Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются в клинической практике и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических и патогенетических лекарственных средств для купирования боли, воспалительных процессов различного генеза и лихорадки. Благодаря приемлемой токсичности многие из них (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота) в низких дозах разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных средств. Приводим данные последних исследований о связи с елективных и неселективных ингибиторов ЦОГ и кардиоваскулярного риска.

Основными потребителями НПВП являются больные пожилого и старческого возраста, что обусловлено широкой распространенностью среди людей преклонных лет хронических воспалительных и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата. При этом именно у этой категории больных, как правило, наблюдается масса сопутствующих заболеваний, в частности, кардиологического и гастроэнтерологического генеза. Поэтому проведение терапии НПВП требует от врача не только знаний о механизме действия этих средств, но и о возможных нежелательных явлениях, включая кардиоваскулярные факторы риска и пути их коррекции.

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных препаратов основано на ингибировании активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В организме человека существуют две изоформы этого фермента. ЦОГ-1 стимулирует продукцию факторов защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регулирует выделительную функцию почек, агрегационную способность тромбоцитов. Изофермент ЦОГ-2 стимулирует выработку простагландинов и лейкотриенов, которые являются факторами, стимулирующими воспалительные и аллергические реакции. Противовоспалительный эффект НПВП связан с непосредственным угнетением ЦОГ-2. Таким образом, блокируется синтез простагландинов и уменьшаются проявления воспаления: боль, отек, гиперемия, повышение температуры, нарушение функции.

Современные нестероидные противовоспалительные препараты эффективно выполняют главную задачу - оказывают противовоспалительный эффект. При одинаковой эффективности НПВП следующим критерием выбора препарата становится его безо-пасность для пациента. Именно этим отличаются молекулы, синтезированные за последние 30 лет. В отличие от традиционных нестероидных противовоспалительных препаратов, которые одинаково угнетают как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 и могут вызывать желудочно-кишечные кровотечения, нарушения функции почек, отеки, ухудшать течение артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, нарушать активность свертывающей системы крови, современные селективные НПВП имеют меньшее количество таких осложнений. С другой стороны, крупномасштабные исследования, такие как VIGOR, CLASS, привели к запрету использования некоторых современных препаратов или ограничению их применения по возрасту, длительности терапии, сопутствующим заболеваниям в связи с увеличивающимся риском тромбоэмболических осложнений.

Проблема кардиобезопасности НПВП. Международные исследования

По современным представлениям, положительные терапевтические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) – с подавлением активности ЦОГ-1. Существующие в настоящее время НПВП обладают различной тропностью к двум видам ЦОГ. Исходя из селективности к ЦОГ–1 и ЦОГ–2, НПВС разделяют на следующие группы:

Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота в низких дозах);

Неселективные ингибиторы ЦОГ–1 и ЦОГ–2 (индометацин, ибупрофен, диклофенак и др.);

Преимущественные ингибиторы ЦОГ–2 (мелоксикам, нимесулид, этодолак);

Селективные ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др.).

В последнее время основное внимание привлечено к проблемам кардиобезопасности НПВП. Материалы экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствуют об участии ЦОГ–2 в онкогенезе и реализации воспалительного компонента патогенеза болезни Альцгеймера. Поэтому еще в начале 2000 года было инициировано несколько длительных контролируемых испытаний с целью оценки эффективности ингибиторов ЦОГ–2 для профилактики рецидивов опухолей толстого кишечника и прогрессирования болезни Альцгеймера. Кроме того, была завершена серия широкомасштабных контролируемых исследований эффективности и безопасности ингибиторов ЦОГ–2 при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе.

Однако в конце сентября 2004 г. фармацевтическая компания Merck and Co. добровольно приостановила выпуск препарата рофекоксиб. Формальным основанием для этого были промежуточные результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx). Целью этого исследования была оценка профилактического эффекта рофекоксиба в отношении рецидивов аденоматозного полипоза толстого кишечника. Анализ 3–летних результатов показал, что в группе, получавшей рофекоксиб, наблюдалось достоверное увеличение частоты несмертельных кардиоваскулярных осложнений – 45 эпизодов (6 на 400 пациентов год), в то время как в группе плацебо 25 эпизодов (3 на 400 пациентов год).

Частота смертельных исходов у пациентов, получавших рофекоксиб и плацебо, была одинаковой. В группе рофекоксиба умерло 5 пациентов, один от инфаркта миокарда (ИМ), у 4 констатирована внезапная смерть (нарушения ритма), 1 смертельный исход не был связан с исследованием. В группе плацебо также было 5 смертельных исходов: 3 – от ИМ, 1 – внезапная смерть и 1 – не связанная с исследованием. Хотя смертельных исходов от инсульта зарегистрировано не было, частота динамических нарушений мозгового кровообращения, у пациентов, принимавших рофекоксиб, была в два раза выше, чем у принимавших плацебо. Особое удивление вызвал тот факт, что нарастание кардиоваскулярных осложнений начало выявляться только через 18 месяцев от начала исследования.
Вскоре по тем же причинам было прекращено исследование AРC (Adenоma Prevention with Celecoxib), аналогичное исследованию APPROVe, в котором было выявлено зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб (в 2,5 раза – 400 мг/сут. и в 3,4 раза – 800 мг/сут.), по сравнению с плацебо. Наконец, анализ результатов клинических испытаний новых коксибов – вальдекоксиба и люмиракоксиба – также выявил умеренное нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения этими препаратами.

Эти данные привлекли огромное внимание медицинской общественности к кардиоваскулярной безопасности не только коксибов, но и всего класса НПВП. Рофекоксиб, хотя и был зарегистрирован, но фактически никогда не применялся в России, но другие ингибиторы ЦОГ–2 (целекоксиб, мелоксикам и нимесулид) принимают многие пациенты в нашей стране. Следует особо подчеркнуть, что потенциальные кардиоваскулярные эффекты коксибов привлекли к себе пристальное внимание фактически с момента разработки этих препаратов, что нашло свое отражение в большом числе экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследований. Исходя из теоретических предпосылок, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ–2 как бы противоположны действию низких доз ацетилсалициловой кислоты, а именно – снижение ЦОГ–2 зависимого синтеза простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия, в отсутствии влияния на ЦОГ–1 зависимый синтез тромбоксана (TXA2) тромбоцитами. Это, как полагают ученые, может приводить к нарушению баланса между синтезом РGI2 и TXA2 в сторону последнего, что потенциально создает угрозу в отношении развития тромботических осложнений.

