 1-letni randomizirani študiji Alpine 392 bolnikov z GB (povprečna starost 55 let), bodisi Kandesartana (± kalcijev antagonist), ali hidroklorodiazid (± 2-abloblokator atenolol). Med skupinami v resnosti antihipertenzivne terapije ni bilo razlik. Kljub temu je 8 novih primerov SD razvili v skupini bolnikov, ki so prejeli diuretik, vendar samo 1 primer med bolniki, ki so prejemali Kandesartana (P \u003d 0,030). Metabolični sindrom je diagnosticiran pri 18 bolnikih, ki so prejemali diuretik, vendar le 5 bolnikov, ki so prejemali kandesartan (P \u003d 0,007) (glej tabelo 2).
Spodbudni rezultati alpske študije so potrdili podatki, pridobljeni v 2 velikih randomiziranih študijah obsega in šarma. Na primer, v študiji nadzorovanega obsega, ki je nadzorovano nadzorovano, pri starejših bolnikih z GB (povprečna starost 76 let), pomembna, vendar statistično netočna zmanjšanje tveganja sladkorne bolezni tipa 2 (za 20%) pri zdravljenju Kandesarthana (na odmerek 8 mg / dan) v primerjavi s kontrolno skupino. Lahko se domneva, da je to posledica dejstva, da je bil relativno majhen odmerka Kandesartana imenovan ali pri starejših bolnikih, je antidiabetogeni učinek Kandesartana manj izrazit. Ta predpostavka je skladna z rezultati študije s placebom nadzorovanim šarmom.
V velikem raziskovalnem programu je Charm Kandesartan primerjal s placebom pri 7,599 bolnikih z različnimi oblikami HSN (povprečna starost 66 let). KANDESARTAN je bil predpisan na odmerku do 32 mg / dan. Trajanje opazovanja je bilo več kot 3 leta. Pri bolnikih brez SD, verjetnost njegovega nastanka v obdobju opazovanja (za 22%) se je zmanjšala pod vplivom zdravljenja s kanale. Nadaljnja analiza je pokazala, da je Kandezartan prizadel pogostost novih primerov SD v različnih kategorijah bolnikov s HSN, ki je prejel drugačno terapijo.
Tako, antidiabetogeni učinek Kandesartana ni bilo mogoče najti v šarm-dodamo, v kateri je bila Kandesartana ali placebo dodana IAPF terapijo. To daje razlog za domnevo, da blokatorji receptorjev AT1-angiotenzina in IAPF vplivajo na iste patogenetske mehanizme tipa 2. in zato dodajanje Kandesartana v IAPF ne zmanjšuje verjetnosti razvoja novih primerov CD pri bolnikih s CXN.
Druga dejavnost je primeri, v katerih so blokade receptorjev AT1-angiotenzina, ki jih predpisujejo bolniki, ki ne prejemajo IAPF. V takih primerih Kandesartan kaže antidiabetogeni učinek, ki zmanjšuje verjetnost razvoja SD za 21% v šarm-alternativni študiji in 40% v študiji Charm-Ohraniti (glej tabelo 2).
Rezultati analize vpliva Kandesartana vpliva na tveganje razvijanja SD pri bolnikih s HSN v programu Charm Sciented in Raziskave, odvisno od drugih dejavnikov. Izkazalo se je, da antidiabetogeni učinek KANDESARTAN slabi s starostjo in praktično ni zaznan pri bolnikih, starih 75 let in več. KANDESARTAN Zmanjšuje verjetnost razvoja SD pri bolnikih s funkcionalnim razredom CXN II (FC), vendar ne vpliva na to pri bolnikih s HSN III FC. Možno je, da je to posledica dejstva, da so bolniki s CXN III FC pogosteje pridobljeni z IAPF in diuretiki, ki oslabijo antidiabetogeno življenjski slog KANDESARTAN.
Zato obstajajo dokazi, da je blokator AT1angiozonzinski receptorji Kandesartan sposoben preprečiti razvoj CD-ja (in morda njegovega napredovanja) in se zato lahko šteje za pripravo prve vrstice za dolgotrajno zdravljenje hipertenzije pri bolnikih s presnovnim sindromom ali Diabetes.
KANDESARTAN ugodno vpliva na funkcijo ledvic, ki je prepričljivo prikazana v eksperimentalnih študijah. Kljub zmanjšanju sistemskega krvnega tlaka, pretok ledvic in hitrost glomerularne filtracije se ne zmanjšata ali celo povečanje obdelave kocka. Pri ljudeh je renoprotektni učinek zdravila najbolj izrazit v diabetični nefropatiji.
V randomizirani študiji je bil miren primerjal učinke ledvic Kandesartana in lizinoprila pri 197 bolnikih s tipom 2 SD z mikroalbuminurijo in AG. V 12 tednih Ena polovica je prejela kandesartan (16 mg / dan), druga polovica pa leasing (20 mg / dan). Po 12 tednih. Po randomizaciji 1/3 bolnikov, ki so prejeli Kandesartana, polizala, in 1/3 bolnikov, ki so prejeli lizin, je bil dodan Kandesatan. Posledica tega je, od 12. do 24. tedna, 1/3 bolnikov je prejel Kandesartana (N \u003d 66), je še en tretjin (n \u003d 64) in tretji tretjini kombinacija kocka Cubezartan in Leasing (n \u003d 67).
Ni bilo pomembnih razlik v antihipertenzivnih in antalbumizorskih učinkih Kandesartana in lizinoprila, imenovanega kot monoterapija. Hkrati se razkrije aditivnost antihipertenzivnih in antalnih učinkov Kandesartana in lizina pri prihodu pri bolnikih z diabetično nefropatijo. Pri bolnikih, ki so prejeli kombinacijo Kandesartana in lizinoprila, se je oče zmanjšal za povprečno 16,3-milimetrsko Hg. Umetnost. proti 10,4 mm Hg. Umetnost. in 10,7 mm Hg. Umetnost. V skupinah bolnikov, ki so prejeli Kandesartana in lizinoprila kot monoterapije. Povprečno zmanjšanje izločanja albumina z urinom je bilo 50% po kombinirani terapiji proti 24 oziroma 39% po monoterapiji kandesarthana in najetega.
