Чтобы сузить результаты поисковой выдачи, можно уточнить запрос, указав поля, по которым производить поиск. Список полей представлен выше. Например:
Можно искать по нескольким полям одновременно:
По умолчанию используется оператор AND
.
Оператор AND
означает, что документ должен соответствовать всем элементам в группе:
исследование разработка
Оператор OR означает, что документ должен соответствовать одному из значений в группе:
исследование OR разработка
Оператор NOT исключает документы, содержащие данный элемент:
исследование NOT разработка
При написании запроса можно указывать способ, по которому фраза будет искаться. Поддерживается четыре метода: поиск с учетом морфологии, без морфологии, поиск префикса, поиск фразы.
По-умолчанию, поиск производится с учетом морфологии.
Для поиска без морфологии, перед словами в фразе достаточно поставить знак "доллар":
$ исследование $ развития
Для поиска префикса нужно поставить звездочку после запроса:
исследование*
Для поиска фразы нужно заключить запрос в двойные кавычки:
" исследование и разработка"
Для включения в результаты поиска синонимов слова нужно поставить решётку "#
" перед словом или перед выражением в скобках.
В применении к одному слову для него будет найдено до трёх синонимов.
В применении к выражению в скобках к каждому слову будет добавлен синоним, если он был найден.
Не сочетается с поиском без морфологии, поиском по префиксу или поиском по фразе.
# исследование
Для того, чтобы сгруппировать поисковые фразы нужно использовать скобки. Это позволяет управлять булевой логикой запроса.
Например, нужно составить запрос: найти документы у которых автор Иванов или Петров, и заглавие содержит слова исследование или разработка:
Для приблизительного поиска нужно поставить тильду "~ " в конце слова из фразы. Например:
бром~
При поиске будут найдены такие слова, как "бром", "ром", "пром" и т.д.
Можно дополнительно указать максимальное количество возможных правок: 0, 1 или 2. Например:
бром~1
По умолчанию допускается 2 правки.
Для поиска по критерию близости, нужно поставить тильду "~ " в конце фразы. Например, для того, чтобы найти документы со словами исследование и разработка в пределах 2 слов, используйте следующий запрос:
" исследование разработка"~2
Для изменения релевантности отдельных выражений в поиске используйте знак "^
" в конце выражения, после чего укажите уровень релевантности этого выражения по отношению к остальным.
Чем выше уровень, тем более релевантно данное выражение.
Например, в данном выражении слово "исследование" в четыре раза релевантнее слова "разработка":
исследование^4 разработка
По умолчанию, уровень равен 1. Допустимые значения - положительное вещественное число.
Для указания интервала, в котором должно находиться значение какого-то поля, следует указать в скобках граничные значения, разделенные оператором TO
.
Будет произведена лексикографическая сортировка.
Такой запрос вернёт результаты с автором, начиная от Иванова и заканчивая Петровым, но Иванов и Петров не будут включены в результат.
Для того, чтобы включить значение в интервал, используйте квадратные скобки. Для исключения значения используйте фигурные скобки.
Между патологическими кожными процессами, психическим состоянием и нарушениями гепатобилиарной системы существует тесная клиническая и филогенетическая связь. Представлено исследование сравнительной эффективности системной противогрибковой монотерапии препаратом тербинафин и его комбинации с адеметионином, гепатопротектором с антидепрессивной активностью, у больных (n=108) с верифицированным диагнозом онихомикоза, сочетанного с зудящими дерматозами. Отмечена успешность применения адеметионина с целью снижения риска гепатотоксичности, нормализации биохимических показателей и нервно-психического статуса.