Первые тревожные «сигналы» о возможности увеличения частоты тромбозов у пациентов с РА на фоне лечения рофекоксибом появились в процессе исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), результаты которого были опубликованы в 2000 году. Согласно протоколу исследования доза рофекоксиба была в два раза выше рекомендуемой (50 мг/сут.) и не допускался прием низких доз ацетилсалициловой кислоты. При этом в отличие от результатов исследования APPROVe определенная тенденция к «накоплению» кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших рофекоксиб, начала выявляться уже через месяц от начала испытания. Однако в проходившем параллельно исследовании CLASS (Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study) увеличения частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимавших целекоксиб, выявлено не было. В этом исследовании доза целекоксиба также была в два раза выше рекомендуемой (800 мг/сут.), но допускался (при наличии соответствующих показаний) прием низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в качестве «компараторов» использовались не напроксен, а диклофенак и ибупрофен.
Вскоре после публикации результатов исследования VIGOR и CLASS группа известных американских кардиологов из Кливленда, проведя собственный мета–анализ результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба, высказали предположение, что кардиоваскулярные осложнения – «класс–специфический» побочный эффект ингибиторов ЦОГ–2. Однако результаты этого мета–анализа были подвергнуты серьезной критике, поскольку не учитывался высокий базальный кардиоваскулярный риск, характерный для пациентов с РА. Последующие мета-анализы материалов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба не выявили нарастания риска тромбозов у пациентов, принимающих эти препараты, по сравнению с Н–НПВП.

Однако эти испытания не были продолжительными и не ставили своей задачей оценку кардиоваскулярных осложнений, поэтому не позволяли исключить возможность увеличения риска кардиоваскулярных осложнений, особенно у пациентов пожилого возрастав, с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой системы, воспалительными ревматическими болезнями. Принципиально важным итогом исследований и дискуссий была рекомендация о том, что пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, которым планируется лечение НПВП (независимо от их ЦОГ–селективности), следует рекомендовать профилактическое назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты, а в инструкцию для применения рофекоксиба были включены соответствующие дополнения.

На основании мета–анализов результатов клинических испытаний рофекоксиба было высказано предположение, что увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений в исследовании VIGOR имеет не абсолютный, а относительный характер, то есть связано не с «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а с «аспириноподобным» действием напроксена. В серии исследований («случай–контроль») к выводу о «кардиопротективном» действии напроксена (по сравнению с другими НПВП) пришли и другие авторы. Кроме того, по данным экспериментальных и клинических исследований, напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА2 и аггрегацию тромбоцитов, чем другие НПВП, и приближается в этом отношении к ацетилсалициловой кислоте.
Вместе с тем материалы следующего независимого мета–анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и эпидемиологических исследований, которые были опубликованы уже после прекращения выпуска рофекоксиба, свидетельствовали о том, что прием этого препарата (по крайней мере, в высоких дозах) ассоциируется с абсолютным увеличением частоты кардиоваскулярных осложнений. Эти данные не были подтверждены многими другими авторами, к тому же был выявлен целый ряд погрешностей в мета–анализе, при учете которых нарастание риска кардиоваскулярных осложнений на фоне рофекоксиба (по сравнению с Н–НПВП и плацебо) становилось недостоверным.
Ситуация стала еще более противоречивой, когда в декабре 2004 г. было преждевременно прекращено исследования ADAPT (Alzheimer Disease Anti–inflammatory Prevention Trial), целью которого было сравнение профилактического эффекта целекоксиба, напроксена (и плацебо) у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Основанием для этого было увеличение частоты кардиоваскулярных побочных эффектов у пациентов, получавших напроксен, в то время как частота этих осложнений в группе, получавшей целекоксиб, не отличалась от плацебо. Более того, многие авторы обнаружили четкую тенденцию к умеренному снижению частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб, как по сравнению с пациентами, получавшими рофекоксиб, так и не получавшими НПВП.
Материалы, касающиеся оценки кардиоваскулярных эффектов других ингибиторов ЦОГ–2 (мелоксикам, вальдекоксиб и др.), немногочисленны. Например, имеются данные, что на фоне лечения мелоксикамом риск цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений несколько ниже, чем на фоне приема целекоксиба и рофекоксиба. Увеличения частоты тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших мелоксикам (по сравнению с Н–НПВП), не отмечено. Более того, имеются данные о «кардиопротективном» эффекте мелоксикама у пациентов с острым коронарным синдромом. В это проспективное рандомизированное слепое контролируемое исследование (NUT–2) было включено 120 пациентов с острым коронарным синдромом (без сегмента ST), половина из которых на фоне стандартной терапии (ацетилсалициловая кислота и гепарин) получала мелоксикам (сначала внутривенно, а затем перрорально), а половина плацебо. У пациентов, получавших мелоксикам, наблюдалось существенное снижение частоты рецидивов стенокардии, ИМ и летальных исходов, а также потребности в реваскуляризации в течение 30 и 90 дней после сосудистой катастрофы.
В 2004 году было завершено самое крупное и длительное из проводившихся ранее контролируемых испытаний НПВП – TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial). В нем сравнивалась гастроэнтерологическая и кардиоваскулярная безопасность нового «суперселективного» ингибитора ЦОГ–2 – люмиракоксиба (доза 400 мг/сут. в два раза выше рекомендуемой), напроксена (1000 мг/сут.) и ибупрофена (2400 мг/сут.) у пациентов с остеоартрозом. Достоверных различий по частоте кардиоваскулярных осложнений в сравниваемых группах больных получено не было, хотя наблюдалась некоторая тенденция к большему абсолютному числу этих осложнений (несмертельных) у больных, получавших люмиракоксиб, чем напроксен.