Dobljeni rezultati kažejo na enako resnost renoprotektnih učinkov blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzina in IAPF. Prvič pri bolnikih s CD-jem, je dokazana aditivnost hemodinamičnih in ledvičnih učinkov blokada at1angiotenzinskih receptorjev Kandesartana in IAPF lizinoprila.
V veliki randomizirani študiji, ki jih nadzoruje s placebom nadzorom, je dokazana zmožnost Kandesartana, da bi preprečila razvoj kapi pri starejših bolnikih z GB. Kot veste, 4.973 moških in žensk, starih 70 let in več, je bila polovica, ki je bila imenovana Kandesartana, vključena v študijo obsega. Druga antihipertenzivna zdravila so bila uporabljena za nadzor ravni krvnega tlaka pri vseh bolnikih, zlasti za etične vidike 85% bolnikov iz placebove skupine, je bilo dodati antihipertenzivne pripravke (najpogosteje diuretike, -odroblastors ali kalcijev antagonisti). Posledično se je izkazalo, da je bila študija področja uporabe primerjana učinkovitost zdravljenja med bolniki s KANDESARTAN, in kontrolna skupina bolnikov, ki so prejemale druge antihipertenzivne droge. Po 3,7 letih opazovanja v skupini bolnikov, ki so prejemali Kandesartan, je bila pogostost osnovnih kardiovaskularnih dogodkov nezanesljiva (za 11%) manj kot v skupini, ki je prejemala placebo, in pogostost ne-sameramarnega kapi je zanesljivo (28%) spodaj (P \u003d 0 04). Poleg tega je bilo opaziti pomembno, vendar statistično netočno zmanjšanje (za 20%) novih primerov SD med bolniki, ki so prejemali KANDESARTAN (P \u003d 0,09).
V več nadzorovanih študijah je bila primerjana antihipertenzivna učinkovitost Kandesartana in drugih antihipertenzivnih zdravil. V teh študijah je prikazano, da antihipertenzivna učinkovitost Kandesartana v odmerku od 4 do 16 mg / dan. Primerjajte s hidroklorodiazidom (12,5-25 mg / dan), enalapril (10-20 mg / dan) in amlodipin (5 mg / dan).
V primerjalni študiji s placebom nadzorovano, sveča kaže, da je Kandesatan v odmerku 8 in 16 mg / dan. Povzroča zanesljivo upad krvnega tlaka v primerjavi s placebom. Stopnja zmanjšanja očeta in vrta v bolnikovem položaju, ki sedi po 24 urah po sprejetju 16 mg Kandesartana, je statistično večja kot po prejemu 50 mg in 100 mg losartana.
Visoka antihipertenzivna učinkovitost Kandesartana pri ženskah z GB je bila pred kratkim dokazana v večji primerjalni študiji. K. Malmquist et al. Ocenjena je bila antihipertenzivna učinkovitost in prenosljivost KANDESARTAN v primerjavi z enalaprilom in hidroklorostiazidi v 429 ženskah. Po randomizaciji bolnikov v 6 tednih. Pridobljen je bil kandesartan 8 mg / dan., Enalapril 10 mg / dan. ali hidroklorostiazid 12,5 mg / dan. Ob koncu 6. tedna je bilo treba odmerki dvakrat povečati. Zdravljenje je nadaljevalo 12 tednov. Antihipertenzivni učinek Kandesartana je bil bolj izrazit kot učinki Enalaprila in hidroklorostiazida v obeh primarnih in dvakratnih odmerkih (tabela 3).
Tako, pri ženskah z GB, Kandesartan ni bilo le bolje prenesena od EAPF Enalapril in tiazid diuretik hidroklorosticiazide, pa tudi presegla svojo antihipertenzivno učinkovitost. Ti podatki kažejo, da so lahko KANDESARTAN in drugi blokatorji AT1-angiotenzinskih receptorjev bolj obetaven za dolgoročno zdravljenje AG pri ženskah kot tiazide diuretikov ali IAPF.
R. Fogari et al. Primerjali so antihipertenzivno učinkovitost štirih blokatorjev AT1-losartan, Waltzartana, Irbesartana in Kandesatana pri 40 bolnikih z mehkimi in zmernimi oblikami GB. V priporočenem začetnem odmerku Walsartana (80 mg / dan) in irbesartana (150 mg / dan) je presegla učinkovitost lozartana (50 mg / dan): zmanjšan kot v povprečju 13,8 / 9,8 in 14.1 / 9, 9 mm Hg . Umetnost. Proti 9.9 / 6,9 mm Hg. Umetnost. Zmanjšan krvni tlak na ozadju zdravljenja s kandesarthanom (8 mg / dan) je znašal povprečno 10,8 / 7,9 mm Hg. Umetnost. In ni bilo zanesljivo razlikovati od drugih preučevanih zaviralcev AT1-angiotenzinske receptorje.
Po podvojitvi začetnega odmerka ni bilo pomembnih razlik v antihipertenzivnem učinkovitosti 4 v primerjavi z zaviralci AT1. Kot kažejo izračuni, so naravi za zavirace AT1-angiotenzinskih receptorjev: 80,2 mg za losartan, 115,5 mg za Waltzartan, 216,6 mg za Irbesartan in 13,7 mg za KANDESARTAN. V primerjavi z obdobjem sprejema placeba se je aktivnost plazme ponovnega ponovnega znatno povečala pri bolnikih, ki so prejemajo AT1-blokade, so bile ravni Renina največji med sprejemom Kandesartana in najmanjši v obdobju prejemanja losartana ( 248 ± 85 in 152 ± 53 pg / ml, v primerjavi s 41 ± 16 pg / ml pri sprejemanju placeba).