Gerasimchuk E.V., Gladko V.V., Gerasimchuk M.Y. MEDICAL MYCOLOGY, PSYCHIATRY, HEPATOLOGY - ACTUAL INTERDISCIPLINARY CLINICAL PROBLEM, SOLUTION DEVELOPMENT, TREATMENT PECULIARITIES. The Russian Archives of Internal Medicine . 2016;6(6):68-71. (In Russ.) https://doi.org/10.20514/2226-6704-2016-6-6-68-71
ISSN 2226-6704 (Print)
ISSN 2411-6564 (Online)
J . Bennett – M . D .,
Bethesda (USA),
National Institutes of Allergy and Infectious Disease, Laboratory of Clinical Infectious Diseases,
Clinical Mycology Section;
Chief
M.A. Viviani – M.D.,
Milan (Italy),
Universita degli Studi,
Laboratory of Medical Mycology, Department of Public,
Microbiology & Virology, Section of Public Health, Associate Professor of the Department of Hygiene
V.I. Golubev – Ph.D.,
Pushchino (Russia),
All-Russian Collection of Microorganisms, Institute of biochemistry and physiology of microorganisms named after G.K. Skryabin, Head of the Sector of Yeast Fungi, leading scientific researcher
B. Dupont – M.D., professor;
Paris (France),
Institute Pasteur,
Unite de Mycologie,
Chef
K.P. Kashkin – M.D.,
academician of RAMS, professor; Moscow (Russia),
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Head of the Department of Immunology
A.S. Kolbin – M.D., professor,
St. Petersburg (Russia),
First St. Petersburg State Medical
University named after acad. I.P. Pavlov,
Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-based Medicine
V.I. Mazurov – M.D., professor, honored worker of science of RF, corresponding member of RAMS, academician of RAMS; chief scientific secretary of the Presidium of RAMS,
St. Petersburg (Russia);
St. Petersburg Health Committee, С hief Freelance Specialist;
Chief Scientific Adviser,
Head of the Department of Therapy, Rheumatology, Examination of Temporary Disability and Quality of Medical Care
S.M. Ozerskaya – Ph.D.,
Moscow (Russia),
Institute of Biochemistry and Physiology of Microorganisms, Russian Academy of Sciences, Head of the laboratory of filamentous fungi of the "All-Russian Collection of Microorganisms"
I. Polachek – M.D. ,
Ein Kerem, Jerusalem (Israel),
Hadassah-Hebrew University Medical Center,
Department of Clinical Microbiology & Infectious Diseases,
Director of the laboratory
A.V. Samzov – M.D., professor,
St. Petersburg (Russia),
Military Medical Academy named after S.M. Kirov, Main dermatologist of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Head of the Department of Skin and Venereal Diseases
S.V. Sidorenko – M.D., professor,
St. Petersburg (Russia),
Research Institute of Children"s Infections, Head of the Department of Molecular Microbiology and Epidemiology;
Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Professor of the Department of Clinical Pharmacology;
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov,
Professor of the Department of Medical Microbiology
H.J. Tietz – M.D., professor,
Berlin (Germany),
Institut für Pilzerkrankungen und Mikrobiologie,
Professor
O.G. Hurzilava – M.D.,
St. Petersburg (Russia),
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov,
President,
Professor of the Department of Public Health, Economics and Health Management
V.A. Zinzerling – M.D., professor,
St. Petersburg (Russia),
Research Institute of Phthisiopulmonology,
Head of the laboratory of pathomorphology
F. Zhang – M.D. & Ph.D., professor,Harbin (China),
College of Basic Medical Science, Dean;
Wu Lien-Teh Institute, Executive Director,
Harbin Medical University,
Head of the
Department of Microbiology
M.V. Shulgina – Ph.D.,
St. Petersburg (Russia),
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov,
Deputy director of scientific work, Professor of the Department of Medical Microbiology
В случаях, когда, по тем или другим причинам, оказывается трудным идентифицировать изолят на видовом уровне, тогда важно найти микромицет в свежевзятом клиническом материале при микроскопии и повторно изолировать тот же гриб из того же образца клинического материала (или из многих других мест в организме). В тканевых срезах аспергиллы обычно представлены в форме гиалиновых нитей с параллельными клеточными стенками и четкими регулярными септами; диаметр нитей мицелия – от 3 до 6 мкм. Нити ветвятся дихотомически под острым углом (Рис.3.).
Гифы в ткани могут быть окрашены гематоксилином и эозином, если ткани хорошо зафиксированы и не являются некротическими. Живые гифы чаще базофильны (до амфофильных), тогда как мацерированные или некротизированные ткани эозинофильны. Предположительный “гистологический диагноз” должен всегда подтверждаться культурально или иммунологически. Не следует забывать о том, что трудно дифференцировать гифы аспергиллов от гиф других оппортунистических лейко(гиало)гифомицетов, например, Fusarium spp. и Scedosporium apiоspermum. Если в каких-либо тканях разовьются конидиальные головки, то по ним будет легче поставить диагноз заболевания и определить возбудитель, сравнив его по морфологии с чистой культурой.
Элементы мицелия могут приобретать и необычные формы – сферические, искривленные, укороченные, с плохо просматривающимися септами. В подобных случаях необходимо быть настороженным, чтобы не принять фрагменты мицелия как принадлежащие какому-либо зигомицету.
Уже было сказано, что иммунологические методы оказываются полезными, например, при определении циркулирующих аспергиллезных антигенов; в равной мере они могут быть использованы и для определения аспергиллезных антител.
В случае образования аспергиллемы в легких возникает необходимость дифференцировать ее от сходного по форме грибного шара (fungus ball) в том случае, если патогеном выступает Pseudoallescheria boydii , а культуры из патологического материала не получены.
При инвазивном аспергиллезе быстрая серологическая диагностика исключительно важна, поскольку необходимо раннее лечение этой тяжелой формы микоза. Циркулирующие антигены аспергиллов определяют с помощью радиоиммунологического метода (RIA-Radioimmunoassay) или ELISA-метода (Enzyme-Linked Imunosorbent Assay). В последние годы используют ПЦР (полимеразную цепную реакцию), хотя в ряде случаев отмечают достаточно высокий процент ложно-положительных результатов (до 25%) ПЦР у пациентов при фактическом отсутствии у них аспергиллеза .