Значение кардиоваскулярных факторов риска хорошо демонстрирует мета–анализ White W. и сотр. В этой работе проводился анализ относительного риска сердечно–сосудистых осложнений НПВП, по данным рандомизированного контролируемого испытания (РКИ), в которых безопасность целекоксиба сравнивалась с традиционными НПВП (суммарно 19 773 и 13 990 больных соответственно). Всего частота потенциально опасных или летальных осложнений со стороны сердечно–сосудистой системы составила 0,96 и 1,12 пациенто–лет. У больных без артериальной гипертензии (АГ) осложнения отмечены с частотой 0,75 и 0,84, а при наличии АГ вдвое чаще – 1,56 и 1,78, при отсутствии кардиоваскулярных факторов риска – 0,53 и 0,7, при наличии 1 фактора риска 1,27 и 3,1, 2–х и более факторов – 2,54 и 2,9 пациенто–лет соответственно.
Весьма показательны результаты работы Huang W. и сотр. (2006 г), изучавших когорту из 9602 амбулаторных больных (Тайвань), получавших в течение не менее 6 мес. целекоксиб, мелоксикам или рофекоксиб. Частота инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта и транзиторной ишемии составила у лиц, не имевших диагностированных кардиологических заболеваний, 1,1, 0,6, 2 и 0,6% и была более чем в пять раз выше среди имевших данную патологию в анамнезе – 5,0, 4,8, 6, 5,8% соответственно.
Имеются данные, что риск развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы повышается при использовании высоких (максимально допустимых терапевтических) доз НПВП в течение длительного времени. Именно при таком режиме назначения был выявлен повышенный риск кардиоваскулярных осложнений для рофекоксиба.
Таким образом, вопрос о том, увеличивает ли прием НПВП в целом и коксибов в частности, риск тромботических осложнений, остается открытым. Оценка имеющихся данных усложняется из-за того, что многие пациенты, имеющие кардиоваскулярный риск, одновременно с НПВП принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. По данным экспериментальных исследований, некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с ацетилсалициловой кислотой за связывание с активным центром ЦОГ–1 и отменять его «антиагрегантный» эффект. Однако взаимодействия других НПВП – кетопрофена, диклофенака, рофекоксиба и целекоксиба с ацетилсалициловой кислотой не отмечено.

Материалы эпидемиологических исследований, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф у пациентов, одновременно принимающих НПВП и ацетилсалициловую кислоту, не многочисленны и противоречивы. Очевидно, что проблема лекарственных взаимодействий НПВП и ацетилсалициловой кислоты представляется особенно актуальной для пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями. Поэтому большинству из них потенциально показано назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты. Очевидно, что именно у этой категории пациентов положительные и отрицательные «кардиоваскулярные» эффекты НПВП и лекарственные взаимодействия НПВП и ацетилсалициловой кислоты могут быть особенно клинически значимыми и требуют специального изучения.
В противоположность представленным выше материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса PGI2/TXA2 под влиянием ингибиторов ЦОГ–2 на сердечно–сосудистую систему, обсуждается вопрос об «антиатерогенном» действии этих препаратов. Это, как полагают исследователи, может быть связано с подавлением ЦОГ–2–зависимого компонента воспалительного процесса, играющего важную роль в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Одним из наиболее чувствительных и специфичных «воспалительных» маркеров кардиоваскулярного риска является С–реактивный белок (СРБ), а также интерлейкин (ИЛ)–6. Имеются данные, что у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелий–зависимой вазодилатации, что коррелирует со снижением концентрации СРБ и другого маркера кардиоваскулярного риска – окисленного липопротеина низкой плотности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Кардиоваскулярная безопасность отдельных препаратов

Для оценки кардиоваскулярной безопасности того или иного НПВП принципиальное значение имеет риск дестабилизации артериальной гипертензии, поскольку стойкое повышение артериального давления (АД) является одним из наиболее важных факторов риска развития сердечнососудистых катастроф. Кроме того, артериальное давление, из всех возможных показателей состояния сердечнососуди-стой системы наиболее легко поддается инструменталь-ному контролю, поэтому может считаться не только важным, но и весьма удобным маркером негативного влияния НПВП.
Имеется ряд крупных исследований, показавших отсутствие или минимальный риск дестабилизации контролируемой АГ при использовании целекоксиба. В работе White W. и сотр., например, сравнивалось влияние целекоксиба 400 мг/сут. и плацебо на уровень АД (по данным суточного мониторирования АД, СМАД) у больных, до этого получавших эффективную монотерапию лизиноприлом 10–40 мг/сут. Через 4 недели наблюдения не было отмечено достоверной отрицательной динамики АД как в основной, так и контрольной группах: изменение САД составило в среднем 2,6±0,9 и 1,0±1,0, а ДАД 1,5±0,6 и 0,3±0,6 мм рт.ст. соответственно. При этом соотношение больных, у которых при контрольном СМАД отмечалось повышение АД в среднем более 5 мм рт.ст., оказалось одинаковым.
Имеется крупное исследование, в котором оценивалось влияние целекоксиба на артериальное давление у больных с высоким кардиоваскулярным риском. Это РКИ CRESCENT, в ходе которого 411 больных, страдавших ОА, сахарным диабетом второго типа и имевших контролируемую АГ в течение 6 недель принимали целекоксиб 200 мг, рофекоксиб 25 мг или напроксен 1000 мг/сут. В конце периода наблюдения суточное мониторирование АД показало отсутствие динамики средних значений систолического АД у больных, получавших целекоксиб и напроксен, но значимое повышение его у принимавших рофекоксиб до/после окончания исследования соответственно.