Ob upoštevanju dejstva, da resnost reaktivnega hiperrenineja pri zdravljenju blokatorjev AT1 odraža stopnjo zaviranja dejavnosti RAS, pridobljene podatke posredno potrjuje rezultate. Eksperimentalne študije, ki so prikazane, da je Kandesartan povezan z AT1- angiotenzinski receptorji, bolj močnejši od losartana, Waltzartana ali Irbesartan.
Tako ima novi blokator receptorjev AT1-angiotenzina Kandesartana izrazit antihipertenzivni učinek, ki se ohrani za več kot 24-36 ur. In ki ni odvisna od spola, starosti in telesne mase bolnikov. Z dolgoročno uporabo Kandesartan povzroči povratni razvoj GLF, ima renoprotektni učinek in opozarja na razvoj možganske kap. Poleg visoke antihipertenzivne učinkovitosti je Kandesartana značilna odlična prenosljivost, ki služi kot osnova za njegovo široko uporabo pri zdravljenju arterijske hipertenzije (AG). Rezultati mirne študije povzročajo upanje, da bo Kandesartan koristen pri zdravljenju diabetične nefropatije.
Izkušnje pri uporabi Kandesartana pri zdravljenju HSN
Zdravljenje CXN je še eno obetavno območje klinične uporabe Kandesartana in drugih blokatorjev receptorjev AT1-angiotenzin. Kraj Kandesartana v sodobni terapiji CHHN je bil določen v treh randomiziranih s placebom nadzorovanih študijah, izdelanih v okviru glavnega šarma raziskovalnega programa, katerih rezultati so bili pred kratkim objavljeni.
Kot je znano, je bilo v okviru Candartan cileksetila v skrajšanju srčnega popuščanja v smrtnosti in obolevnosti, 1999-2003, 1999-2003): 1) Charmadded - 2548 bolnikov z LV sistolično disfunkcijo (emisijska frakcija LV 40%), ki prejema EAPP v ustreznem odmerku; 2) Študija čar-alternative - 2048 bolnikov z LV sistolično disfunkcijo (LV 40% emisijske frakcije), ne-ISFF; 3) Raziskave Charm-Carve - 3023 bolnikov s konzervirano sistolično funkcijo LV (frakcija emisij\u003e 40%).
Pod vplivom Kandesartana (32 mg / dan), umrljivost bolnikov z CHF zanesljivo zmanjšala - v povprečju za 10% (p \u003d 0,032). Hkrati se je umrljivost kardiovaskularnih vzrokov zmanjšala za 13% (p \u003d 0,006). Še posebej je bilo pomembno zmanjšati splošno umrljivost in umrljivost s kardiovaskularnih vzrokov med bolniki s sistolično disfunkcijo LV (zmanjšanje za 12 oziroma 16%).
Frekvenca primarne končne točke (smrt kardiovaskularnih vzrokov ali hospitalizacije zaradi CHF) se je zmanjšala pri bolnikih s CXN pri zdravljenju CannaConcom v povprečju za 16% (P<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Analiza rezultatov posameznih študij, izvedenih v okviru šarma raziskovalnega programa, ima praktičen pomen. Tako so podatki o številu alternativnih raziskav potrdili, da se Kandesartan in drugi zaviralci AT1-angiotenzinskih receptorjev lahko štejejo za alternativo ITPP pri bolnikih s CXN in se uspešno uporabljajo v nestrpnosti do IAPF. Študija ohranjena šarm je pokazala, da so lahko Kandesartan in drugi zaviralci receptorjev AT1-angiotenzina koristni pri zdravljenju HSN pri bolnikih z ohranjeno sistolično funkcijo LV (emisijski frakciji\u003e 40%).
Pri analizi rezultatov študije, šarmgadded izrazil mnenje, da pri bolnikih s CXH, zaradi sistolične disfunkcije LV, ne bi bilo večna korist od dodatka Kandesartana v IAPF, če so bili največji odmerki IAPF kot osnovna terapija. Z drugimi besedami, predpostavlja se, da zaviralci receptorjev AT1-angiotenzina povzročijo nadaljnje zatiranje dejavnosti RAS v primerih, ko ga ni mogoče ustrezno zavrniti zaradi relativno majhnih odmerkov IAPF.
Posebna analiza rezultatov raziskave šarmak, ki je pokazala, da ni. Izkazalo se je, da pri bolnikih s HSN zaradi sistolične disfunkcije LV, dodajanje Kandesartana vodi do zmanjšanja skupnega števila smrtnih primerov kardiovaskularnih vzrokov in hospitalizacije zaradi CHN (primarni končni točki) ne le na splošno (za 15% ), pa tudi pri bolnikih, ki prejemajo največje priporočene odmerke IAPF (v povprečju za 25%). Ugoden učinek dodajanja kandesartana v IAPF za CXN je ostal še pri bolnikih, ki so dodatno pridobili B-adrenableys.
Zato pri bolnikih s HSN, zaradi sistolične disfunkcije LV, ki prejema IAPF in B-Adrelobloclari, dodajanje kandesartana (in očitno, drugi AT1-angiotenzinski receptorski blokatorji), ni le varna, ampak ima tudi koristen učinek na tečaju in rezultatih bolezni.
Tako je v okviru raziskovalnega projekta Charm prejel nesporni dokaz, da je blokator AT1-angiotenzinskih receptorjev dolgo delujočih kandesartan izboljša oddaljeno prognozo življenja s CXH pri bolnikih z moteno in shranjeno LV sistolično funkcijo. Izboljšanje napovedi, očitno, ni odvisno od tal in starosti bolnikov, niti iz etiologije CHF, ali na sočasni terapiji.
Torej, padca AT1-angiotenzinski receptorji KANDESARTAN ima izrazit antihipertenzivni učinek, ki je ohranjen za več kot 24-36 ur in ni odvisen od tal, starosti in telesne mase bolnikov. Z dolgotrajno uporabo, Kandesartan povzroča povratni razvoj GLF, ima antidiabetogeni in renoprotektivni učinek ter opozarja razvoj možganske kap. Skupaj z visoko antihipertenzivno učinkovitostjo, je Kandesartana značilna odlična toleranca, ki služi kot osnova za njeno široko uporabo pri zdravljenju AG. Izkušnje klinične rabe Kandesarthana kaže na možnost njegove uporabe ne samo z različnimi oblikami AG, temveč tudi v CHN, diabetičnih nefropatiji in ne-biotskih boleznih ledvic.