Достаточно информативна и специфична непрямая реакция иммунофлюоресценции антител (от 80 до 100%).
Клинические формы аспергиллеза и их диагностика
Аспергиллез разнообразен по клиническим проявлениям и, очевидно, поэтому отсутствует единая клиническая классификация, которая полностью удовлетворяла бы запросы медицинских микологов, тем не менее, многие авторы признают 3 основные формы аспергиллеза: инвазивный с вовлечением различных органов и систем , легочную аспергиллему и аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).
Другие авторы выделяют семь форм аспергиллеза: аспергиллема, инвазивный аспергиллез, токсический аспергиллез, астматический аспергиллез, альвеолярный инфильтративный аспергиллез, АБЛА, церебральная аспергиллема. С учетом таких клинических симптомов, как диспное, астматические признаки, геморрагии, накопление иммуноглобулинов типов G и E (IgG, IgE), эозинофилию, рентгенологические данные, выделение возбудителя в культуре, то минимум из них отмечают при токсическом аспергиллезе – диспное; астматические признаки и накопление IgE – при астматическом аспергиллезе; диспное, рентгенологические изменения в легких, возможное некоторое накопление IgG и получение культуры микромицета из патологического материала – при инвазивном аспергиллезе; диспное, умеренное возрастание уровня IgG, некоторая эозинофилия, изменения в рентгенологических данных и получение возбудителя в культуре из патологического материала - при альвеолярном инфильтративном аспергиллезе; почти аналогичную предыдущей симптоматику отмечают при АБЛА, за исключением эозинофилии, но при некотором возрастании уровня IgE. При аспергиллеме возможны геморрагии и выделение культуры патогена, рост уровня IgG и, слабее - IgE, имеют место рентгенологические изменения в легких.
Церебральную аспергиллему можно рассматривать как одну из наиболее частых вторичных локализаций инвазивного аспергиллеза центральной нервной системы (ЦНС), возникающей в результате гематогенного распространения Aspergillus sp. с последующими окклюзией внутричерепных кровеносных сосудов и некрозами тканей. Клинический диагноз при этом подтверждается обнаружением патогена в гистологическом препарате из биоптата, если биопсия была возможной, а также выявлением антигена в спинномозговой жидкости (СМЖ); нарушения иммунной системы при этом оказываются мало выраженными. Церебральная аспергиллема может быть оценена как внутричерепной абсцесс .
Согласно Международной классификации грибковых заболеваний 10-го пересмотра (1995) обсуждают следующие формы аспергиллеза :
10.1. Носительство
10.1.1. Транзиторное
10.3. Гайморит
10.4. Риноцеребральный
10.5. Бронхов (бронхит)
10.5.1. Диффузный
10.5.2. Грануломатозный
10.5.3. Гнойный
10.6. Легких
10.6.1. Аспергиллезная пневмония
10.6.1.1. Изолированная
10.6.1.2. Хроническая некротизирующая
10.6.2. Диссеминированный аспергиллез легких
10.6.3. Аспергиллема
10.6.3.1. Типичная
10.6.3.2. Атипичная (многокамерная, множественная)
10.6.4. Аллергический бронхолегочный аспергиллез
10.6.5. Экзогенный аллергический аспергиллезный альвеолит
10.6.6. Сухой плеврит
10.6.7. Эмпиема
10.6.8. Инфильтративный аспергиллез легких
10.6.9. Бронхиальная астма с гиперчувствительностью к Aspergillus
10.7. Кожи (интертриго)
10.8. Ногтей (онихия)
10.9. Отит (наружный)
10.10. Придаточных пазух носа
10.11. Органов зрения (кератит, панофтальмит, дакриоцистит)
10.12.1. Энцефалит
10.12.2. Микома мозга
10.13. Почек
10.13.1. Пиелонефрит
10.13.2. Нефрит
10.7. Кишечника
10.7.1. Энтерит
10.7.2. Колит
10.8. Эндокардит
10.9. Септицемия (диссминированный, генерализованный, Aspergillus -сепсис)
Инвазивный аспергиллез с вовлечением различных тканей , органов и систем обычно возникает при наличии таких предрасполагающих факторов, как алкоголизм с нарушением функции печени, интенсивная и длительная антибиотикотерапия широкоспектральными противобактериальными препаратами, иммуносупрессия, нейтропения в крови (менее 500х10 9 клеток/л), острая лейкемия, трансплантация органов, хронические заболевания, заметно ослабляющие макроорганизм.