Дестабилизация АГ (среднее повышение САД выше 135 мм рт. ст.) на фоне приема целекоксиба была отмечена у 16% больных, в то время как на фоне приема напроксена у 19%, а рофекоксиба – 30%.
Весьма важны данные были получены Mamdani M. и сотр. в ходе популяционного ретроспективного когортного исследования в отношении риска развития или дестабилизации сердечной недостаточности. Оказа-лось, что риск госпитализации по поводу этой тяжелой патологии у 18 908 больных, получавших целекоксиб, не отличался от аналогичного риска у 100 тыс. лиц, выступавших в качестве контроля и не принимавших каких–либо НПВП. В то же время у 5391 больного, получавшего н–НПВП, и 14 583 больных, принимавших рофекоксиб, риск был повышен на 40 и 80%.
Таким образом, на сегодняшний день целекоксиб является единственным представителем группы НПВП, для которого четко доказана возможность относительно безопасного применения у больных с серьезными ЖКТ– и кардиоваскулярными факторами риска.

Этот препарат можно назначать даже больным с существенной опасностью развития осложнений со стороны верхних и нижних отделов ЖКТ, а также пациентам с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Разумеется, клинические достоинства целекоксиба не отменяют необходимость тщательного медицинского контроля за состоянием больного и адекватной профилактики рецидивов сопутствующих заболеваний. Тем не менее столь высокий уровень доказательности оправдывает широкое применение целекоксиба в качестве патогенетического обезболивающего средства у больных с множественной коморбидной патологией.

Вопрос о кардиоваскулярном риске для мелоксикама и нимесулида остается открытым. По данным ряда крупнейших эпидемиологических исследований, проведенных в различных частях земного шара – в частности, в США (Singh G. и сотр., 15 343 больных с ИМ, 61 372 контроль) и Финляндии (Helin–Salmivaara A., и сотр., 33 309 больных с ИМ, 138 949 контроль), мелоксикам демонстрировал несколько более высокий риск развития ИМ в сравнении с целекоксибом, мелоксикамом и кетопрофеном. Аналогичные результаты показал мета–анализ McGettigan P. и Henry D. (17 исследований случай–контроль: 86 193 больных с ИМ и 527 236 контроль и 6 когортных: с–НПВП 75 520, н–НПВП 375 619, 594 720 контроль). Суммарно ОР ИМ для целекоксиба составил 1,06, для мелоксикама – 1,25.
Данные по кардиоваскулярному риску для нимесулида фактически ограничены лишь работой Helin–Salmivaara A. и сотр. Согласно полученным данным этот препарат демонстрировал частоту ИМ, близкую другим НПВП (ОР 1,69), и несколько уступал в этом плане целекоксибу (ОР 1,06).

Соотношение риска и пользы селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ

Основным критерием безопасного лечения НПВП следует считать снижение риска развития опасных для жизни осложнений, как со стороны ЖКТ (клинически выраженных язв желудка или ДПК, кровотечения и перфорации), так и сердечнососудистой системы (инфаркта миокарда и ишемического инсульта). Именно на этот критерий следует опираться при выборе препарата для больных, имеющих серьезные факторы риска лекарственных осложнений.

Хотя формально многочисленные международные исследования подтверждают точку зрения о том, что кардиоваскулярные осложнения – это «класс–специфический» эффект коксибов (по крайней мере, в дозах выше рекомендуемых), но они зачастую носят предварительный характер и многие из них остаются недоступными для детального независимого анализа. Не ангажированные эксперты обращают внимание на то, что даже материалы исследования APPROVe, которые послужили формальным основанием для прекращения выпуска рофекоксиба, не поддаются однозначной трактовке. При более детальном анализе обращает на себя внимание парадоксальное снижение частоты кардиоваскулярных осложнений в группе пациентов, получавших плацебо, в течение последних месяцев этого испытания, по сравнению с константным уровнем этих осложнений у пациентов, получавших рофекоксиб. При сохранении сходной ожидаемой динамики этих осложнений в основной и контрольной группе (очевидно, что плацебо вряд ли может обладать «антитромботическим» эффектом), различия в частоте кардиоваскулярных осложнений должны были бы быть клинически не значимыми.

С еще большей осторожностью следует относиться к результатам ретроспективных эпидемиологических исследований, основанных на анализе административных баз данных, которые имеют ряд недостатков и ограничений и поэтому могут существенно расходиться с данными, полученными в процессе клинических исследований.

Как отмечают эксперты, в пылу бурной, не всегда корректной полемики о недостатках ингибиторов ЦОГ незаслуженно отошли на второй план их достоинства, связанные с более высокой гастроэнтерологической безопасностью. Часть специалистов уверены, что чрезмерные ограничения применения НПВП и ингибиторов ЦОГ–2 (в отсутствие альтернативы) или длительная процедура испытаний и регистрации «новых» НПВП снижают качество медицинской помощи пациентам, страдающих острыми и хроническими болями различной природы. При этом, безусловно, необходимость специальных контролируемых длительных испытаний, направленных на оценку кардиоваскулярных эффектов ингибиторов ЦОГ–2 в группах высокого кардиоваскулярного риска, не вызывает сомнений.