Leta 1998 je 100. obletnica otvoritvenega švedskega fiziologa R. Tigerstedt. Skoraj 50 let po tem, leta 1934, so se zlatoblatni in soavtorji na kmetijskem modelu, odvisnih od reninin, najprej izkazali za ključno vlogo tega hormona na ravni ureditve krvnega tlaka. Sinteza angiotenzina II Brown Menedendes (1939) in Stran (1940) je bila še en korak k oceni fiziološke vloge sistema Renin-angiotens-novi. Razvoj prvih inhibitorjev sistema Renin-angiotenzina v 70-ih (ogrevanje, Saralazina in nato - Captopril, Enalapril itd.) Prvič je omogočil vplivanje na funkcije tega sistema. Naslednji dogodek je bila ustvarjanje spojin selektivno blokiranje receptorjev angiotenzina II. Njihova volilna blokada je bistveno nov pristop za odpravo negativnih učinkov aktiviranja sistema renin-angiotenzina. Ustvarjanje teh zdravil je odkrilo nove perspektive pri zdravljenju hipertenzije, srčnega popuščanja, diabetične nefropatije.
V skladu s klasičnimi idejami se glavni efektorski hormon renin-angiotenzinskega sistema angiotenzina II tvori v sistemski pretok krvi kot posledica kaskade biokemičnih reakcij. Leta 1954 je L. Skeggs in skupina strokovnjakov iz Clevelanda ugotovila, da je angiotenzin predstavljen v kroženju krvi z dvema oblikama: v obliki dekapidida in oktapeptida, kasneje imenovan angiotenzin I in angiotenzin II.
Angiotenzin I se oblikuje kot posledica njegovega dekolacije angiotenzinogena, ki jo povzročajo jetrne celice. Reakcijo se izvaja pod delovanjem Renina. V prihodnje je ta neaktivna decaption izpostavljena ACE in v procesu kemijske transformacije se spremeni v aktivni oktapeptid angiotenzin II, ki je močan vazokonstriktorski faktor.
Poleg angiotenzina II se fiziološki učinki sistema Renin angiotenzin izvajajo več bolj biološko aktivnih snovi. Najpomembnejši od njih je angiotenzin (1-7), ki se oblikuje predvsem iz angiotenzina I, kot tudi (v manjšem obsegu) - iz angiotenzina II. Heptapeptid (1-7) ima vazodilant in antiproliferativni učinek. Za izločanje aldosterona, v nasprotju z angiotenzinom II, ne vpliva na.
Pod vplivom proteinaz iz angiotenzina II se oblikuje še več aktivnih metabolitov - angiotenzin III ali angiotenzin (2-8) in angiotenzin IV, ali angiotenzin (3-8). Procesi, ki prispevajo k povečanju krvnega tlaka, so povezani z angiotenzinom III, - stimulacijo angiotenzinskih receptorjev in nastajanja aldosterona.
Študije v zadnjih dveh desetletjih so pokazale, da je angiotenzin II tvorjen ne le v sistemski krvni obtok, temveč tudi v različnih tkivih, kjer so bile najdene vse komponente sistema Rhenin-angiotenzina (angiotenzinogen, APE, ape, angiotenzinske receptorje) in Zaznana je bila izraz renov in angiotenzinskih genov II. Vrednost sistema tkiva je posledica vodilne vloge v patogenih mehanizmih za oblikovanje bolezni srčno-žilnega sistema na ravni organa.
V skladu s konceptom dvokomponente sistema renin-angiotenzina je sistemska povezava dana vodilno vlogo pri kratkoročnih fizioloških učinkih. Tkivna povezava sistema Renin Angiotenzin zagotavlja dolgoročni učinek na funkcijo in strukturo organov. Vasokonstrikcija in osvoboditev aldosterona v odgovor na stimulacijo angiotenzina sta takojšnji odzivi, ki nastanejo v nekaj sekundah, v skladu s svojo fiziološko vlogo, ki podpira krvni obtok po krvavih, dehidraciji ali z ortostatskimi spremembami. Drugi učinki - hipertrofija miokarda, srčno popuščanje - se razvija za dolgo obdobje. Za patogenezo kroničnih bolezni srčno-žilnega sistema so počasni odzivi, ki se izvajajo na ravni tkiva, pomembnejši od hitrega, ki ga realizira sistemski obroč renin-angiotenzinskega sistema.
Poleg OPE odvisnega preobrazba angiotenzina I v angiotenzinu II se vzpostavijo alternativni načini njenega izobraževanja. Razkrito je bilo, da se kopičenje angiotenzina II nadaljuje kljub skoraj popolni blokadi ACE s pomočjo inhibitorja Enalaprila. Nato je bilo ugotovljeno, da na ravni tkivnega povezave sistema renin-angiotenzina, nastanek angiotenzina II dogaja brez sodelovanja ACE. Preoblikovanje angiotenzina I v angiotenzin II se izvaja z udeležbo drugih encimov - Tonin, Himaz in Katpsin. Te specifične proteinaze so sposobne ne samo za pretvorbo angiotenzina I v angiotenzin II, temveč tudi delitev angiotenzina II neposredno iz angiotenzina brez sodelovanja Renina. V organih in tkivih, vodilno mesto zaseda neodvisna pot ECF nastajanja angiotenzina II. Torej, v miokardu, je oseba približno 80% nastala brez sodelovanja ACE.