Среди инвазивных аспергиллезных инфекций на первое место следует поставить аспергиллез легких – тяжелое грибковое заболевание с первичным поражением легких и, нередко, придаточных пазух носа, гортани, трахеи и бронхов, затем - аспергиллез ЦНС (единичные или множественные абсцессы головного мозга, менингит, эпидуральный абсцесс или субарахноидальное кровотечение) , аспергиллезные миокардит, перикардит и эндокардит, остеомиелит и дискит, перитонит, эзофагит; первичный аспергиллезный грануломатоз; аспергиллез кожи и уха; аспергиллезный эндофтальмит.
Для лиц с инвазивным аспергиллезом легких насущно необходимы быстрейшие постановка диагноза и проведение антимикотического лечения, памятуя о том, что открытые системы макроорганизма нередко повреждаются смесью микробов-патогенов или условных патогенов (mixt-инфекции) , среди которых доминируют микромицеты. Причем аспергиллы редко обнаруживают в крови, костном мозге и спинномозговой жидкости (СМЖ). В диагностике инвазивного аспергиллеза наиболее результативны гистологические методы с окраской препаратов по Шиффу-йодной кислотой и по Гомори-метенамином серебра. Если же культуральные микологические исследования патологического материала позитивны на аспергиллы у иммунокомпетентных пациентов, то полагают, что в этих случаях имеет место колонизация; если же высевы позитивны у иммунокомпрометированных лиц, то это может служить указанием на инвазивный аспергиллез ; наконец, если выделение аспергиллов имеет место у 80-90% анализируемых больных лейкозом или после пересадки костного мозга, то основное заболевание у них осложнено текущим аспергиллезом .
Наши представления о носительстве, контаминации, колонизации, инвазии, диссеминации микромицетов ранее сформулированы на примере Candida spp. и опубликованы в печати .
При подозрении на инвазивный аспергиллез у пациента в начальной и прогрессирующих стадиях весьма информативной может быть компьютерная томография (КТ), в поздних стадиях – рентгенография (РГ). В первом случае последовательность изменений происходит в следующем порядке: образование участка разрежения (ореола) вокруг очагового дефекта легочной ткани → формирование воздушной полости в виде полумесяца вокруг легочного узла за счет сжатия некротизированной ткани; во втором – наличие клиновидных участков затемнения или полостей, граничащих с плеврой . Важность КТ и РГ в динамике инвазивного аспергиллеза отмечена также и в других работах .
Антигенной детерминантой аспергиллов и, прежде всего, A. fumigatus является гликан – галактоманнан, который может быть обнаружен в бронхоальвеолярных смывах, в СМЖ, в крови, моче методами иммуноферментного анализа (ELISA) или EIA (Enzyme-Linked Assay).
Истинно положительные результаты определения галактоманнана более вероятны при его высоком титре у взрослых пациентов, а ложноположительные – у детей.
Диагностическая ценность иммунологических методов повышается в случаях обнаружения возбудителя в тканевых препаратах (микроскопически) и выделения его из патологического материала (культурально).
При инвазивном аспергиллезе диагностически полезными могут быть ПЦР для определения фрагментов нуклеиновых кислот патогена, а также выявление продуктов обмена аспергиллов, например, гликана и маннита . Фактические данные в этом направлении накапливаются, и есть надежда на то, что в ближайшее время исследователи придут к окончательному выводу об их значимости и ценности в диагностике данного заболевания.
Для острого инвазивного аспергиллеза носовых пазух характерно проникновение патогена в слизистую оболочку с образованием участков некроза и последующим распространением процесса на протяжении.
У иммунокомпрометированных лиц необходимо провести быструю диагностику заболевания с применением физикальных (оценка состояния ЛОР-органов – осмотр носовых раковин, рентгенологические изменения в придаточных пазухах, КТ) и микологических методов исследований (микроскопия и посев биоптатов на питательные среды. Запоздалое установление диагноза инвазивного аспергиллеза носовых пазух может закончиться фатально для больного – смертность достигает 20% -100% (меньшие цифры – в отношении лейкозных больных в ремиссии на поддерживающей терапии, большие – при рецидиве лейкоза и после трансплантации костного мозга – ТКМ).
Учитывая факт возможного развития инвазивных альтернариоза и зигомикоза придаточных пазух носа, необходимо четко дифференцировать эти патогены от аспергиллов. Решающую роль здесь приобретают гистологические и микологические данные (Рис.4).
Неинвазивный аспергиллез придаточных пазух носа – сравнительно редкое заболевание у иммунокомпетентных лиц. Проявляется обычно в одной пазухе в виде шаровидного грибкового образования (аспергиллемы), и в такой форме может оставаться в течение месяцев или лет.
Хронический субклинический инвазивный аспергиллез носовых синусов возникает и развивается у иммунокомпетентных лиц. Возбудителем его обычно является желтый аспергилл – Aspergillus flavus (в отличие от A. fumigatus – наиболее частого возбудителя аспергиллеза у иммунокомпрометированных лиц – см. Рис.2.). Данную форму аспергиллеза, как правило, связывают с большим содержанием конидий A. flavus в окружающей среде, особенно – в странах с жарким сухим климатом тропических и пустынных регионов; болезнь протекает годами, с тенденцией к распространению на близлежащие ткани – вплоть до возникновения остеомиелита костей черепа и внутричерепных структур .