Таким образом, как и в отношении НПВП–гастро-па-тии, проблема лекарственной патологии сердечно–со-судистой системы прежде всего определяется вы-сокой коморбидностью среди пациентов, нуждающихся в длительной анальгетической терапии. При этом в реальной клинической практике следует учитывать наличие как ЖКТ, так и кардиоваскулярных факторов риска, которые нередко сочетаются между собой.
Принципиальный подход к адекватной профилактике НПВП–ассоциированных осложнений заключается в четкой оценке вероятности осложнений и назначения наиболее безопасных препаратов. Этот выбор достаточно сложен, что прежде всего связано с отсутствием общепризнанных критериев безопасности терапии, особенно при назначении того или иного препарата больным, имеющим серьезные факторы риска.
Необходимо отметить, что понятия «хорошая переносимость» и «безопасность» лекарственного препарата нередко смешиваются. Однако это далеко не одно и то же, и ситуация с НПВП четко показывает данное различие. Дело в том, что под «хорошей переносимостью» прежде всего имеется в виду низкая частота развития субъективных негативных ощущений, четко связанных с моментом приема лекарства. Для НПВП это диспепсия – различные неприятные симптомы со стороны ЖКТ (гастралгии, чувство тяжести, «жжения» в эпигастрии, тошнота), появление которых в большей степени определяется контактным раздражающим действием препаратов. Диспепсия является наиболее частым осложнением приема НПВП: она возникает у 10–30% больных, регулярно принимающих эти препараты, и нередко становится причиной прерывания терапии, перехода на другие препараты или назначения «гастропротекторов». Хотя это весьма серьезная проблема, следует помнить, что НПВП–ассоциированная диспепсия не является угрожающим жизни состоянием.
Заключение о безопасности того или иного препарата должно базироваться не на мнении отдельных экспертов, а только на основании серьезных доказательств, полученных в ходе хорошо организованных проспективных исследований, а также по данным серьезного ретроспективного анализа ре-зультатов, его использования в реальной клинической практике. Инструментом для подобной оценки являются Рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), длительное наблюдение больших когорт больных и эпидемиологические исследования, в которых оценивается риск тех или иных осложнений («случай–кон-троль»). Поэтому далеко не все НПВП, которые традиционно считаются более безопасными, соответствуют этому критерию. Например, весьма популярные «традиционные» НПВП ибупрофен и кетопрофен имеют хорошую субъективную переносимость, что позволяет ряду экспертов рекомендовать эти препараты, как средство вы-бо-ра, в том числе у больных, имеющих факторы рис-ка. Однако на самом деле достоинства этих препаратов огра-ничиваются только «хорошей переносимостью».

Если оценивать результаты проспективных исследований, то абсолютная частота серьезных и летальных осложнений со стороны сердечнососудистой системы (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, внезапная коронарная смерть), несомненно, превышает аналогичные показатели опасной лекарственной патологии ЖКТ. Эту ситуацию четко подтверждают данные наиболее крупного на сегодняшний день исследования безопасности НПВП – программы MEDAL. В ходе MEDAL 34 701 больной остеоартрозом (ОА) или ревматоидным артритом (РА) в течение 18 мес. принимал селективный НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг, или диклофенак 150 мг/сут. Согласно полученным данным, общая частота опасных ЖКТ–осложнений, таких как клинически выраженные язвы, кровотечения, перфорации, на фоне приема эторикоксиба составила 1,0%, диклофенака – 1,4%. В то же время кардиоваскулярные осложнения были отмечены у 1,9 и 1,9%, а цереброваскулярные – у 0,53 и 0,48% соответственно.
Как и в случае НПВП–гастропатии, подавляющее большинство кардиоваскулярных катастроф на фоне приема НПВП возникает у больных, имеющих специфические факторы риска. Для сердечнососудистых осложнений такими являются наличие диагностированных кардиологических заболеваний, избыточная масса тела, курение, нарушения липидного обмена, сахарный диабет, тромбозы периферических сосудов, а также артериальная гипертензия. По мнению многих авторитетных ревматологов и специалистов других областей медицины (включая кардиологов), польза от применения, зарегистрированные в России ингибиторов ЦОГ–2, превосходит риск, связанный с кардиоваскулярными побочными эффектами. Тем не менее специалисты советуют придерживаться следующих рекомендаций:

Детально информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах всех препаратов, обладающих характеристиками ингибиторов ЦОГ–2;
- назначать НПВП с особой осторожностью у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений;
- проводить тщательное «мониторирование» кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема;
- не превышать рекомендуемые дозы, поскольку нельзя исключить, что кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах;
- при необходимости назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, хотя эффективность этой терапии для предотвращения кардиоваскулярных осложнений у пациентов, принимающих НПВП, не доказана;
- при выборе препаратов иметь в виду, что некоторые НПВП (напроксен – 500 мг/2 раза в сут и целекоксиб 200 мг/сут.) проявляют более высокую кардиоваскулярную безопасность, чем другие НПВП (рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, ибупрофен).

В целом для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечнососудистой системы и почек.

Парекоксиб (династат) Набуметон ()Релафен)

VIII. Прочие

Набуметон (роданол S) Бензидамин (тантум)

*анальгетики-антипиретики,(практически не обладают противовоспалительным действие

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ

I Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V Селективные ингибиторы ЦОГ-3(?)

Ацетаминофен

Метамизол

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий. Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления: гиперемия, повышение температуры, боль, отек и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от

стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия. Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

Альтерация, -гиперемия, -экссудация -пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: -покраснение, -повышение температуры, -отёк, -боль,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие -интоксикация, -лихорадка, -лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим . Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и -преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают:

Дистрофические и -пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А 2 , которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии -вазодилатации, -гиперемии, -лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма : циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления -циклические эндопероксиды1 -простагландины2 -простациклины -тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

Воспаление – это патологическая реакция, возникающая в организме в ответ на повреждение. Этот защитный процесс представляет собой каскад сложных биохимических и биологических реакций, одна из ступеней которого — активация специфических ферментов – циклооксигеназ. О том, что такое циклооксигеназы и какова их роль в развитии воспаления, пойдет речь в нашей статье.

Чтобы понять, как работают циклооксигеназы, необходимо разобрать этапы формирования воспалительного процесса .

В ответ на различные повреждения в организме человека развивается воспаление . Этот процесс характеризуется покраснением, повышением температуры, болью и отеком. Симптомы воспаления возникают под действием так называемых медиаторов воспаления. К ним относятся простагландины, лейкотриены, биологически активные вещества, лизосомальные ферменты.

Основные симптомы воспаления возникают под действием простагландинов .

Справка. Простагландины – это белки, которые способствуют выходу жидкости из сосудов в межклеточное пространство, что вызывает отек тканей. Они же провоцируют раздражение нервных окончаний, за счет чего во время воспаления появляется боль. Также под действием простагландинов усиливается местный кровоток и возникает покраснение и повышение температуры.

Важно знать, что простагландины выполняют не только функцию медиаторов воспаления . Они обладают рядом эффектов и выполняют множество важнейших функций в различных органах и системах. Простагландины способствуют расширению бронхов, снижению сосудистого сопротивления, повышению секреции слизи в желудке, снижению кислотности желудочного сока и др.