Angiotenzin II receptorji
Glavni učinki angiotenzina II se izvajajo s svojo interakcijo s specifičnimi celičnimi receptorji. Trenutno obstaja več vrst in podtipov angiotenzinskih receptorjev: AT1, AT2, AT3 in AT4. Oseba je bila najdena le AT1, - in AT2 receptorje. Prva vrsta receptorjev je razdeljena na dve podtipi - AT1A in AT1V. Prej je bilo ugotovljeno, da so AT1A- in AT2V-podtipi na voljo le pri živalih, vendar se trenutno opredelijo pri ljudeh. Funkcije teh izooblasti niso povsem jasne. AT1A receptorji prevladujejo v gladkih mišičnih celicah plovil, srca, pljuč, jajčnikov in hipotalamusa. Prevladovanje receptorjev AT1A v gladkih mišicah plovil kaže na njihovo vlogo pri postopkih vazokonstrikcije. Zaradi dejstva, da receptorji AT1B prevladujejo v nadledvičnih žlezah, maternici, sprednji delež hipofize, lahko domnevamo, da so vključeni v procese hormonske ureditve. Predpostavlja se, da ima AT1C - podtip receptorjev v glodalcih, vendar njihova natančna lokalizacija ni vzpostavljena.
Znano je, da se vsi kardiovaskularni, kot tudi zunajakardijski učinki angiotenzina II, posredujejo predvsem prek AT1 -Receptorjev.
Najdemo se v srčnih tkaninah, jetrih, možganih, ledvicah, nadledvičnih žlezah, maternicah, endotelijskih in gladkih mišičnih celicah, fibroblastih, makrofagih, perifernih simpatičnih živcih, v prevodnem srčnem sistemu.
O AT2 -Receptors je znano bistveno manj kot približno AT1 receptorji. AT2 -Receptor je bil prvič kloniran leta 1993, njena lokalizacija na X-kromosomu je bila ustanovljena. V odrasli dobi, AT2 receptorji, so predstavljeni v visokih koncentracijah v možganskem sloju nadledvične žleze, v maternicah in jajčnih jarkah, najdejo tudi v vaskularnem endoteliju, srcu in različnih področjih možganov. V embrionalnih tkivih receptorjev AT2 so predstavljene veliko širše kot pri odraslih in so v njih prevladujejo. Kmalu po rojstvu AT2 receptorja "izklopi" in aktiviran z nekaterimi patološkimi pogoji, kot so miokardni ishemija, srčno popuščanje, poškodbe plovila. Dejstvo, da so receptorji AT2 najpomembneje zastopani v tkivih plod in njihova koncentracija se v prvih tednih po rojstvu dramatično zmanjša, kaže na njihovo vlogo v procesih, povezanih s celično rastjo, diferenciacijo in razvojem.
AT2 receptorji se štejejo za posredovanje apoptoze - programirane celične smrti, ki je naravna posledica njenih diferenciacijskih in razvojnih procesov. Zaradi tega ima stimulacija receptorjev AT2 antiproliferativni učinek.
AT2 receptorji upoštevajo fiziološko protiutež AT1 receptorje. Očitno nadzorujejo prekomerno telesno težo, posredovano z AT1 receptorji ali drugimi rastnimi dejavniki, kot tudi uravnoteženo vazokonstriktorski učinek stimulacije receptorjev AT1.
Menijo, da je glavni mehanizem vazodilalacije med stimulacijo AT2 receptorjev nastanek dušikovega oksida (ne) endotelium krvnih žil.
Učinki angiotenzina II.
Srce
Učinek angiotenzina II na srce se izvaja neposredno in posredno - s povečanjem simpatične aktivnosti in koncentracije aldosterona v krvi, povečanje polaganja po nakladanju zaradi vasokonstrikcij. Neposredni učinek angiotenzina II na srce je v inotropnem učinku, pa tudi pri krepitvi rasti kardiomiociktov in fibroblastov, ki prispevajo k hipertrofiji miokarda.
Angiotezinska II sodeluje v procesih napredovanja srčnega popuščanja, kar povzroča takšne škodljive učinke kot povečanje pred- in polaganje miokarda kot iz veterinskih konstrukcij in zoženja arteriolov, ki mu sledi povečanje venske krvi Srce in povečanje sistemske žilne odpornosti; Zakasnitev tekočine, odvisna od aldoron, v telesu, ki vodi do povečanja prostornine kroženja krvi; Aktiviranje simpatičnega in nadledvičnega sistema ter stimulacija procesov širjenja in fibroelastoze v miokardu.
Plovila
Interakcija z na, -Receptorji plovil, angiotenzin II ima vasokonstriktorsko dejanje, kar vodi do povečanja krvnega tlaka.
Povečanje operacij OPS prav tako prispeva k hipertrofiji in hiperplaziji gladkih mišičnih celic, hiperprodukcijo kolagena s steno krvnih žil, stimulacije sinteze endotelina, kot tudi inaktivacijo ne-zaradi sprostitve plovila.
Vasokonstrictor Učinki angiotenzina II v različnih oddelkih žilne postelje neenake. Najbolj izrazita vazokonstrikcija zaradi njegovega vpliva na, receptorji so opazili v plovilih peritoneja, ledvic in kože. Manj pomembnega učinka vazokonstrictorja se manifestira v možganskih plovilih, pljučih, srcih in skeletnih mišicah.
Kidy
Učinki ledvic angiotenzina II igrajo pomembno vlogo pri regulaciji krvnega tlaka. Aktiviranje ledvičnih receptorjev AT1 prispeva k natrijevi zakasnitvi in \u200b\u200bzato tekočino v telesu. Ta proces se izvaja s povečanjem sinteze aldosterona in neposrednega učinka angiotenzina II k proksimalnemu oddelku navzdol epruvete Nefron.
Plovila ledvic, zlasti Effesent arterioles, so izjemno občutljive na angiotenzin II. Z naraščanjem odpornosti aferentnih ledvičnih plovil, angiotenzin II povzroči zmanjšanje ledvične plazmocke in zmanjša hitrost filtracije stekla, zaradi zoženega elegantnega arteriola pa prispeva k povečanju glomerularnega tlaka in videza proteinurije.
Lokalna tvorba angiotenzina II ima odločilen učinek na ureditev delovanja ledvic. To neposredno deluje na ledvičnih tubulih, ki povečuje reabsorpcijo na +, prispeva k zmanjšanju merzangialnih celic, kar zmanjšuje celotno površino glomeruli.