У молодых иммунокомпетентных лиц с заложенностью носа и длительными эпизодами аллергического ринита, астматическим состоянием, головными болями, полипами в носу не исключается аллергический грибковый синусит . В запущенных случаях возможны эрозивные повреждения решетчатых костей черепа. Диагностические подходы здесь такие же, как и при других формах инвазивного аспергиллеза придаточных пазух носа.
В научной литературе имеются сообщения о локализованном аспергиллезе гортани, трахеи и бронхов у пациентов с иммунодефицитами, обусловленными СПИД , трансплантацией паренхиматозных органов .
Аспергиллез ЦНС был рассмотрен нами ранее в этой статье. Здесь следует отметить, что смертность при нем достигает 90% и более ; он может проявляться абсцессами головного мозга, эпидуральным менингитом или возможным субарахноидальным кровотечением.
Кроме Aspergillus species, инфекцию ЦНС могут вызывать представители опако(фео)гифомицетов, фузариев, псевдоаллешерии. В этом случае их дифференциация от Aspergillus spр. возможна по гистологическим препаратам и данным культуральных исследований биоптатов, что важно для выбора тактики лечения соответствующего больного.
Описаны случаи аспергиллезного миокардита как такового, а также совместного с перикардитом . Вместе с тем, перикардит относят к редким осложнениям диссеминированного аспергиллеза вследствие вскрытия абсцесса в миокарде, гематогенного распространения аспергилла или , наконец, переходом патогена per continuitatem со стороны легких.
Аспергиллезный перикардит (один или с миокардитом) сопровождается аритмией сердца, загрудинными болями, одышкой, нередко наблюдают тампонаду сердца как осложнение перикардита.
Выявление антигена Aspergillus sp. в перикардиальной жидкости может быть полезным в диагностике заболевания.
В ряде случаев признаком диссеминированного аспергиллеза могут быть первичные и вторичные клапанные эндокардиты , когда на клапанах массивно вегетирует возбудитель. Хрупкость его вегетаций становится причиной эмболических осложнений, хотя патоген при этом редко выделяют в посевах крови пациента .
Аспергиллезная инфекция костей наиболее часто затрагивает позвоночник и межпозвонковые диски. Патоген попадает in vivo в этих случаях в результате травмы, хирургического вмешательства, гематогенного распространения у наркоманов или на фоне хронической гранулематозной болезни .
Как осложнение хронического перитонеального диализа может возникнуть аспергиллезный перитонит; при диссеминации Aspergillus sp . может индуцироваться аспергиллез паренхиматозных органов: печени, селезенки, мочеполового и желудочно-кишечного трактов и, прежде всего, пищевода с возможными изъязвлениями, некрозами и перфорациями, нередко заканчивающимися фатально. У больных сахарным диабетом, лейкозом, хроническим грануломатозом, Aspergillus sp. распространяется гематогенно и может возникнуть угроза вовлечения ткани (паренхимы) почек и почечной лоханки, а также уретры и мочевого пузыря.
При абсцессах простаты и неполном их разрешении, при некрозе почечных сосочков , инфицированной почечной лоханке могут образовываться аспергиллемы (“аspergillus balls”) .
В научной литературе появилась информация о способности Aspergillus sp. индуцировать первичный грануломатозный аспергиллез лимфоузлов .
Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. terreus - наиболее частые возбудители первичного инвазивного аспергиллеза кожи при выраженном иммунодефиците у пациентов. На начальных этапах патологического процесса, в результате диссеминации патогена из легких, на коже возникают эритематозные папулы, позже трансформирующиеся в изъязвляющиеся пустулы с приподнятыми краями и темной корочкой. В подобных случаях первичный инвазивный аспергиллез оказывается результатом применения загрязненных грибными конидиями самоклеющихся повязок в области постановки венозных катетеров. Следует обратить внимание на тот факт, что Aspergillus sp. может непосредственно проникнуть в нежную, мацерированную кожу младенца . Аспергиллы могут вторично инфицировать ожоговые раны.
Достоверную диагностику инвазивного аспергиллеза осуществляют на основании цитологического и культурального микологического исследований биоптатов кожи.
На фоне серьезного иммунодефицита (лейкоз, СПИД) может возникнуть и развиться инвазивный аспергиллез наружного слухового прохода (отит) , иногда – с присоединением аспергиллезного мастоидита.
Аспергиллы способны колонизировать ушные серные пробки без развития аспергиллеза. В этом случае можно говорить о сапротрофной колонизации ушных пробок как субстрата для микромицета.
Сравнительно редко наблюдают аспергиллез глаз типа абсцессов склеры, несколько чаще – аспергиллезный эндофтальмит , причиной которого могут быть оперативные вмешательства, травмы, гематогенное распространение у лиц, страдающих от аспергиллезного эндокардита , а также у наркоманов и иммунокомпрометированных лиц.