Простагландины появляются в организме человека в процессе воздействия циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) на арахидоновую кислоту . Что такое ЦОГ-1 и ЦОГ-2, рассмотрим ниже.

Что такое циклооксигеназы

Циклооксигеназы – это ферменты, которые представляют собой большие белковые молекулы с высокой молекулярной массой . Их основная задача – катализировать синтез, т. е. ускорить соединение простагландинов из арахидоновой кислоты.

Существует несколько типов оксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 .

ЦОГ-1

Циклооксигеназа первого типа – это так называемая базовая циклооксигеназа . Этот фермент в норме синтезируется в организме и превращает арахидоновую кислоту в простагландины, которые участвуют в развитии нормальных биологических реакций. Эти простагландины не являются медиаторами воспаления. Они способствуют формированию слизистой желудка, препятствуют спазму дыхательных путей, снижают напряжение сосудистой стенки, регулируют нормальную активность тромбоцитов.

ЦОГ-2

Циклооксигеназа второго типа – специфический фермент , который срабатывает только в ответ на воспаление. Именно с деятельностью этой оксигеназы связаны основные клинические проявления воспаления, а именно боль, покраснение, отек, повышение температуры.

ЦОГ-3

До недавнего времени считалось, что существует только 2 вида циклооксигеназ . Однако в конце XX века были опубликованы результаты исследований американских ученых, которые доказывают существование еще одного, третьего, типа оксигеназ.

Этот вид находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции, что провоцирует активацию нескольких регуляторных механизмов и повышение температуры тела человека. Других эффектов, помимо повышения температуры тела, у этого фермента нет.

Ингибиторы циклооксигеназ

Ингибиторы циклооксигеназ – это химические вещества, которые блокируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты путем выключения циклооксигеназ. Они бывают селективными и неселективными.

Неселективные ингибиторы блокируют деятельность не только провоспалительной циклооксигеназы (ЦОГ-2), но и базовой – ЦОГ-1 . С этим связаны все негативные побочные эффекты этой разновидности химических соединений.

Помимо снижения воспалительного процесса в организме человека также приостанавливается синтез «хороших» простагландинов . Снижаются защитные силы слизистого барьера желудка, что провоцирует формирование язв и эрозивных гастритов. Снижение количества простагландинов может стать причиной спазма гладких мышц дыхательных путей и спровоцировать удушье.

Из-за недостаточности простагландинов в кровяном русле происходит спазм сосудов и образуются участки ишемии (с недостаточным поступлением кислорода), а затем и некроза (отмирания клеток). Такие участки образуются в любом органе человека, что существенно снижает его функцию.

Кроме того, простагландины отвечают за нормальное функционирование тромбоцитов . При их недостатке тромбоциты теряют свою способность к агрегации (склеиванию между собой), что может привести к образованию гематом и кровотечению.

Справка. Селективные ингибиторы циклооксигеназ действуют избирательно. Они блокируют только провоспалительную разновидность ЦОГ. Это снижает количество побочных эффектов, т. к. «хорошие» простагландины синтезируются в прежнем режиме, останавливается синтез только медиаторов воспаления.

Лекарственные препараты

Основная фармакологическая группа препаратов , чей противовоспалительный эффект базируется именно на ингибировании (замедлении) деятельности циклооксиеназ, – это нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

К неселективным ингибиторам циклооксигеназ относятся такие препараты , как «Аспирин», « «, « «, «Ибупрофен», « » и другие. Эти препараты в разной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, поэтому вышеперечисленные нежелательные эффекты они тоже вызывают в разной степени.

К селективным ингибиторам циклооксигеназы относятся такие препараты , как «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид» и другие. Эти препараты минимально ингибируют ЦОГ-1. Их механизм действия связан с блокированием деятельности ЦОГ-2, поэтому при их применении нежелательные побочные реакции проявляют себя в минимальной степени.

Внимание! Самым неселективным считается «Аспирин». У этого препарата максимально выражены побочные реакции. Именно поэтому при необходимости его применения следует постоянно контролировать целостность слизистой оболочки желудка, системы гемостаза, состояние других органов и систем.

Существует также селективный ингибитор ЦОГ-3 . Этот препарат называется «Парацетамол». Он останавливает работу ЦОГ-3 и снижает температуру человеческого тела. Однако других противовоспалительных эффектов он не оказывает – не снимает отек, не уменьшает боль и покраснение. Это связано с тем, что ЦОГ-3 не участвует в развитии реакций, соответственно, блокировка работы соединения не приведет к их уменьшению.

Заключение

Воспаление – это защитная реакция организма на действия со стороны чужеродного повреждающего агента. Она сопровождается развитием неприятных клинических проявлений, которые мешают нам в повседневной жизни. Чтобы вернуться в активную жизнь, используют НПВС – ингибиторы циклооксигеназ.

Не забывайте, что помимо основного эффекта (снижения воспаления), существуют и побочные. Не занимайтесь самолечением. Принимайте препараты этой группы только по назначению врача.

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.

ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.

ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.

С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ. Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС. Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.

ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу - 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту - изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств . Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов . Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных . Формы циклооксигеназы Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1) , который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2) , принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления. Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 . Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-бензинсульфонамид) . Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России. Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли . В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП. Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности. Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2 В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) . По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo . Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований. ЦОГ-1 является конститутивной , то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме… Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов , во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез). Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов). Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы. Циклооксигеназа 2 ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором Обозначения Символы ЦОГ 2, (англ. COX 2 ) NM_000963 Другие данные Шифр КФ 1.14.99.1 Локус 1-я хр. , 1q25.2 -25.3 ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1. ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу - 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту - изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз

Циклооксигеназа и остеоартроз

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются . ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний. ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 . Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС . ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы , синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается . Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Циклооксигеназа-2

Фермент циклооксигеназа (COX) катализирует первый этап синтеза простагландинов в цикле арахидоновой кислоты. Под действием СОХ высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов арахидоновая кислота превращается в простагландин PGG 2 , который затем метаболизируется в простагландин PGH 2 , а тот - в другие эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклины) (рис. 7) .