Živčni sistem
Učinki, ki jih povzroča vpliv angiotenzina II na CNS, se kažejo s centralnimi in perifernimi reakcijami. Vpliv angiotenzina na osrednje strukture povzroča povečanje krvnega tlaka, stimulira sproščanje vazopresina in adrenokortikotropnega hormona. Aktiviranje angiotenzinskih receptorjev perifernih oddelkov živčnega sistema vodi do krepitve simpatične nevrotransmisije in zatiranje povratnega zasega noradrenalina v živčnih koncih.
Drugi vitalni učinki angiotenzina II so stimulacija sinteze in sproščanje aldosterona v glomerularni coni nadledvičnih žlez, sodelovanje v procesih vnetja, aterogeneza, regeneracije. Vse te reakcije imajo pomembno vlogo v patogenezi bolezni kardiovaskularnega sistema.
Pripravki blokiranje receptorjev angiotenzina II
Poskusi doseči blokado renin-angiotenzinskega sistema na ravni receptorja, ki je bil narejen dolgo časa. Leta 1972 je bil peptidni antagonist angiotenzin II saralazin sintetiziran, vendar ni našel terapevtske uporabe zaradi kratkega obdobja pol-raziskovanja, delne agonistične dejavnosti in potrebe po intravenski upravi. Osnova za ustvarjanje prvih ne-peptidnih zaviralcev angiotenzinskih receptorjev je bila študija japonskih znanstvenikov, ki so leta 1982 prejeli podatke o prisotnosti derivatov imidazola za blokiranje receptorjev AT1. Leta 1988 je bil ne-peptidni antagonist angiotenzin II losanjen, ki je postal prototip nove skupine antihipertenzivnih zdravil, sintetiziral R. Timmermans Group. Uporablja se v kliniki od leta 1994
V prihodnosti so bili sintetizirani številni blokatorji receptorjev AT1, trenutno pa je našla le nekaj drog, ki so našli klinično uporabo. Med seboj se med seboj razlikujejo z biološko uporabnostjo, stopnjo absorpcije, distribucije v tkivih, stopnji izločanja, prisotnosti ali odsotnosti aktivnih metabolitov.
Glavni učinki blokatorjev receptorjev AT1
Učinki antagonistov angiotenzina II so posledica njihove sposobnosti komuniciranja s posebnimi receptorji slednjega. Imajo visoko specifičnost in preprečevanje učinka angiotenzina II na ravni tkiv, ta zdravila zagotavljajo bolj popolno blokado sistema Renin angiotenzina v primerjavi z zaviralci ACE. Prednost zaviralcev receptorjev AT1 pred zaviralci ACE je tudi pomanjkanje povečanja ravni kinina pri nanašanje. To preprečuje takšne neželene neželene učinke, ki jih povzroča kopičenje bradikinikina kot kašelj in angioedema Edema.
Blokada AT1 receptorjev antagonistov angiotenzina II vodi do supresije svojih glavnih fizioloških učinkov:
- vazokonstrikcije
- sinteza aldosterona
- osvoboditev kateholaminov iz nadledvičnih žlez in presynaptičnih membran
- vasopresinska izolacija
- upočasnitev procesa hipertrofije in širjenja na steni plovil in miokarda
Hemodinamični učinki
Glavni hemodinamični učinek blokatorjev receptorjev AT1 je vazodrala in je torej zmanjšan krvni tlak.
Antihipertenzivna učinkovitost zdravil je odvisna od začetne aktivnosti renin-angiotenzinskega sistema: pri bolnikih z visoko aktivnostjo Renin, delujejo več.
Mehanizmi, prek katerih antagonisti angiotenzina II zmanjšajo vaskularno odpornost, naslednje:
- zatiranje vazokonstrikcije in hipertrofije žilne stene zaradi angiotenzina II
- zmanjšanje reapsorpcije na + zaradi neposrednega učinka angiotenzina II na ledvične kanale in z zmanjšanjem sproščanja aldosterona
- odprava simpatične stimulacije zaradi angiotenzina II
- regulacija refleksov baroreceptorja zaradi inhibicije struktur sistema renin-angiotenzina v možganskem tkivu
- povečanje vsebnosti angiotenzina, ki spodbuja sintezo vazodilatalnih prostaglandinov
- zmanjšanje sproščanja vazopresina
- modulacijski ukrep na plovilu Endotelij
- krepitev tvorbe dušikovega oksida z endotelijm z aktiviranjem receptorjev AT2 in bradykinin receptorjev s povečano stopnjo kroženja angiotenzina II
Vse AT1 receptorske blokade imajo dolg antihipertenzivni učinek, ki se nadaljuje v 24 urah. Manifestira se po 2-4 tednih zdravljenja in doseže največ 6-8th tednov zdravljenja. Večina zdravil ima zmanjšanje krvnega tlaka, odvisno od odmerka. Ne motijo \u200b\u200bnormalnega dnevnega ritma. Obstoječe klinične pripomnike kažejo, da z dolgoročno dodelitvijo blokatorjev angiotenzinskih receptorjev (za 2 leti ali več), se odpornost na njihovo delovanje ne razvije. Odpoved zdravljenja ne vodi do "rikcetiškega" povečanja krvnega tlaka. AT1 receptorski blokatorji ne zmanjšajo ravni krvnega tlaka, če je v normalnih vrednostih.
V primerjavi z antihipertenzivnimi pripravki drugih razredov je bilo ugotovljeno, da zaviralci receptorjev AT1, ki zagotavljajo podoben antihipertenzivni učinek, povzroči manj stranskih učinkov in se bolje prenese na bolnike.
Ukrepanje na miokardu
Zmanjšanje ravni krvnega tlaka pri uporabi blokatorjev receptorjev AT1 ni priloženo povečanje srčnega utripa. To je lahko posledica zmanjšanja periferne simpatične aktivnosti in osrednjega delovanja drog zaradi zatiranja dejavnosti tkivnega povezovanja sistema renin-angiotenzina na ravni možganskih struktur.