Лабораторную диагностику аспергиллеза глаз проводят микроскопией мазков и культуральным исследованием внутриглазной жидкости и стекловидного тела.
Резюмируя материалы по инвазивному аспергиллезу, считаем целесообразным привести здесь так называемые индикаторы этого заболевания:
Кроме рассмотренных выше аспергиллезных заболеваний, включенных в первую группу основных форм – инвазивную, хорошо известна и аспергиллема легких – вторая основная форма аспергиллеза (плевропульмональная), чаще развивающаяся у лиц с неблагоприятным преморбидным фоном и нарушенными функциями легких. Аспергиллема – это конгломерат переплетенных нитей мицелия аспергилла, импрегнированный клеточными элементами, фибрином, слизью и находящийся в полости легкого или в бронхоэктазе. Из фоновых заболеваний , предрасполагающих к возникновению аспергиллемы, имеют значение фиброкистозный саркоидоз, кавернозный туберкулез, буллезная эмфизема, фиброз легких, гистоплазмоз . Аспергиллема может быть причиной развития инвазивного (нередко – фатального) аспергиллеза легких ; возможна и хроническая некротизирующая форма аспергиллеза в присутствии аспергиллемы на рентгенограмме с признаками инвазии ткани легкого при исследовании биоптата, с развитием таких общих симптомов, как лихорадка, кашель, потеря веса и некоторых других (возможна грибково-бактериальная mixt-инфекция).
Диагноз аспергиллемы обычно ставят на основании клинических (кровохарканье при этом – патогномоничный признак) данных и РГ. На рентгеновском снимке аспергиллема круглая, иногда подвижная, располагается внутри овальной или сферической капсулы, отделяясь от нее воздушной прослойкой различных формы и размера; по степени затемнения соответствует жидкости. В случаях периферического расположения аспергиллемы плевра утолщается.
Из серологических реакций используют реакцию преципитации (чувствительность ее при аспергиллеме выше 95%, не забывая при этом, что на фоне кортикостероидной терапии пациенты становятся серонегативными).
Также плевропульмональной инфекцией является аллергический бронхо-легочный аспергиллез , или АБЛА – третья основная форма аспергиллеза, при которой развивается состояние гиперчувствительностти легких, индуцируемое преимущественно A. fumigatus. В 1977 г. были предложены 7 критериев для окончательной постановки диагноза АБЛА, при подтверждении 6 критериев – диагноз считают вероятным .
Каковы же эти критерии?
Непостоянные одно- иди двухсторонние участки уплотнения в легких, преимущественно - в верхних отделах – типичный рентгенологический признак АБЛА . Эти уплотнения связаны с обструкцией бронхов слизистыми пробками и их откашливанием, а поэтому рентгенограммы отражают характерные для АБЛА затемнения , изменяющие свою форму на ленточно- или пальцевидные тени. Воспаленные бронхи можно видеть на снимках в виде колец или параллельных теней наподобие “трамвайных рельс”.
На практике уже давно сложилась тенденция предполагать, что у всех пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой или при ее сочетании с вышерассмотренными рентгенологическими данными имеется АБЛА. В случае прогрессирования АБЛА наступает конечная стадия фиброза легких – “сотовые легкие” . Обращает на себя внимание и тот факт, что у больных кистозным фиброзом (муковисцидозом) дыхательный тракт нередко колонизируется A. fumigatus с последующим развитием АБЛА .
Лечение аспергиллеза
В практике лечения аспергиллеза врачи нередко с запозданием получают веские доказательства наличия у больного данного заболевания. Исходя из предположений об аспергиллезе, особенно – у иммунодефицитных пациентов, приходится назначать противогрибковую терапию; в противном случае возможна непоправимая ситуация для такого больного.
Соотношение доказательств рекомендаций по лечению аспергиллеза и их определения представляется следующим образом: если доказана необходимость рекомендаций по лечению аспергиллеза хотя бы в одном рандомизированном контролируемом исследовании, то это обозначают первой степенью качества доказательств (I), при второй степени (II) должно быть, по крайней мере, в одном клиническом исследовании без рандомизации, когортном или контрольном аналитическом исследовании каждого случая (и более, чем в одном центре), многочисленными наблюдениями или драматическими результатами неконтролируемых исследований; третьей степенью качества доказательств (III) признают свидетельства известных специалистов по результатам клинических исследований, описанных данных или сообщений экспертных комиссий.
Так, если имеются убедительные основания для таких рекомендаций, то заболевания относят к категории А; при наличии определенных оснований для рекомендаций по лечению аспергиллез относят к категории В; если доказательства обоснованности лечения аспергиллеза неубедительны, такое заболевание относят к категории С; в случае наличия определенных оснований для рекомендаций против лечения, заболевание относят к категории D; и, наконец, если есть убедительные основания для рекомендаций против лечения, заболевание относят к категории Е.