Простагландины (PGs) – самые известные клеточные медиаторы воспаления - являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Первоначально считали, что PGsобразуются только в предстательной железе, однако позднее выяснилось, что они синтезируются практически во всех органах и тканях. В зависимости от строения простагландины (всего их известно около 20) делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. PGs каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в соответствии с числом двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают: PGE 2 , PGD 1 , PGH 2 и т.д.

Простагландины являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение PGs обусловливает локальность их эффектов - простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Помимо того, что PGs являются общепризнанными медиаторами воспаления, они опосредуют широкий спектр других, положительных и отрицательных для организма, функций. К положительным относится участие PGs в регуляции ряда физиологических процессов – гемостаза, агрегации тромбоцитов, поддержания тонуса гладкой мускулатуры, выделения желудочного сока и регуляции его кислотности, а также участие в деятельности репродуктивной, выделительной, эндокринной систем и реализации болевой/воспалительной реакции. Нарушение биосинтеза PGs может стать причиной развития тяжелых патологических состояний.

К отрицательным сторонам деятельности простагландинов (в частности простагландина PGE 2), помимо участия в развитии патологического воспаления и аллергических реакций, относятся: 1) участие в реализации диспластических и неопластических процессов (опухолевом росте), а именно, в подавлении апоптотической клеточной гибели, патологическом неоангиогенезе и инвазии, а также 2) опосредование иммуносупрессивных функций.

Известно две основных разновидности (два основных типа) циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). Несмотря на сходство ферментативных активностей, в отличие от изозима COX-1, конститутивно экспрессирующегося практически во всех тканях млекопитающих, изофермент COX-2 в нормальных (нетрансформированных) клетках практически никогда не обнаруживается. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов (42) и некоторых онкогенов (v-src , v-Ha-ras , HER2/neu , Wnt) (47, 104, 128) . Различными свойствами и параметрами экспрессии характеризуются и гены, кодирующие данные изоферменты (46) .

Известно, что одним из основных цитокинов, индуцирующих соответствующий (цитокин-зависимый) сигнальный каскад, является фактор некроза опухоли a (TNFa), который в больших концентрациях активирует проапоптотические рецептор-опосредованные сигнальные пути, т.е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток, а в малых дозах действует как фактор выживания и клеточной пролиферации. Участвующий в биосинтезе простагландинов PGE 2 и PGF 2a изозим COX-2 входит в многочисленную группу белков, экспрессия которых повышается в результате активации данного сигнального каскада.

Поскольку, как мы уже отмечали, простагландин PGE 2 , помимо того, что является медиатором воспаления, опосредует целый ряд других биологических функций, связанных с патологическими гиперпластическими и неопластическими процессами, опосредующий его синтез индуцибельный изозим COX-2 обоснованно считается одной из ключевых молекулярных мишеней в противоопухолевой “таргетной” терапии и профилактике. Основанием для такого заключения служат результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований, в которых было установлено, что повышенный уровень COX-2 сопряжен с канцерогенными процессами во многих органах и тканях, в том числе в предстательной железе (36) .B то же время снижение частоты рецидивов многих опухолей, напротив, отмечалось при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) – ингибиторов COX-2 (46) .

На сегодняшний день в клинической практике применяется достаточно большое количество NSAIDs. По механизму ингибирования СОХ-2 они подразделяются на:

1) простые конкурентные (Ибупрофен, Пироксикам),

2) конкурентные обратимые (Индометацин, Диклофенак) и

3) конкурентные необратимые (Аспирин).

Однако все эти соединения вместе с ингибированием условно “плохого” индуцибельного изозима СОХ-2 так же (или даже в большей степени) подавляют активность конститутивного “хорошего” изозима СОХ-1, а, следовательно, отрицательно влияют на реализацию физиологических процессов в организме . Отсюда нередко возникающие при их приеме (особенно длительном) нежелательные побочные эффекты: осложнения со стороны слизистой желудка вплоть до появления желудочно-кишечных кровотечений и язвенных поражений, ухудшение ранозаживления, подавление физиологического воспаления. По данным статистики 1998 г., в США осложнения, возникающие в связи с приемом NSAIDs, ежегодно являются причиной 100 тыс. случаев экстренной госпитализации и 16,5 тыс. смертельных исходов (106) .

Для цитирования: Насонов Е.Л. Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 // РМЖ. 1999. №12. С. 580

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств . Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов . Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных .

Формы циклооксигеназы

Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1) , который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2) , принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления . Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени . При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 . Было установлено, что активный центр ЦОГ-2 в отличии от ЦОГ-1 имеет дополнительную боковую гидрофильную “полость”, формирование которой объясняют заменой крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 на небольшую молекулу валина в ЦОГ-2. При этом химическая структура некоторых синтезированных в последние годы препаратов, более селективных в отношении ЦОГ-2, отличается от структуры традиционных НПВП наличием ригидной боковой цепи, способной, как полагают, проникать внутрь боковой “полости” ЦОГ-2 и тем самым более сильно подавлять активность именно этого изофермента.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-бензинсульфонамид) . Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России.

Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли . В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента . В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10-3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП .

Принципиально важное значение имеют данные о том, что in vivo 50%-ингибиция ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг (табл. 1). Это уникальное свойство препарата связано с особенностями его химической структуры (рис. 1). Полагают, что боковая полярная сульфонамидная группа проникает к активному центру ЦОГ-2, локализующемуся внутри специфической гидрофильной боковой “полости”, и неконкурентно зависимым от времени образом ингибирует его активность. Напротив, другая часть молекулы располагается в гидрофобном центральном канале ЦОГ-1, но очень слабо взаимодействует с его активным участком, не вызывая значимого подавления активности этого изофермента .