Blokada aktivnosti tega sistema neposredno v miokardu in žilni steni je še posebej pomembna, kar prispeva k regresiji hipertrofije miokardnega in žilnega stena. AT1 blokatorji receptorjev ne le zatirajo rastni dejavniki, katerega delovanje je posredovano z aktiviranjem receptorjev AT1, vendar vpliva tudi na receptorje AT2. Zatiranje receptorjev AT1 pomaga povečati stimulacijo receptorjev AT2 zaradi povečanja vsebnosti angiotenzina II v krvni plazmi. Stimulacija receptorjev AT2 upočasnjuje procese rasti in hiperplazije gladkih mišic plovil in endotelijskih celic, prav tako pa zavirajo sintezo kolagena s fibroblasti.
Učinek zaviralcev AT1 -Receptorjev na procese hipertrofije in miokardnega preoblikovanja ima terapevtski pomen ishemične in hipertenzivne kardiomiopatije, pa tudi kardioskleroza pri bolnikih z IHD. V poskusnem delu se je pokazalo, da droge tega razreda povečajo koronarno rezervo. To je posledica dejstva, da so nihanja pretoka koronarnega krvi odvisna od tona koronarnih žil, diastoličnega perfuzije tlaka, seveda-diastoličnega tlaka v LZ faktorjev, ki jih modulira antagonistov angiotenzina II. AT1 receptorski blokatorji nevtralizirajo udeležbo angiotenzina II v procesih aterogeneza, kar zmanjšuje aterosklerotično lezijo krvnih žil.
Akcija na ledvicah
Ledvice je ciljni organ z AG, funkcijo, katere blokatorji AT1 receptorji imajo pomemben učinek. Blokada AT1 receptorjev v ledvicah prispeva k zmanjšanju tonapa izpadniških arteriolov in povečanje ledvic plazmock. Hkrati se hitrost glomerularne filtracije ne spremeni ali poveča.
AT1 receptorski blokatorji, ki prispevajo k dilataciji izpadniških ledvičnih arteriolov in zmanjšanje intraktičnega tlaka, kot tudi zatiranje ledvičnih učinkov angiotenzina II (povečanje natrijevega reapsorpcije, motnje na delovanje mesangilacijskih celic, aktiviranje glomerularnih scrothing procesov) , preprečiti napredovanje ledvične odpovedi. Zaradi volilnega znižanja tona izpadniškega arteriola in posledično zmanjšanje intracturidnega tlaka, pripravki zmanjšujejo proteinurijo pri bolnikih s hipertenzivno in diabetično nefropatijo.
Vendar je treba spomniti, da pri bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije lahko zaviralci receptorjev AT1 povzročijo povečanje ravni kreatinina v krvni plazmi in akutno ledvično odpoved.
Blocade AT, -Reppectors ima zmerni učinek natrijevega reakcije z neposrednim zatiranjem natrijevega reapsorpcije v proksimalnem kanalu, kot tudi zaradi zatiranja sinteze in sproščanja aldosterona. Zmanjšanje pogojenega aldosterona natrijevega reapsorpcije v distalni cevi prispeva k nekomu diuretik.
BASANANATAN, edina droga od blokatorjev receptorjev AT1, ima uririrični učinek, ki je odvisen od odmerka. Ta učinek ni odvisen od aktivnosti renin-angiotenzinskega sistema in uporabe kuharske soli. Mehanizem še ni končno jasen.
Živčni sistem
Na blokatorjev, -RecEptors upočasnijo nevrotransmisijo, jezni periferne simpatične aktivnosti s pomočjo blokade premaza adrenergičnih receptorjev. V poskusnem intracerebralnem dajanju zdravil, je zatiranje osrednjih simpatičnih odgovorov na ravni paraventrikularni jeder. Zaradi operacije na CNS se sproščanje vazopresina zmanjšuje, se občutek žej zmanjšuje.
Indikacije za uporabo blokatorjev receptorjev AT1 in neželenih učinkov
Trenutno je edina navedba za uporabo blokatorjev receptorjev AT1. Izvedljivost njihove uporabe pri bolnikih z GLB, kroničnim srčnim popuščanjem, diabetična nefropatija je določena v postopku kliničnih preskušanj.
Posebnost novega razreda antihipertenzivnih zdravil je dobra, primerljiva s placebom, prenašanjem. Neželeni učinki pri uporabi jih je mogoče opaziti bistveno manj pogosto kot pri uporabi. Za razliko od slednjega, uporaba antagonistov angiotenzina II ne spremlja zbiranja Bradykininov in pojav kašlja, ki ga to povzroči. Opazili se tudi občutno manj pogosto otekanje angioedema.
Tako kot zaviralci ACE, lahko ta orodja povzročijo precej hitrega zmanjšanja krvnega tlaka pod oblikami, odvisne od reninina. Pri bolnikih z dvostranskim zožem ledvičnih arterij ledvic je možno poslabšati delovanje ledvic. Pri bolnikih s CPN obstaja tveganje za razvoj hiperkalemije v zvezi z zatiranjem sproščanja aldosterona med zdravljenjem.
Uporaba blokatorjev receptorjev AT1 med nosečnostjo je kontraindicirana zaradi možnosti motenj razvoja ploda in njegove smrti.
Kljub omenjenim neželenim učinkom so blokatorji receptorjev AT1 najbolj dobro prenosni pacient s skupino antihipertenzivnih priprav z najnižjo pogostostjo razvoja neželenih učinkov.
AT1 receptorski antagonisti so dobro v kombinaciji s skoraj vsemi skupinami antihipertenzivnih zdravil. Še posebej učinkovito kombinacijo.
Lobanān.