Примеры:
При инвазивном аспергиллезе легких целесообразно продолжать лечение до полного искоренения (эрадикации) возбудителя и уменьшения обратимых предрасполагающих состояний (В III).
В тяжелых и жизнеугрожающих случаях инвазивного аспергиллеза стандартом лечения является амфотерицин В, вводимый внутривенно; в случае нефротоксичности АМВ назначают липидные формы АМВ – амбизом или абелсет, которые необходимо применять изначально, если у пациента(-ов) нарушена(-ы) функции почек или их (препараты) необходимо сочетать с приемом других нефротоксичных лекарств.
Естественно ожидать, что результаты лечения будут более надежными, если чувствительность патогена к антибиотику была заведомо проверена in vitro , и она оказалась сравнительно высокой. На основании собственных и литературных данных диапазон чувствительности A. fumigatus находится в пределах 0,25-2 мкг/мл (минимальный ингибирующие концентрации – МИК для 58 штаммов), а МИК 90 = 5 мкг/мл, для A.flavus (24 штамма) – МИК = 0,25-4 мкг/мл, МИК 90 = 5 мкг/ мл; минимальные фунгицидные концентрации (МФК 90) составляют 5 мкг/мл (для обоих видов и тех же штаммов) .
Тем не менее эффективность лечения инвазивного аспергиллеза препаратами амфотерицина В достигает, в среднем, 35-36,5% (с разбросом от 12-14% до 82-83%), что зависит от характера и объема грибкового поражения организма, наличия или отсутствия нейтропении, сроков наблюдения и других показателей.
При инвазивном аспергиллезе назначают также итраконазол , к которому чувствительны аспергиллы. Его МИК и МИК 90 в отношении 40 штаммов A. fumigatus составили 0,025 → 16 и 0,5 мкг/мл соответственно (МФК 90 = -10 мкг/мл), а в отношении 24 штаммов A. flavus – 0,25-2 и 2 мкг/мл соответственно (МФК 90 = 5 мкг/мл).
Итраконазол – полезная альтернатива АМВ при инвазивном аспергиллезе для пациентов, четко соблюдающих врачебные рекомендации.
Необходимо учитывать следующие данные применительно к этому препарату:
При остром инвазивном аспергиллезе назначают: АМВ - 1-1,5 мг/кг массы тела в день, амбизом – 3-5 мг/ кг/день или больше, абелсет – 5 мг/кг/день, амфоцил – 3-4 мг/кг/день (до 6 мг/кг/день) или итраконазол per os - 400-600 мг/день в течение 4 суток, затем - 200 мг два раза в сутки.
Прибегают также к хирургическому удалению очага в некоторых случаях инвазивного аспергиллеза легких, прежде всего – при центрально расположенном очаге вблизи средостения, когда возможно массивное кровотечение .
При аспергиллезе придаточных пазух носа прибегают к хирургическим методам лечения применительно к иммунокомпетентным пациентам. Показан при этом и послеоперационный лаваж придаточных пазух АМВ.
При аллергическом грибковом синусите , кроме консервативного хирургического дренажа, показаны АМВ (раствор), в единичных случаях орально – итраконазол.
При хроническом скрытом аспергиллезном синусите у иммунокомпетентных лиц прибегают к хирургическому иссечению пораженных участков и дренажу; роль антимикотического лечения здесь вторична.
При остром инвазивном аспергиллезе пазух носа у иммунокомпрометированных пациентов возможно хирургическое вмешательство, однако при нейтропении смертность после этого возрастает; показан АМВ для синусоназального лаважа или орошения пазух после хирургического удаления пораженных участков тканей, или амбизом 3-5 мг/кг/день, абелсет 5 мг/кг/день, или итраконазол 400-600 мг/день.
В случае параназальной гарнулемы прибегают к хирургической санации и даче итраконазола 200-400 мг/день. Такой же подход применим к лечению хронического некротизирующего аспергиллеза легких.
В случаях аспергиллеза гортани, трахеи и бронхов используют системную противогрибковую терапию, иногда – с дополнением хирургического иссечения очага или выскабливания пораженных участков.
При аспергиллезе ЦНС плохой прогноз; лечение проводят амбизомом (3-5 мг/кг/день и более), итраконазолом (600 мг/день и более).
Аспергиллезные эндокардиты, перикардиты и миокардиты лечат системными противогрибковыми антибиотиками, проводят дренаж полости перикарда с возможной перикардэктомией . АМВ слабо проникает в клапанные вегетации и, учитывая большой риск эмболии, стремятся как можно раньше прибегнуть к протезированию клапанов и , прежде всего, при вторичном клапанном эндокардите; в предоперационном периоде назначают АМВ, иногда удачной оказывается комбинация АМВ и фторцитозина .
Аспергиллез костей лечат хирургически и внутривенным введением итраконазола, хорошо проникающего в костную ткань.