Фармакологическая характеристика

Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, что затрудняет создание лекарственной формы для парентерального введения. Метаболизм препарата происходит в печени (>70%) с последующей билиарной экскрецией и зависит от активности цитохрома Р 450 2С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7—20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способность препарата очень высока и достигает 97%. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10-12 ч), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики целекоксиба сохраняется даже при приеме в дозе, в 3 раза превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики целекоксиба не отмечено.

При изучении лекарственных взаимодействий было показано, что прием таких препаратов, как метотрексат, варфарин, фенитоин, толбутамид, не оказывает значимого действия на фармакокинетику целекоксиба. В то же время необходимо иметь в виду, что соли лития, пароксетин и особенно флюконазол увеличивают период полужизни препарата в плазме. Несмотря на отсутствие лекарственного взаимодействия с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), у больных, принимающих оба препарата, следует более тщательно проводить мониторирование свертываемости крови и титрование дозы антикоагулянта.

Клиническая эффективность

По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100-400 мг/сут, а РА - 200-800 мг/сут .

Анальгетический эффект целекоксиба был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли . Установлено, что у пациентов, подвергнувшихся стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо и не уступает аспирину .

Длительные (6-12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности целекоксиба были проведены более чем у 11 000 больных ОА с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет .

Установлено, что целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (75 мг 2 раза в сутки), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов .

Безопасность

В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения, которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев, показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целекоксибом в дозе 100-200 мг/сутки в течение 7 дней такая же, как и при приеме плацебо, и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сутки) . В процессе длительного (3-6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака (табл. 2).

Заслуживают внимание данные о том, что, в отличие от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целекоксиба добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую) не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В 2 . Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных целекоксибом по сравнению с другими НПВП (табл. 3).

При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ наряду с эндоскопическим исследованием, проводился тщательный мониторинг содержания гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании уровня гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, леченных целекоксибом соответственно в дозе 100 мг и 200 мг 2 раза в сутки и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сутки), установлено, что снижение содержания гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целекоксиба (p<0,025), в то время как достоверных различий в группах пациентов, получавших целекоксиб и плацебо не отмечено.

Учитывая тот факт, что частота гастроэнтерологических побочных реакций на фоне лечения НПВП существенно возрастает у больных пожилого и старческого возраста , особый интерес представляют результаты, касающиеся безопасности применения целекоксиба у пациентов старших возрастных групп. Всего было обследовано 4073 пациента в возрасте старше 65 лет, среди которых 2366 получали целекоксиб, а остальные - плацебо или НПВП. Установлено, что такой характерный гастроэнтерологический побочный эффект, как боли в животе, развивался у больных, леченных целекоксибом, в 2 раза реже, чем у принимавших другие НПВП (4 и 9,2% соответственно).

Частота нарушений функции почек и печени (повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, печеночных ферментов), была меньше у больных, леченных целекоксибом, чем диклофенаком (p<0,05). Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности.

Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2

В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) . По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40-50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo .

Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных ревматических заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований.

Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.

2. Brooks P.M., R.O. Day. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1716 - 25.

3. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888 - 99.

4. Penn E. Building a better aspirin. Science 1998; 280: 1191 - 2.

5. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1375 - 9.

6. Needleman P., Isacson P.C. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 1997; 24: 6 - 7.

7. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 - 216.

8. Pairet M., van Ryn J., Mauz A., et al. Differential inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAID: a summary of results obtained using various test system. In: Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, Clinical effects and therapeutic potential. J. Vane, J. Botting eds. 1997. Kluwer Academic Publisher. 27 - 46.

9. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998; 5: 8 - 14.

10. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307 - 14.

11. Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R., et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of SC-58636 (celecoxib). J. Med. Chem. 1997; 40: 1347 - 65.

12. Anderson G.D., Hauser S.D., Bremer M.E., et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 reveses inflammation and expression of COX-2 and IL-6 in rat adjuvant arthritis. J.Clin.Invest. 1996; 97: 2672 - 9.

13. Seibert K., Zhang Y., Leathy K., et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994; 91: 12013 - 7.

14. Isakson P., Zweifel B., Masferrer J., et al. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In: Vane J., Botting J, eds. Selective COX-2 inibitors: pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. London: Willam Harvey Press, 1997; 127 - 33.

15. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase. Biochem. J., 1995; 305: 479 - 84.

16. Hubburd R.C., Mehkisch D.R., et al. SC-58635, a highly selective inhibitor of COX-2, is aneffective analgesis in acute post surgical pain model. J. Invest. Med. 1996; 44: 293A.

17. Mehlisch D.R., Hubbard R.C., et al. Analgesis efficasy and plasma levels of highly selective inhibitor of COX-2 (SC-58635) in patients with post-surgical dental pain. Clin. Oharmacol. Ther. 1997; 61: 195.

18. Celebrex data sheet. Searle,1999.

19. Geis G.S. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect. Scand. J. Rheumatol. 1999; 28 (Suppl. 109): 31 - 7.

20. Geis G.S., Hubbard R., Callison D., Yu S., Zhao W. Safety and efficasy of celecocib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl.): S364.

21. Geis G.S., Steed H., Morant S., Naudin R., Hubbard R. Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41(Suppl.): S316.

22. Hubbard R.C., Koeper R., Yu S.S., et al. Pilot study of SC-58635, a COX-2, selective inhibitor, in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40 (Suppl. 9): S125.

23. Hubbard R.C., Geis G.S., Woods E., Yu S., Zhao W. Efficacy, tolerability and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: S196.

24. Zhao S.Z., Hatoum H.T., Hubbard A.C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88.

25. Lanza F.L., Gallison D.A., Hubbard R.S., et al. A pilot study of the gastroduodenal effects of SC-58635, a COX-2-selecrive inhibitor. Arthritis Rheum. 1997; 40: (Suppl. 9): 372 abst.

26. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J. 1998; 12: 1063 - 73.

27. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998; 58: 409 - 12.

28. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C., et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continues exposure: cohort study. Brit. Med. J. 1997; 315: 1333 - 7.

29. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998: 108 (1B): 31S - 38S.

Целекоксиб:

ЦЕЛЕБРЕКС

(Searl)