To so prve pomanjkljivosti blokator AT1 receptorje, ki je postala prototip tega razreda antihipertenzivnih pripravkov. To je derivat benzilimidazola, nima agonistične aktivnosti na receptorje AT1, ki blokira 30.000-krat bolj aktivna kot AT2 receptorji. Razpolovni čas losartana je kratek - 1,5-2,5 ure. Na prvem prehodu skozi jetra Losarytan, je presnova izpostavljena presnovi, da tvori aktivni presnovek za ~ fermentacijo, ki je 15-30 krat bolj aktivna kot losartana in ima Daljše razpolovni čas - od 6 do 9 ur. Osnovni biološki učinki Losartana so posledica tega presnovka. Kot losayan, je značilna visoka selektivnost na AT1 receptorje in odsotnost agonistične dejavnosti.
Biološka uporabnost losartana, ko jemljete v notranjosti, je le 33%. Njegova odstranitev se izvaja z žolčem (65%) in urinom (35%). Netrka delovanja ledvic rahlo vpliva na farmakokinetiko zdravila, pri disfunkciji jeter pa se zmanjša očistek obeh aktivnih sredstev, njihova koncentracija v krvi pa se dvigne.
Nekateri avtorji verjamejo, da povečanje odmerka zdravila več kot 50 mg na dan ne daje dodatnega antihipertenzivnega učinka, medtem ko so drugi opazili pomembnejše zmanjšanje krvnega tlaka, ko je odmerek do 100 mg / dan. Nadaljnje povečanje odmerka ne vodi do povečanja učinkovitosti zdravila.
Velika upas, povezana z uporabo Losadja pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. Osnova je bila osnova podatkov Elite (1997), v kateri je zdravilo Losartan (50 mg / dan) 48 tednov prispevalo k zmanjšanju tveganja smrti za 46% pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem v primerjavi s ujetnikom za 50 mg 3-krat na dan. Ker je bila ta študija izvedena na relativno majhnih kontingentih (722) bolnikih, večja študija Elite II (1992), ki je vključevala 3152 bolnikov. Cilj je bil preučiti vpliv Losartana na napoved bolnikov s kroničnim srčnim popuščanjem. Vendar pa rezultati te študije niso potrdili optimistične napovedi - stopnja umrljivosti bolnikov v ozadju zdravljenja s Captoprotom in Losartan je bila skoraj enaka.
Irbesartan.
Irbesartan je visoko specifičen blokator AT1 receptorja. V kemijski strukturi se nanaša na derivat imidazola. Ima visoko afiniteto za receptorje AT1, 10-krat več kot selektivnost losantarytan.
Pri primerjavi antihipertenzivnega učinka irbesartana v odmerku 150-100 mg / dan in Losadja na odmerku 50-100 mg / dan, je bilo ugotovljeno, da je po 24 urah po tem, ko je Irbesartan bistveno zmanjšal DDA kot BASANARANANAN. Po 4 tednih terapije dvignite odmerek, da bi dosegli ciljno raven DDA (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.
V številnih študijah je bilo ugotovljeno, da ima blokada aktivnosti renin-angiotenzinskega sistema zaščitni učinek na ledvice pri bolnikih z AG, diabetično nefropatijo in proteinurijo. Osnova tega učinka je inaktivacijski učinek drog v notranjosti ledvičnega in sistemskega učinka angiotenzina II. Skupaj s sistemskim zmanjšanjem krvnega tlaka, ki ima sama po sebi zaščitni učinek, nevtralizacija učinkov angiotenzina II na ravni organa prispeva k zmanjšanju odpornosti izpadniških arteriolov. To vodi do zmanjšanja intraksurskega tlaka, ki mu sledi zmanjšanje proteinurije. Pričakuje se lahko, da se lahko renoprotektni učinek blokatorjev receptorjev AT1 izkaže, da je bolj pomemben od učinka zaviralcev ACE. AT1 receptorski blokatorji selektivno delujejo na ravni receptorja AT1, sistem renin-angiotenzina v tkivu ledvic je bolj blokiran, saj ovira učinke angiotenzina II katerega koli porekla.
V več študijah smo preučevali renoprotektni učinek irbesartana pri bolnikih s sladkorno boleznijo AG in tipa II z proteinurijo. Zmanjšana je droga proteinurija in upočasnila procese glomerulosloze.
Trenutno poteka klinične študije za preučevanje renoprotektivnega učinka irbesartana pri bolnikih z diabetično nefropatijo in AG. V eni izmed njih se preučuje primerjalna učinkovitost irbesartana in amlodipina pri bolnikih z AG na ozadju diabetične nefropatije.
Telmisartan.
Teleminartan ima zaviralni učinek na receptorje AT1, 6-krat večji od takega losartana. Je lipofilno zdravilo, s čimer se dobro prodira tkiva.
Primerjava antihipertenzivne učinkovitosti Televizatana z drugimi sodobnimi sredstvi kaže, da ni slabša od katerega koli od njih.
Učinek telemisartana je odvisen od odmerka. Povečani dnevni odmerek iz 20 mg do 80 mg je priložen dvojni dobiček na vrtu, pa tudi bolj pomembno zmanjšanje DDA. Povečanje odmerka več kot 80 mg na dan ne daje dodatnega zmanjšanja krvnega tlaka.
Valsartan.
Odporna upad na vrtu in DDA se pojavi po 2-4 tednih rednega sprejema, kot tudi drugih blokatorjev receptorjev AT1. Učinkovit učinek opazimo po 8 tednih. Dnevno spremljanje krvnega tlaka priča, da valsartan ne krši običajnega cirkadskega ritma, in indikator T / P je v skladu z različnimi viri, 60-68%. Učinkovitost ni odvisna od spola, starosti in dirke. Valsartan ni slabši na antihipertenzivni učinkovitosti amlodipina, hidroklorotiazida in lizinoprila, ki jih presega toleranco.
V študiji vrednosti, ki se je začela leta 1999 in vključuje 14.400 bolnikov z 31 državami, bo primerjalna ocena učinkovitosti učinka valsartana in amlodipina do končnih točk rešila vprašanje njihove razpoložljivosti, kot pri relativno novih zdravilih, predujmih Razvoj zapletov pri bolnikih z AG v primerjavi z diuretiko in. \\ T