Исход аспергиллезных заболеваний органов брюшной полости обычно плохой даже после проведения системной противогрибковой терапии. Однако иногда удается добиться позитивных сдвигов с применением амбисома/абелсета или итраконазола при гепато-лиенальном аспергиллезе. Эти препараты накапливаются в печени в достаточно высоких концентрациях.
При назначении амбизома следуют таким рекомендациям: первоначальная доза 1 мг/кг с увеличением до 3 мг/кг или выше, вливание по времени не менее 0,5-1 часа; типичная кумулятивная доза амбизома 1-3 г за период свыше 3-4 недель; его кумулятивная доза в 30 г возможна без значительной токсичности; новорожденным детям назнчают по 1-5 мг/кг/день.
Дозы абелсета составляют 5 мг/кг при вливании за время более 2 часов и минимально в течение двух недель; его кумулятивная доза в 73 г не вызывает заметной токсичности. Итраконазол в парентеральной лекарственной форме, например для внутривенного введения, назначают в 1-ый и 2-ой дни по 200 мг дважды в день (каждая инфузия в течение 1 часа); с третьего дня – ежедневные вливания по 200 мг в течение часа – 2 недели.
При аспергиллезе мочеполового тракта прибегают к системной противогрибковой терапии. Абсцессы и “аspergillus balls” удаляют хирургически. Аспергиллез почек, простаты и уретры лечат препаратами АМВ .
Первичный гранулематозный аспергиллез лимфатических узлов лечат системными антифунгальными препаратами, а при неудаче – удаляют пораженные узлы хирургически.
При первичном инвазивном аспергиллезе кожи прежде всего удаляют венозный катетер и проводят лечение системными антифунгальными препаратами. Прибегают также к хирургическим вмешательствам в сочетании с системной антимикотической терапией при посттравматической аспергиллезной инфекции или аспергиллезе ожоговых ран мягких тканей.
Аспергиллезный отит обычно лечат длительно с использованием местно назначаемых лекарственных средств (3% раствор АМВ, борная кислота, тимол, генциан-виолет, 5-фторцитозин в форме мази, нитрофунгин, клотримазол, кетоконазол и др.) пациентам без иммунодефицита. Для иммунокомпрометированных лиц с аспергиллезным отитом и, возможно, присоединившимся мастоидитом, необходимо применение системных противогрибковых лекарств.
При лечении аспергиллеза глаз следует помнить, что АМВ и итраконазол слабо проникают в стекловидное тело и жидкие среды глаза; витрэктомия с орошением АМВ или его инъекция в стекловидное тело помогает бороться с инфекцией. Хирургические методы лечения аспергиллеза глаза - сравнительно заурядный подход к желаемой эрадикации возбудителя.
Лечение аспергиллемы обычно хирургическое (резекция) под защитой АМВ или введение в полость 10-20 мг АМВ в 10-20 мл дистиллированной воды. К сожалению , нередки серьезные послеоперационные осложнения. Некоторые авторы задаются вопросом – а надо ли “вообще лечить аспергиллему? Поскольку жизнеугрожающие легочные кровотечения встречаются лишь у небольшой части больных, то, возможно, нет смысла подвергать всех пациентов лечению, которые, само по себе, сопряжено со значительным риском тяжелых осложнений” . Очевидно, поэтому принятие решения о хирургическом вмешательстве является весьма трудным: резекция аспергиллемы возможна только у пациентов с массивным легочным кровохарканьем и адекватными функциями легких . При лечении аспергиллемы определенную эффективность проявляет итраконазол.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез, или АБЛА , лечат преднизолоном 1 мг/кг/день до тех пор, пока данные РГ будут близкими к норме; затем переходят на дозу 0,5 мг/кг/день в течение 2 недель с последующим чередованием дневной дозы в течение 3-6 месяцев.
Главное в лечении АБЛА – предупреждение астматических приступов и развития конечной стадии фиброза легких.
На практике имеют место случаи, когда у пациентов с нейтропенией отмечают постоянную фебрильную температуру в течение 3-4 суток при отсутствии определенного диагноза заболевания и устойчивых к антибактериальным препаратам. Тогда прибегают к так называемой эмпирической терапии – назначают тест-дозу АМВ – 1 мг, затем в пределах 24 часов доводят дозу до терапевтического уровня (1 мг/кг).
Если обычный АМВ противопоказан, тогда используют амбизом 1-3 мг/кг до разрешения заболевания.
Заключение
В данной статье мы стремились отразить современные представления об аспергиллезных заболеваниях, вызываемых разными видами аспергиллов, их диагностике и терапии. При этом мы питаем надежду, что изложенные материалы привлекут внимание заинтересованного читателя, в том числе – организаторов здравоохранения в России, поскольку оппортунистические микозы до сих пор не включены в специальные формы-карты учета инфекционных заболеваний в нашей стране.
Литература